【外国第 III 相臨床試験（REGARD 試験）における死亡例】
ラムシルマブ群の死亡例 2 例のうち、治験担当医師によりラムシルマブとの因果関係を否定されず、死亡原 因が当該有害事象であると報告された 1 例を〔表 1〕に示す。
〔表 1〕（外国症例）
性
年齢 原疾患 経過等
男 60代
転移性の胃又は 胃食道接合部腺 癌
事象名：胸痛、心筋梗塞
投与1日目 胃食道癌の治療のため、本剤8 mg/kg（392 mg）の投与を開始。
［初回投与の15日目（第2サイクル）に過量投与あり］
投与73日目
（最終投与日）
本剤の投与を中止。
投与開始76日目
（最終投与4日後）
重労働後に胸中央部痛を感じ、鎮痛剤で一時痛みは和らいだもの の、次第に悪化。息切れは認められなかった。（グレード2の狭心 症）
投与開始83日目
（最終投与11日後）
救急受診。クレアチンキナーゼ及びトロポニン陰性、心電図上T波 異常、血圧79/55 mmHg、脈拍87、呼吸数16.6、体温35.2℃。
ニトログリセリン0.5 g舌下、モルヒネ硫酸塩5 mg及びメトクロプラ ミド10 mg静注の効果なく、ジクロフェナク75 mg筋注により痛みが 軽減。状態が安定し、帰宅。
投与開始84日目
（最終投与12日後）
胸痛が再発し、救急受診。グレード3の胸中央部疼痛で入院。
投与開始85日目
（最終投与13日後）
血圧120/75 mmHg、脈拍82、呼吸数16、体温36.4℃、ヘモグロビン 10.2 g/dL、ヘマトクリット28.7%、クレアチンキナーゼ373 U/L、白血 球数23.5×109/L、好中球絶対数22.13×109/L、リンパ球数 0.24×109/L、単球1.11×109/L、赤血球数3.60×1012/L、クレアチ ニン154 mol/L、尿素9.3 mmol/L、クロール75.3 mmol/L、ナトリウ ム112 mmol/L。凝固検査：部分トロンボプラスチン時間（APTT）比 1.72、APTT41秒、国際標準化比（INR）1.16。トロポニンI 0.2 ng/mL 以下、尿検査異常なし、胸部X線上心臓肥大。
感染の可能性及び脱水治療のため、セフロキシムナトリウム、メト ロニダゾール及びピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウム の投与並びに補液の静脈内投与を開始。
投与開始86日目
（最終投与14日後）
死亡（血液及び尿の培養結果から、敗血症は否定的であった。）
既往歴：網膜色素変性症、高血圧、便秘、けん怠感、間欠性心窩部痛
併用薬：エナラプリル、bendroflumethiazide（本邦未承認）、（必要時）アセチルサリチル酸／コデインリン酸塩／パラセタモ ール、dextropropoxyphene hydrochloride（本邦未承認）／パラセタモール、銅／葉酸／鉄／ビタミンB／亜鉛
3. 重度の消化管出血の有害事象が報告されているため設定した。
「5.慎重投与内容とその理由」及び「8.副作用」の項参照
【国際共同第 III 相臨床試験（RAINBOW 試験）における死亡例】
治験担当医師によりラムシルマブ／パクリタキセルとの因果関係を否定されず、死亡原因が胃腸出血である と報告されたラムシルマブ群の死亡例 1 例を〔表 2〕に示す。
〔表 2〕（外国症例）
性
年齢 原疾患 経過等
男 70代
胃腺癌 事象名：胃腸出血
投与1日目 胃癌の治療のため、本剤8 mg/kg、パクリタキセル80mg/m2の投 与を開始（1サイクル28日）。
投与43日目
（最終投与日）
本剤の投与を中止。
最終投与後 強い脱力感及び胃腺癌による疼痛があった。グレード3の貧血に 対し、輸血を実施。
投与54日目
（最終投与12日後）
虚脱状態になり、全身状態が急速に悪化。腫瘍部位からとみられ る胃腸出血が原因とみられ、同日死亡。治療の有無は不明。
臨床検査値
検査項目 投与開始1日前 投与開始35日目 投与開始42日目 ヘモグロビン値 8.8 g/dL － 7.8 g/dL
血小板数 225/nL － 302/nL
国際標準化比（INR） 1.1 1.1 －
