薬 学 部

〈 薬 科 学 科 〉

薬剤薬理学 (薬剤学)

薬剤学研究室 は 、 初代教授小泉保先生が定年 で退官 さ れ た後、 平成12年 (2000) 10月 に細谷 健ーが着任 し て 5 年 が経過 し た 。 こ の 問 、 日 野 朋 美助手 (平成13年 3 月 ま で在籍 ) が退職 し 、

平成13年 4 月 か ら 登美斉俊博士が助手 と し て 着 任 し て 、 薬剤学研究室の教育 と 研究 に 大 き く 貢 献 し て き た 。 ま た 、 片 山和 憲助教授 (現在 リ ー ド ケ ミ カ ル株式会社) が平成16年 3 月 に 退職 し 、 平成17年 4 月 か ら 立川 正憲博士が助 手 と し て 着 任 し た 。 現在 の ス タ ッ フ は 、 登美斉俊助 手お よ び立川 正憲助手で あ る 。

研究室の テ ー マ は 、 血液網膜関 門 を 中 心 と し た 生体内 関 門 組織の 輸送機能解析で あ る 。 1 ) 血液網膜関 門 を 介 し た 網膜内への必須成分の輸 送機構解析 ( ア ミ ノ 酸、 ビ タ ミ ン C、 ク レ ア チ ン 等) 、 2 ) 血液網膜関 門 に お け る 排 出 輸送担 体の発現 と 輸送機構解析 (有機 ア ニ オ ン 輸送担 体、 ABC ト ラ ン ス ポ ー タ ー ) 、 3 ) 網膜 を 標 的 と し た 薬物送達法 の 開発、 4 ) 糖尿病網膜症治 療薬 開発 を 最終 目 的 と し た 網膜血管新生抑制機 構の解明 に 関 す る 研究 を 、 生物薬剤学、 生理学、

分子生物学、 眼薬理学 の立場か ら 研究 し て い る 。 血液網膜関 門 は微小 な 組織 で あ り 、 今 ま で十分 な研究手法が無 か っ た こ と か ら 、 新 た に m Vl­

tro、 ex V1VO、 in vivo 解析法 を 確立 し研究 に 取 り 組 ん で い る 。 ま た 、 新薬の 開 発 に つ な が る 研 究、 あ る い は 血液網膜 関 門輸送機能解析 を 通 し て 網膜への 薬物送達法 開 発 を 目 指す研究 を 志 向 し 、 医療福祉 に 少 し で も 貢献で き る こ と を 重視 し て い る 。

こ れ ら の研究成 果 は Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 、 ] . Neurochem. な ど眼科学、 神 経化学系 を 中 心 と し た 一流の 学会誌 に 発表 さ れ て お り 、 研究業績 は あ が っ て い る 。 ま た 、 内外で 開 か れ

た国 際学会、 国 内学会で発表 し て き た 。 新 た に

開 発 し た 実験法 お よ び研究成果 を 通 じ 、 国 内外 の研究 グ ル ー プ と も 積極 的 に 共 同研究 を 実施 し て き た 。

科学研究 費 受 け 入 れ状況 は 、 細谷関係 で は 、 基 盤 研 究 (B) (平 成 12 - 15年 度、 代 表 : 温 度 感受性 SV40T 抗原遺伝子導入 ラ ッ ト を 用 い た 血液網膜 関 門 培養細胞 実験系 の 開 発) 、 基盤研 究 (B) (平 成15 - 16年 度、 代 表 : 網 膜 疾 患 に 対 す る 血 液 網 膜 関 門 の GLUT 1 を 介 し た 抗 酸 化 物 質 輸 送 の 意 義) 、 萌 芽 研 究 ( 平 成 1 5 - 16年 度、 代表 : 網膜ベ リ サ イ ト 分泌血管 内 皮細胞 増 殖抑制 因 子 の 同 定) 、 厚 生 労働 科 学 研 究 費 (感 覚 器 障 害研究事業) (平 成16 - 18年 度、 代 表 : 網膜血管新生抑制機構 の 解 明 と そ の 応 用 ) 、 科 学技術振興機構 ・ 戦 略 的 基礎 研 究 ・ 脳 を 守 る (平成12 - 15年度、 分担 : 脳 関 門 排 出 輸 送 に 基 づ く 中 枢解毒) で あ る 。 登美関係 で は 、 若手研 究 (B) (平 成14 - 15年 度、 代 表 : 血 液 網 膜 関 門 特 異 的 遺伝子 の 探索 と 機 能 解 明 ) 、 若 手研究 (B) (平成17 - 18年度、 代 表 : 血液網 膜 関 門 薬 物排 出 輸送 を 制御 す る 分子機構 の 解 明 ) で あ る 。 ま た 、 博士課程 1 年生の 中 島寿 久 は 日 本学術振 興会特別研究員 と し て 、 特別研究員 奨励費 (平 成 17 - 19年度、 代表 : 網膜機能障害 に お け る 血 液網膜関 門 ク レ ア チ ン 輸送担体発現変動機構) を 受 け て い る 。 ま た 、 民 間 等の研究助 成 団 体 に よ る 研究助成 金 を 受 け た も の は 、 中 冨 健康科学 振興財 団 (細 谷、 平成14年 度) 、 持 田 記 念 医 学 薬学振興財 団 (細谷、 平 成 14年 度) 、 医 科 学 応 用 研 究 財 団 (細 谷、 平成14年 度) 、 富 山 第 一 銀 行 奨 学 財 団 (登美、 平 成 1 5 年 度) 、 北 陸 産 業 活 性化 セ ン タ ー . R&D 推進 ・ 研 究 助 成 (細 谷、

