発生毒性試験（ラット）

ICR

マウス［一群雌

32

～

33

匹（帝王切開群：一群

20

～

21

匹、自然分娩群：

一群

12

匹）］の妊娠

6

～

15

日に強制経口（原体：

0

、

5

、

15

及び

50 mg/kg

体 重

/

日、溶媒：コーンオイル）投与して発生毒性試験が実施された。なお、自然 分娩群においては、児動物が

11

週齢に達したとき交配させ繁殖能の検査が行わ れた。

本試験において、

50 mg/kg

体重

/

日投与群の母動物で過敏、振戦、呼吸不規則、

呼吸困難及び流涎が投与

30～60

分後に発現した。一方、胎児ではいずれの投与 群においても毒性所見は認められなかったので、無毒性量は母動物で

15 mg/kg

体重/日、胎児で本試験の最高用量

50 mg/kg

体重/日であると考えられた。催奇 形性は認められなかった。なお、繁殖能の検査においても検体投与の影響は認 められなかった。（参照

7

）

③ 発生毒性試験（ウサギ）

Dutch

種ウサギ（一群雌

16

～

22

匹）の妊娠

6

～

18

日に強制経口（原体：

0

、

12.5

、

25

及び

50 mg/kg

体重

/

日、溶媒：コーンオイル）投与して、発生毒性試 験が実施された。

本試験において、

50 mg/kg

体重

/

日投与群の母動物で体重増加抑制が認められ、

胎児ではいずれの投与群においても検体投与の影響は認められなかったので、

無毒性量は母動物で

25 mg/kg

体重

/

日、胎児で本試験の最高用量

50 mg/kg

体重

/日であると考えられた。催奇形性は認められなかった。（参照 7）

（２）エスフェンバレレート

① 2 世代繁殖試験（ラット）

SD

ラット（一群雌雄各

24

匹）を用いた混餌［原体（異性体合計

97.3%

、

[2 S ,  S ]