Quick一段法 89% 92% －
部分トロンボプラスチン
時間（APTT） 58秒 59秒 －
合併症：肺転移 既往歴：貧血
併用薬：ヒドロクロロチアジド、metamizol（本邦未承認）
【外国第 III 相臨床試験（REGARD 試験）における死亡例】
治験担当医師によりラムシルマブとの因果関係を否定されず、死亡原因が食道ステントであると報告された ラムシルマブ群の死亡例 1 例を〔表 3〕に示す。
〔表 3〕（外国症例）
性
年齢 原疾患 経過等
男 60代
胃食道癌 事象名：胃出血
投与開始10日前 体重減少及び栄養状態改善のための食道ステント留置。
投与1日目 胃食道癌の治療のため、本剤8 mg/kgの投与を開始。
投与41日目
（最終投与日）
本剤の投与を中止。
投与43日目
（最終投与3日後）
患者は１回嘔吐し、少量の黒い液体を吐出。患者は診察のため、
一般開業医を受診。患者にはメレナの病歴なし。患者は帰宅し、
数日後にフォローアップが予定された。
投与44日目
（最終投与4日後）
家で大量出血し、倒れているのを発見され、同日死亡。食道下部 ステント留置と関連あり。患者は、放射線治療後の壊死及びステ ント留置により生じた血管びらんによる食道出血のため死亡した。
臨床検査値
検査項目 投与開始
11日前
投与 1日目
投与 40日目
投与 41日目
プロトロンビン時間 13.6 － － 14.2
国際標準化比（INR） 1.01 － － 1.07
部分トロンボプラスチン
時間（APTT） 27.6 － － 31.9
ヘモグロビン 138 109 119 －
赤血球数 4.37 3.48 4.0 －
血小板数 270 324 388 －
好中球数 4.1 － 8.11 －
平均赤血球容積（MCV） － 91 92 －
既往歴：化学療法、放射線療法歴あり
併用薬：エソメプラゾールマグネシウム、オキシコドン塩酸塩、movicol（本邦未承認）、鉄剤、パラセタモール及び塩酸メトク ロプラミド
4. 消化管穿孔の有害事象が報告されているため設定した。
「5.慎重投与内容とその理由」及び「8.副作用」の項参照
【外国第 III 相臨床試験（REGARD 試験）における死亡例】
治験担当医師によりラムシルマブとの因果関係を否定されず、死亡原因が腸管穿孔であると報告されたラム シルマブ群の死亡例 2 例を〔表 4〕〔表 5〕に示す。なお、国際共同第 III 相臨床試験（RAINBOW 試験）において、
穿孔による死亡例が 1 例認められているが、治験担当医師によりラムシルマブとの因果関係が否定されている。
〔表 4〕（外国症例）
性
年齢 原疾患 経過等
男 50代
胃癌 事象名：腸管穿孔
投与開始前 心窩部灼熱感のためクリニックを受診し、検査の結果、胃切除 施行。腸管穿孔の明らかな危険因子はなかった。
投与1日目 胃癌の治療のため、本剤の投与を開始。
投与57日目
（最終投与日）
本剤の投与を中止（第5サイクル）。
理学的検査の結果、背部痛が認められた。
投与64日目
（最終投与8日後）
2日間続く腹痛と排便不能を訴え、緊急治療室を受診し、精査の ため入院。検査の結果、触診で右側に圧痛があり、腹部の膨張 が認められた。
投与69日目
（最終投与13日後）
腹部及び恥骨等骨盤近傍の超音波検査の結果、大腸にガスの 膨満と便が認められた。浣腸剤、エノキサパリンナトリウム、カ ルシウム／グルコース／マグネシウム／カリウム／ナトリウム
（isolyte）、pantoprazole sodium（本邦未承認）、メトクロプラミド、
イオプロミド及びジクロフェナクを投与した。直腸検査と浣腸の 後、大量のガスと便を排泄した。経過観察中、患者の訴えは減 少し、経口摂取が可能になった。全身状態は良好で、検査所見 は安定しており、経口投与による治療後に回復を確認し、退院。
同日、腹痛が再発し、他院に再度入院。
投与70日目
（最終投与14日後）
腹痛は腸穿孔の症状と診断。経過観察中、腹部膨満は悪化。