平成17 - 18年度) が あ る 。

平成13年度か ら 平成16年 度 に 、 薬剤学研究室 で、 卒業研究 を 行 っ た 4 年次学生 は 2 1 名 、 大学院 修士課程修 了 者 は 8 名 で あ る 。 大学院修了 者 中 で 1 名 は現在博士課程 に 進学 中 で あ り 、 修了 し た 中 で 5 名 は 製薬企業の研究職 に 就い て い る 。

222 第 4 章 講庵等 の 沿 苧

薬剤薬理学 ( 薬品作用 学 )

研 究 室 発足 以 来 担 当 し て こ ら れ た 木 村 正 康 (教授) が平成 8 年 3 月 に 定 年退 職 し 、 そ の 後 、 同 年 8 月 に 和 漢薬研究所 臨 床 利 用 部 門 か ら 異動 し た 倉石泰が担 当 し て い る 。 平成12年 9 月 に は 、 木村部子 (助教授) が臨床薬理学講座 の 教授 に 昇 任 し た 。 野 島 浩 史 ( 助 手 ) が、 後 任 の 助 教授 と し て 昇任 し 、 平 成 1 7 年 4 月 に 奥 羽 大学薬学部 教授 と し て 転 出 し た 。 平 成 1 2 年 1 2 月 に 、 安東嗣 修 が NIH か ら 助 手 と し て 着 任 し 、 平 成 1 7 年 4 月 に 講 師 に 昇任 し た 。 大塚英治 は 、 平 成 1 5 年 4 月 に 3 年 任 期 の 助 手 に 採用 さ れ、 平 成 1 6 年 1 2 月 に 退職 し て 米 国 ア イ オ ワ 大学 に 留 学 し た 。 ま た 、 佐 々 木淳が平 成 1 7 年 4 月 に 助 手 に 採用 さ れ た 。

本 研 究 室 は 、 「痔 み 」 と 「痛 み 」 を 2 大 テ ー マ と し て研究 を 進 め て い る 。

1 . 摩 み と 表皮 ケ ラ チ ノ サ イ ト : 強 力 な 起痔 物 質 で あ る サ ブ ス タ ン ス P に よ る マ ウ ス の 捧 み様反応 を 解析 し 、 そ の 主 な 作 用 点 が表皮 ケ ラ チ ノ サ イ ト で あ る こ と を 明 ら か に し た 。 ま た 、 ケ ラ チ ノ サ イ ト が種 々 の 産 み 因 子 お よ び埠 み 増 強 因 子 を 産生 ・ 遊離す る こ と を 明 ら か に し た 。

2 . ア レ ル ギ ー の 産 み ・ ブ タ ク サ花粉 に よ る ア レ ル ギ ー 性結膜炎の痔み を マ ウ ス で解析す る こ と に よ り 、 眼験結膜 (粘膜) と 皮膚 で は 、 摩 み へ の ヒ ス タ ミ ン の 関 与 が異 な る こ と を 見 出 し た 。 ブ タ ク サ花粉の み で 感作 さ せ た マ ウ ス は 、 眼験結膜 に 庫 み 様 反応 を 示 さ ず、 皮 膚 に 産 み 様 反 応 を 示 し た 。 こ の 状 態 で は 、 血 中 IgE は 増 加 せ ず 、 IgG 1 が 増 加 す る 。 そ こ で、 IgG の 作 用 点 を 解析 し て 、 一次感覚ニ ュ ー ロ ン に 高 親和 性 IgG 受容体が発現 し 、 IgG 抗 原 複合体の 形 成 がニ ュ ー ロ ン を 直接興奮 さ せ る こ と を 見 出 し た 。 蚊 ア レ ル ギ ー に よ る マ ウ ス の摩 み 様反応 の

