回答
Mendel遺伝形式をとる遺伝性認知症の原因遺伝子が同定されており，遺伝子変異を同定す
ることで診断を確定することが可能である．遺伝子診断は，被検者の同意が原則であり，強 要すべきではない．必要に応じて遺伝カウンセリングを提供する．
APOE
多型はAlzheimer 型認知症の遺伝的因子であり，Alzheimer型認知症者ではAPOE
ε4保因者の比率が有意に 高い．APOE
多型をAlzheimer型認知症の補助診断として実施することは勧められない．解説 ・ エビデンス
Mendel
型遺伝形式を呈する家族性認知症の原因遺伝子を表1
に示した．原因遺伝子に病的 変異が同定された場合，診断は確定される．家族性Alzheimer
病の原因遺伝子としてAPP
，PSEN1
，PSEN2
が知られており，わが国でも100
例以上の症例が報告されている1）．遺伝子 変異を有する家族性Alzheimer
病は40
〜50
歳代に発症することが多い（図1）1,2）．家族性Lewy
小体型認知症の原因遺伝子としてはSNCA
のミスセンス変異，および重複変異がある． 前頭側頭葉変性症frontotemporal lobar degeneration
（FTLD）の原因遺伝子は複数報告されて おり，遺伝子診断アルゴリズムが提唱されている（図2）3）．わが国の遺伝性FTLD
ではMAPT
変異が多く，GRN
変異はまれである1）．疾患の罹患しやすさを規定する感受性遺伝子としては，
Alzheimer
型認知症のAPOE
多型が ある4‑6）．Alzheimer
型認知症者ではAPOE ε 4
の頻度が高い．日本人多数例を用いた解析によ ると，約半数のAlzheimer
型認知症者はAPOE ε 4
が陽性である7）．Alzheimer
型認知症の補助 診断としてAPOE
多型を検査することは推奨されない8,9）．大規模Alzheimer
型認知症サンプ ルを用いたゲノムワイド関連解析が行われ，19
個の有意な感受性遺伝子が報告されたが，そ れぞれのオッズ比は高くない10）．遺伝子診断は被検者の同意が原則であり，強要すべきではない11）．遺伝子診断により遺伝的 疾患が確定されるという心理的負担や，同一家系の家系員への影響は配慮されるべきであ る12）．必要に応じて遺伝カウンセリングの機会を提供することを考慮する．
2
症候︑評価尺度︑検査︑診断
表1│Mendel型遺伝形式をとる家族性認知症の主要な原因遺伝子 Alzheimer型認知症
遺伝子名 略語 OMIM* 遺伝子座 遺伝形式 蛋白 病理所見
Amyloid precursor
protein APP 104760 21q21.3 常染色体優性 APP Aβ, tauopathy
Presenilin 1 PSEN1 104311 14q24.2 常染色体優性 Presenilin 1 Aβ, tauopathy Presenilin 2 PSEN2 600759 1q42.13 常染色体優性 Presenilin 2 Aβ, tauopathy
前頭側頭葉変性症
遺伝子名 略語 OMIM* 遺伝子座 遺伝形式 蛋白 病理所見
Microtubule‑asso
-ciated protein tau MAPT 157140 17q21.31 常染色体優性 tau tauopathy
Progranulin GRN 138945 17q21.31 常染色体優性 progranulin,
granulin TDP‑43 prote -inopathy Chromatin‑modi
-fying protein 2B CHMP2B 609512 3p11.2 常染色体優性 charged multive -sicular body protein 2b
P62‑positive inclusion
Valosin‑con
-taining protein VCP 601023 9p13.3 常染色体優性 transitional endoplasmic reticulum ATPase
TDP‑43 prote -inopathy
Chromosome 9 open reading frame 72
C9orf72 614260 9p21.2 常染色体優性孤発例 chromosome 9 open reading frame 72
TDP‑43 prote -inopathy
Lewy小体型認知症
遺伝子名 略語 OMIM* 遺伝子座 遺伝形式 蛋白 病理所見
α‑synuclein SNCA 163890 4q22.1 常染色体優性 α‑synuclein synucleinopathy
血管性認知症
疾患名 遺伝子名 OMIM* 遺伝子座 遺伝形式 蛋白 病理所見
CADASIL NOTCH3 125310 19p13.12 常染色体優性 Notch3 vasculopathy of
small arteries
CARASIL HTRA1 600142 10q26.13 常染色体劣性 Htra1 vasculopathy of
small arteries
* Online Mendelian Inheritance in Man（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim）, CADASIL：cerebral autosomal dominant arteriop -athy with subcortical infarcts and leukoencephalop-athy, CARASIL：cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy
＊＊
発症年齢
［歳］
PSEN1
（n＝87） APP
（n＝23） MAPT
（n＝51） 80
60
40
20
＊＊
図1│わが国の家族性Alzheimer型認知症およ びFTDP‑17の発症年齢
PSEN1変異を伴うAlzheimer病患者の発症年齢は44±8歳（平 均±標準偏差），APP変異は54±9歳，MAPT変異は45±10 歳である．
**：p＜0.01．
■
文献1） Kasuga K, Kikuchi M, Tokutake T, et al. Systematic review and meta‑analysis of Japanese familial Alzheimerʼs disease and FTDP‑17. J Hum Genet. 2015；60（5）：281‑283.