呼吸困難が悪化し、酸素飽和度が84%に低下したため、2 Lの酸 素吸入が行われた。呼吸困難が継続し、腹部膨満が悪化したた め、バイタルサインを厳密に管理し、人工呼吸器による補助を 行うために集中治療室に移動した。全身麻酔下で試験開腹し、
緊急で半結腸切除術を実施。腹部に大量の便があり、結腸全 体が青白く、虚血状態であった。虚血所見は特に盲腸で進行し ていた。盲腸から約1.5 cmの部分に壊死と穿孔が認められた。
手術中に、盲腸内に1.9 cmの穿孔が認められた。穿孔部分に腫 瘍は認められなかった。穿孔した腸でリンパ節の明らかな腫脹 は認められなかった。腫瘤病変は認められなかった。右半結腸 切除術の際に造孔術施行。切除標本の病理検査の結果、盲腸 に4×3.5 cmの穿孔が認められた。腸間膜組織から分離したリ ンパ節の18個中13個に印環細胞癌が認められた。投与63日目 の入院理由となった腹痛は、手術中に診断された腸穿孔による 症状であった。
投与71日目
（最終投与15日後）
患者は集中治療下にあり、抗生物質と昇圧剤［チゲサイクリン、
セフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム、セボフルラ ン、netilmicin sulfate（本邦未承認）、ネオスチグミン、リネゾリ ド、etomidatesulfate（本邦未承認）、ロクロニウム臭化物、
anidulafungin（本邦未承認）、ドパミン、総合ビタミン、アトロピン、
アセチルシステイン、アルブミン等］が投与された。新鮮凍結血 漿、赤血球輸血、人工肛門ケア、フォーリーカテーテル、動脈の モニタリング、非経口的栄養剤の最大量への増量、人工呼吸器 による補助が行われた。
投与72日目
（最終投与16日後）
腸穿孔に関連する多臓器不全及び敗血症（いずれも穿孔による ものであり、重篤な有害事象としては報告されなかった）のた め、死亡。
臨床検査値
検査項目 投与
68日目
投与 69日目
投与 70日目
投与 71日目
ALT 21 42 － －
アルブミン 3.3 2.0 － －
アルカリホスファターゼ 72 － － －
アミラーゼ 33 － － －
AST 34 62 － －
総ビリルビン 0.5 － － －
-GTP 34 18 － －血糖 153 62 － －
BUN 18.692 38.785 － 47.196
クレアチニン 1.2 2.0 － －
マグネシウム 2.0 － － －
カリウム 3.8 － － 5.0
ナトリウム 135 － － 148
白血球数 5.9 1.7 3.7 6.8
ヘモグロビン 12.8 11.2 13.0 11.5
ヘマトクリット 38.0 34.6 38.4 －
血小板数 265 148 48 82
好中球数 5.3 1.0 3.3 －
トロポニン － 0.02 － －
プロトロンビン － 15.60 － 19.56
INR － 1.42 － 1.81
既往歴：関節痛、消化不良、扁桃摘出
併用薬：カフェイン／コデインリン酸塩／パラセタモール、シアノコバラミン、グラニセトロン塩酸塩及びトラマドール塩酸塩
〔表 5〕（外国症例）
性
年齢 原疾患 経過等
男 60代
胃癌 事象名：大腸穿孔
投与1日目 本剤の投与を開始。
投与14日目
（最終投与日）
本剤の投与を中止（2サイクル投与）。
来院時に、腹痛とそう痒症があった。
投与24日目
（最終投与11日後）
グレード4の結腸穿孔のため入院。腸閉塞を疑って行なったX線 検査及びCTスキャンで肝角（結腸穿孔肝角）に気腹が認められ た。原疾患の増悪（新病変：腹膜がん症）が認められたが、重篤 な有害事象とは判断されなかった。患者は入院を継続し、腹痛 に対する治療を受けたが、臨床検査や画像診断は行われなかっ た。本事象は未回復であった。外科医は患者の病態から手術適 応ではないと判断し、対症療法が行われた。
投与36日目
（最終投与23日後）
結腸穿孔のため死亡。死亡直前に腹痛とそう痒症が認められ た。新病変の腹膜がん症による原疾患の増悪が認められたが、
治験担当医師は本事象が治験薬に関連するものであると考え た。
既往歴：慢性閉塞性肺疾患、痛風、結腸憩室症及びポリープ 併用薬：なし