観察 に も 成功 し 、 こ の 反応 も ヒ ス タ ミ ン の 関 与 が少 な い こ と を 見 出 し た 。 急性事麻疹 で、 は マ ス

ト 細胞 か ら 遊離 さ れ る ヒ ス タ ミ ン の 関 与が古 く か ら 知 ら れ て い る が、 ヒ ス タ ミ ン と 共 に 遊離 さ れ る ト リ プ タ ー ゼ も 強力 な 痔 み 因 子 で あ り 、 プ ロ テ イ ナ ー ゼ 活性化受容 体 PAR 2 を 介 し て 産 み を 起 こ す こ と を 、 マ ウ ス を 用 い て 証 明 し た 。

3 . ア ト ピ ー 性 皮 膚 炎 の 痔 み NC 系 マ ウ ス の 慢 性 皮 膚 炎 は 、 血 中 IgE の 著 し い 増 加 、 皮 膚 の 乾燥 と 自 発 的庫 み 様反応 に 加 え 、 発症 に 環 境 要 因 が必 要 な 点 で ヒ ト の ア ト ピ ー 性皮膚 炎 に 類 似す る 。 こ の マ ウ ス モ デ ル を 用 い て 痔み の 発 生機序 を 解析 し て い る 。 こ れ ま で に 、 摩み様反 応 が皮 膚 の 乾燥 と よ く 相 関 す る こ と 、 表皮 内 の 神 経線維分布 が増加す る こ と 、 表皮 ケ ラ チ ノ サ イ ト が 産 生 す る NO が 重 要 な 役 割 を 果 た す こ と を 明 ら か に し て き た 。

4 . 皮膚 乾燥症 に 伴 う 庫み : 皮 膚 乾燥症 に 伴 う 庫み 様 反応 を マ ウ ス に 引 き 起 こ す こ と に 成 功 し た 。 そ の産 み 様反応、 を 解析 す る こ と に よ り 、 表皮 内 の 神 経線維分布 の 増 加 、 表皮 ケ ラ チ ノ サ

イ ト が 産 生 す る NO の 関 与 な ど、 NC 系 マ ウ ス の慢性皮膚 炎 の 庫 み 様反応、 と 類似性 の あ る こ と を 見 出 し た 。

5 . 帯状抱疹痛 お よ び帯状抱疹後神経痛 : ヘ

ル ベ ス ウ イ ル ス の 経皮接種 に よ り 、 帯状庖疹痛 と 帯状抱疹 後痛 を マ ウ ス に 発症 さ せ る こ と に 世 界 で初 め て 成 功 し た 。 こ の モ デ ル マ ウ ス を 用 い て 、 痔痛 の 発生機序 の解析 と 帯状宿疹後 神 経痛 の 治療 薬 開 発 を 目 指 し た 研究 を 進 め て い る 。

6 . 癌性廃痛 : 臆蕩 に よ る 皮 膚 お よ び骨 の痔 痛 、 お よ び痛化学療法薬 の 治療 に よ る 廃痛 の モ デ ル を マ ウ ス で作製 し 、 終痛 の 発生機序 と 治療 薬 の研究 を 進 め て い る 。

臨床分析学 (生体認識化学) 1 ) 研究

本研究室 は 、 関学20年 か ら 30年 の 聞 に お い て 、 前 半 は 谷村教授 の 主宰す る 分析化学研究室が主 に 分離 と 検出 法 の 開 発 を 推進 し 、 2000年の畑 中 教授着任以 降 は 生体認識化学研究室 と し て化学 的方法 に よ る プ ロ テ オ ミ ク ス を 展 開 し て い る 。 現在 は 、 教授畑 中 保丸、 助教授友庚岳則、 助手 中 野琢の ス タ ッ フ で、 X 線や NMR が 困 難 な 膜 タ ン パ ク 質 な ど を 対象 に 、 独 自 の 光反応 性 プ ロ ー ブで機能構造解析 に取 り 組 ん で い る 。 [概要 と主 な 活動状況] 分析系 研 究 室 の主 題 と し て プ ロ テ オ ミ ク ス 時代への対応 に取 り 組 ん だ。