2） Bettens K, Sleegers K, Van Broeckhoven C. Genetic insights in Alzheimerʼs disease. Lancet Neurol. 2013；12（1）：92‑104.
3） Pelicano Paulos J, Massano J. Clinical, genetic and neuropathological features of frontotemporal dementia：an update and guide. Acta Med Port. 2013；26（4）：392‑401.
4） Schellenberg GD, Montine TJ. The genetics and neuropathology of Alzheimerʼs disease. Acta Neuropathol. 2012；124
（13）：305‑323.
5） Arribas‑Ayllon M. The ethics of disclosing genetic diagnosis for Alzheimerʼs disease：do we need a new paradigm? Br Med Bull. 2011；100（1）：7‑21.
6） Howard KL, Filley CM. Advances in genetic testing for Alzheimerʼs disease. Rev Neurol Dis. 2009；6（1）：26‑32.
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8） Goldman JS, Hahn SE, Catania JW, et al. Genetic counseling and testing for Alzheimer disease：joint practice guidelines of the American College of Medical Genetics and the National Society of Genetic Counselors. Genet Med. 2011；13（6）：
597‑605.
9） Šerý O, Povová J, Balcar VJ. Perspectives in genetic prediction of Alzheimerʼs disease. Neuro Endocrinol Lett；35（5）：
359‑366.
10） Lambert JC, Ibrahim‑Verbaas CA, Harold D, et al. Meta‑analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimerʼs disease. Nat Genet. 2013；45（12）：1452‑1458.
11）「神経疾患の遺伝子診断ガイドライン」作成委員会 編，日本神経学会監修．神経疾患の遺伝子診断ガイドライン 2009．東京：医学書院；2009．
12） Cassidy MR, Roberts JS, Bird TD, et al. Comparing test‑specific distress of susceptibility versus deterministic genetic 図2│遺伝性前頭側頭葉変性症の遺伝子解析アルゴリズム
ALS：amyotrophic lateral sclerosis, bvFTD：behavioral variant frontotemporal dementia, CBS：corticobasal syndrome, FTD：frontotem -poral dementia, FUS：fused in sarcoma, MAPT：microtubule‑associated protein tau, GRN：progranulin, PNFA：progressive nonfluent aphasia, PSP：progressive supranuclear palsy, SD：semantic dementia
〔Pelicano Paulos J, Massano J. Clinical, genetic and neuropathological features of frontotemporal dementia：an update and guide. Acta Med Port. 2013；26（4）：392‑401. より一部改変〕
剖検なし
認知症とALSの 家族歴あり
研究的診断 MAPT，GRN， TARDBP，FUS， C9orf72の検査 を考慮 ALSを伴わない認知症
の家族歴あり 家族歴なし
FTD⁄ALS bvFTD， PNFA，CBS，
記憶障害 GRNもし くは検査を 行わない 研究的検査もしく
は検査を行わない 検査をしても変異
はみつかりにくい
陰性であれば MAPT
陰性であれば GRN
陰性であれば 研究的検査
陰性であれば MAPT
陰性であれば 研究的検査 陰性であれば 研究的検査
陰性であれば GRN
陰性であれば MAPT
陰性であれば MAPT 陰性であれば
GRN
MAPT GRN MAPT GRN
PNFA
bvFTD CBS⁄PSP
GRN
記憶障害
MAPT GRN
陰性であれば PSEN ，
APP1⁄2 頭頂葉症状を伴う 頭頂葉症
状を伴わない
頭頂葉症状を伴う 頭頂葉症 状を伴わない
陰性であれば 研究的検査
SD bvFTD⁄SD