異性体

86.0%

）：

0

、

20

、

40

及び

100 ppm

］投与による

2

世代繁殖試 験が実施された。本試験では、検体による皮膚の知覚異常から惹起される皮膚 傷害を回避するため、ペレット飼料が用いられた。

本試験において、

100 ppm

投与群の親動物の雌雄及び児動物とも体重増加抑 制及び摂餌量減少が認められたことから、無毒性量は親動物及び児動物とも

40

ppm

（

2.4 mg/kg

体重

/

日）であると考えられた。繁殖能に対する影響は認めら

れなかった。（参照

10

、

16

）

② 発生毒性試験（ラット）

SD

ラット（一群雌

15

匹）の妊娠

7～16

日に強制経口［原体（異性体合計

98.8%、[2 S ,  S ]異性体 84.8%）：0、1、2、3、4、5

及び

20 mg/kg

体重/日、

溶媒：綿実油］投与して、発生毒性試験が実施された。

本試験において、母動物では

4 mg/kg

体重

/

日以上投与群で異常歩行、後肢痙

攣、下痢及び振戦が、

5 mg/kg

体重

/

日以上投与群で体重増加抑制が認められ、

胎児ではいずれの投与群においても検体投与の影響は認められなかったので、

無毒性量は母動物で

3 mg/kg

体重

/

日、胎児で本試験の最高用量

20 mg/kg

体重

/

日であると考えられた。催奇形性は認められなかった。（参照

10

、

16

）

③ 発生毒性試験（ウサギ）

NZW

ウサギ（一群雌

14

匹）の妊娠

7

～

19

日に強制経口［原体（異性体合計

98.8%、[2 S ,  S ]異性体 84.8%）：0、2、3、4、4.5、5

及び

20 mg/kg

体重/日、

溶媒：綿実油］投与して、発生毒性試験が実施された。

20 mg/kg

体重/日投与群の母動物

1

例が死亡し、1例で流産がみられた。

本試験において、母動物では

3 mg/kg

体重

/

日以上投与群で、頭及び足のふる えを伴う過度の毛づくろいが、

20 mg/kg

体重

/

日投与群で体重増加抑制が認めら れ、胎児ではいずれの投与群においても検体投与の影響は認められなかったの で、無毒性量は母動物で

2 mg/kg

体重

/

日、胎児で本試験の最高用量

20 mg/kg

体重

/

日であると考えられた。催奇形性は認められなかった。（参照

10

、

16

）

１５．遺伝毒性試験

（１）フェンバレレート

フェンバレレート（原体）の細菌を用いた

DNA

修復試験及び復帰突然変異 試験、ラット肝細胞を用いた

in vitro UDS

試験、チャイニーズハムスター肺由 来培養細胞（CHL/IU）を用いた染色体異常試験、マウスを用いた宿主経由試験、

チャイニーズハムスターを用いた

in vivo

染色体異常試験及びマウスを用いた小 核試験及び優性致死誘発性試験が実施された。

結果は表

49

に示されているとおり、全て陰性であったことから、フェンバレ レートに遺伝毒性はないものと考えられた。（参照

7

）

表 49 遺伝毒性試験概要（フェンバレレート）

試験 対象 処理濃度・投与量 結果

in vitro

DNA修復 試験

Bacillus subtilis (H17、M45株)

10～10,000 g/ﾃﾞｨｽｸ

(-S9) 陰性

DNA修復 試験

B. subtilis (H17、M45株)

20～2,000 g/ﾃﾞｨｽｸ

(-S9) 陰性

復帰突然 変異試験

Salmonella typhimurium (TA98､TA100､TA1535､

TA1538株)

1～1,000 g/ﾌﾟﾚｰﾄ

(+/-S9) 陰性

試験 対象 処理濃度・投与量 結果

復帰突然 変異試験

S. typhimurium

(TA98､TA100､TA1535､ TA1537、TA1538株) Escherichia coli ( WP2hcr-株)

10～3,000 g/ﾌﾟﾚｰﾄ (+/-S9)

陰性

復帰突然 変異試験

S. typhimurium

(TA97、 TA98 ､ TA100 ､ TA1535株)

10～5,000 g/ﾌﾟﾚｰﾄ

(+/-S9) 陰性

UDS試験 ラット肝細胞 0.5～1,000 g/mL 陰性

染色体異常 試験

チャイニーズハムスター 肺由来細胞 (CHL/IU)

50～200 g/mL (-S9)

（24時間処理）

78.3～313 g/mL (+/-S9)

（6時間処理）

陰性

宿主経 由

復帰突然 変異試験

ICRマウス

（一群雄3匹）

S. typhimurium (G46株)

60、125 mg/kg体重

（単回強制経口投与） 陰性

復帰突然 変異試験

ICRマウス

（一群雄6匹）

S. typhimurium (G46株)

2、5 mg/kg体重

（2回強制経口投与） 陰性

in vivo

染色体異常 試験

チ ャ イ ニ ー ズ ハ ム ス タ ー (骨髄細胞)

（一群雌雄各6匹）

12.5、25 mg/kg体重

（2回強制経口投与） 陰性

小核試験 ICRマウス (骨髄細胞)

（一群雌雄各5～6匹）

20、38、75 mg/kg 体重

（単回強制経口投与） 陰性

優性致死誘 発性試験

CD1マウス

（交配雄動物：対照群 32 匹、投与群10～11匹、

交 配 雌 動 物 ： 対 照 群 96 匹、投与群30～33匹）

25、50、100 mg/kg体重

（単回強制経口投与）

陰性

+/-S9：代謝活性化系存在下及び非存在下

（２）エスフェンバレレート

エスフェンバレレート［原体（異性体合計

95.5%

、

[2 S ,  S ]

異性体

91.5%

）］

の細菌を用いた復帰突然変異試験、

HeLa

細胞を用いた

UDS

試験、チャイニー ズハムスター肺由来細胞（

V79

）を用いた遺伝子突然変異試験、チャイニーズ ハムスター卵巣由来培養細胞（

CHO

）を用いた染色体異常試験及びマウスを用 いた小核試験が実施された。

結果は表

50

に示されているとおり、全て陰性であったことから、エスフェン バレレートに遺伝毒性はないものと考えられた。（参照

10

、

16

）

表 50 遺伝毒性試験概要（エスフェンバレレート）

試験 対象 処理濃度・投与量 結果

in vitro

復帰突然 変異試験 [1985年]