膜 タ ン パ ク 質 は 主 な 薬物受容体で あ る が、 そ の 多 く は 結 晶化や大量発現が困 難 な た め 、 機能 プ ロ テ オ ミ ク ス の 課題 と な っ て い る 。 現在 は 、 遺 伝子技術 と 分光学的方法が主 流 で あ り 、 化学的 方法論の整備 は 大 き く 遅れ て い る 。 し か し 、 サ ブ ナ ノ レ ベ ル の 最新合成技術 に 基づ く Chemi­

cal Biology が、 生命科学の新 し い 先端領域 と し て 注 目 さ れて い る 。 当研究室で は こ の よ う な 時代的進捗 を 踏 ま え 、 非結晶性 タ ン パ ク 質 の 機 能構造 を 探 る 有力 な 方法 と し て 溶液状態 で適用 で き る 化学 的 方 法論 を 取 り 上 げ、 な か で も 機能 部位 を 直接釣 り 出 す こ と が可 能 な 光 ア フ イ ニ テ ィ ー 法 を 、 機能 プ ロ テ オ ミ ク ス の 化学的分析 基盤 と し て確立す る 研究 を 推進 し た 。 ま ず、 効 率 的 な 光 ア フ ィ ニ テ ィ ー 法確立への イ ン フ ラ 整 備 か ら 始め 、 有用 な 光反応、基 ジ ア ジ リ ン の 効率 的合成法確立、 こ れ を 組 み 込 ん だ種 々 の 光反応 性 プ ロ ー ブの 整備 、 高速解析 を 可能 に す る チ ッ プ テ ク ノ ロ ジ ー の導入等 に 力 を 注 い だ。 そ の 結 果、 ご く 最 近 の 成 果 を Proc. Natl. Acad. Sci.

USA ， 102， 2796 - 2801 ( 2005 ) ， ChemBio­

Chem ， 6， 814 - 818 (2005) に 報告す る な ど、 生 体認識化学研究室 と し て の 5 年 間 の 成果 を 、 論 文43、 米国特許 1 、 囲 内 特 許 出 願 5 、 そ の他総 説や著書 と し て 報告 し た 。 ま た こ の 間 、 文部科 学省 地域 ク ラ ス タ ー 創 成事業、 科学研究費特定 領域研究、 基盤研究 B、 C、 萌 芽研究、 若 手研 究 A 等 の 外部 資 金獲得、 受 賞 ( 定金 : 日 本 光

医 学 光 生 物 学 会 奨 励 賞) 、 国 際 学 会 招 待 講 演 ( 2 ) な ど を 行 っ た 。

2 ) 教育

講義 と し て は 分析化学 と 応用 分析化学 を 引 き 続 い て 担 当 す る 一方、 2000年 か ら 生物有機化学 II を 担 当 し て 、 化学 と 生物学の統合 的 理解 を 基 本 と し た創薬への基礎力 養 成 の 講義 を 行 っ て い る 。 一方、 最 初 の 専 門実習 と な る 物理化学系 実 習 (分析化学) で は 、 生体分析 の 実習 項 目 を 加 味 し て バ イ オ 時代への対応 を 進 め て い る 。 ま た 、 薬学専 門 英語 な ど を 始 め 少 人 数教育 に も 力 を 入 れ、 特 に 卒業研究で は 各 自 の研究テ ー マ の ほ か に 、 英語力 と プ レ ゼ ン テ ー シ ョ ン 技術 の 育成 を 行 っ て い る 。 大学 院 で は 、 隔 年 で 生物分析学特 論 を 開 講 し て お り 、 新大学大学 院 で は ケ ミ カ ル バ イ オ ロ ジ ー 特論が開講 さ れ る 予 定 で あ る 。

3 ) 20周 年 (1995年) 以 降 の 沿革

1995年 3 月 : 山 崎重雄助教授退職 ( 岡 山 理科大 学助教授へ)

1995年 4 月 : 中 込和 哉助教授着任 (通産省工業 技術 院生命工学工業技術研究所 よ り )

1997年 4 月 : 定金豊助手着任 (通産省 工業技術 院生命工学工業技術研究所 よ り )

2000年 3 月 : 谷村志 徳教授退官

2000年 9 月 :畑 中 保丸教授着任 (富 山 医科薬科 大学和 漢薬研究所 よ り )

2000年1 1 月 : 生体認識化学研究室 に 名 称変更 2002年 3 月 : 中 込和 哉助教授退職 (帝京大学薬 学部教授へ昇進)

2002年1 1 月 : 友庚岳則助教授着任 ( 産業技術総 合研究所 よ り )

2004年 3 月 : 定金豊助手退職 (九州 保健福祉 大 学薬学部講師へ昇進)

4 ) 新大学へ 向 け て

新大学 で は 生命科学融合教育部お よ び医学薬 学教育部 で大学院教育 を 担 当 し 、 医学薬学研究 部 で研究 を 推進す る 。 ま た 、 薬学 6 年制 が ス タ ー ト し 、 併設の 4 年制 と と もに 新 し い 薬学部の 足場作 り が始 ま る 。 世界的 な Chemical Biology の 潮 流 の 中 、 我が国発の機能 プ ロ テ オ ミ ク ス の 先端技術が本研究室か ら 誕生す る よ う に 、 創 薬 指 向 の教育 ・ 研究 を 今後 と も 推進 し た い 。