S. typhimurium

(TA98､TA100､TA1535､ TA1537、TA1538株) E. coli

( WP2uvrA^株)

5,000 g/ﾌﾟﾚｰﾄ (+/-S9)

陰性

UDS試験 [1986年]

HeLa細胞 420 g/mL

(+/-S9) 陰性

遺伝子突然 変異試験 [1985年]

チャイニーズハムスター V79細胞

Hprt^遺伝子

420 g/mL

(+/-S9) 陰性

染色体異常 試験 [1985年]

チャイニーズハムスター CHO細胞

210 g/mL

(+/-S9) 陰性

in vivo _[1985^小核試験_年] ^ICR_胞) ^{雄性マウス (骨髄細 150 mg/kg}_{（腹腔内投与）}^{体重 陰性} +/-S9：代謝活性化系存在下及び非存在下

（３）代謝物

主として動物、植物及び土壌由来の代謝物である

O

並びに植物由来の代謝物 である

Bh

及び

Bi

の細菌を用いた復帰突然変異試験が実施された。

結果は表

51

に示されているとおり、全て陰性であった。（参照

7）

表 51 遺伝毒性試験概要（代謝物）

代謝物 試験 対象 処理濃度 結果

O 復帰突然

変異試験

Salmonella typhimurium (TA98､TA100､TA1535､

TA1537株) Escherichia coli ( WP2uvrA^株)

156～5,000 g/ﾌﾟﾚｰﾄ (+/-S9)

陰性

Bh 復帰突然 変異試験

S. typhimurium

(TA98､TA100､TA1535､ TA1537株)

E. coli ( WP2uvrA^株)

156～5,000 g/ﾌﾟﾚｰﾄ

(+/-S9) 陰性

Bi 復帰突然 変異試験

S. typhimurium

(TA98､TA100､TA1535､ TA1537株)

E. coli ( WP2uvrA^株)

TA98 株 ：39.1～1,250

g/ﾌﾟﾚｰﾄ (+/-S9)

TA100 株 ：4.88～156

g/ﾌﾟﾚｰﾄ (-S9)、19.5～ 625 g/ﾌﾟﾚｰﾄ (+S9) TA1535 株：9.77～313

g/ﾌ ﾟ ﾚ ｰ ﾄ(-S9)、39.1～ 1,250 g/ﾌﾟﾚｰﾄ (+S9)

陰性

TA1537 株：4.88～156

g/ﾌﾟﾚｰﾄ (+/-S9)

WP2uvrA ^{株 ：}156 ～ 5,000 g/ﾌﾟﾚｰﾄ (+/-S9) +/-S9：代謝活性化系存在下及び非存在下

１６．その他の試験

（１）ウサギを用いた皮膚錯感覚症誘発能の評価

NZW

ウサギ（一群雄

4～8

匹）の除毛した背部皮膚（適用部位：直径

2.54 cm

の円）に、エスフェンバレレート（1×10^-6～10 mg）又はフェンバレレート

（1×10^-5～50 mg）を含むアセトン溶液

50 L

を適用し、適用部位をなめる又 はかむ行動の頻度を皮膚錯感覚症の強さの指標として観察した。

その結果、エスフェンバレレートの

1

×

10

^-4

mg/

動物以上及びフェンバレレー トの

1

×

10

^-3

mg/

動物以上の用量において、なめる又はかむ行動の頻度は溶媒対 照群に比べて有意に高かった。また、

1

×

10

^-4

mg

～

1 mg/

動物の用量において、

エスフェンバレレートはフェンバレレートに比べなめる又はかむ行動の惹起作 用が強く、その比は

4.6

であった。（参照

7

）

（２）肉芽腫の発現機作検討

ドキュメント内 目次頁 審議の経緯... 6 食品安全委員会委員名簿... 6 食品安全委員会農薬専門調査会専門委員名簿... 6 食品安全委員会動物用医薬品専門調査会専門委員名簿... 要約... 8 Ⅰ. 評価対象農薬 動物用医薬品の概要 用途 有効成分の一般名 化学名. (ページ 62-66)