連合小児発達学研究科セッション
某市 5 歳児発達健診における発達性協調運動障害の疫学
○斉藤 まなぶ1）、山田 順子2）、下山 修司3）、尾崎 拓3）、上野 伸哉4）、 中村 和彦1）3）
1
）弘前大学大学院 医学研究科 神経精神医学講座、2
）弘前大学大学院 保健学研究科 医療生命科学領域、3
）弘前大学 医学部 附属子どものこころの発達研究センター、4
）弘前大学大学院 医学研究科 脳神経生理学講座一般演題 4
21
【 背景・目的 】 神経系における痒み分子に関する研究は、2007 年に痒みに特異的な受 容体が脊髄にあると報告されたことを始まりとする研究分野である。一方、アトピー 性皮膚炎を含めた難治性の痒みに対する薬剤がほとんどないことが臨床的な課題であ るため、中枢神経系にある痒み分子がその標的になると考えられている。
我々はこれまでに、サブスタンス P（SP）受容体とそのリガンドを対象とする脊髄 における痛み伝達系の研究を行ってきた。その結果、SP は痛みの伝達物質として作 用し、ヘモキニン ‑1（HK‑1）は痛み伝達物質として機能しないことが示唆された。
そこで、HK‑1 をリガンドとするオーファン受容体 GPR83 が痛み伝達とは異なる機 能を有する受容体であると推測され、この受容体について痛みおよび痒み伝達に対す る解析を行った。
【 方法 】 くも膜下腔にカテーテルを留置した SD ラットに GPR83 および SP 受容体に 対する siRNA を投与し、これらの受容体が脊髄だけでノックダウンされるモデル動 物を作製した。これらの動物の皮下に痒み誘発物質を投与し、痒み行動を評価した。
また、ホルマルン投与による痛み行動を評価した。さらに、GPR83 ノックアウトマ ウスでも同様に解析した。
【 結果 】 GPR83 のノックダウン動物では痒み行動を抑制したが、痛み行動は抑制しな かった。SP 受容体のノックダウン動物では痛み行動を抑制したが、痒み行動を抑制 しなかった。また、GPR83 ノックアウトマウスでも痒み行動を抑制できたが、痛み 行動は野生型と違いが認められなかった。
【考察・結論】 脊髄における GPR83 が新たな痒み分子であることが示唆された。
脊髄におけるオーファン受容体 GPR83 は 痒み伝達機構に関与する
○中山 直野 留美1）3）、船橋 英樹2）、西森 利數2）、髙宮 考悟1）
1
）宮崎大学 医学部 機能制御学講座（統合生理学分野）、2
）宮崎大学 医学部 臨床神経科学講座（精神医学分野）、3
）日本学術振興会 特別研究員― 41 ―
一般演題 4
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口腔・顔面領域の痛みや痒みの情報は三叉神経節の細胞を介して三叉神経感覚核の 細胞を興奮させ、その情報は高次脳へ伝達されるとされる。三叉神経感覚核は主知覚 核と脊髄路核に 2 分され、さらに脊髄路核は吻側亜核、中間亜核と尾側亜核に細分さ れている。哺乳動物において、タキキニンペプチドファミリーが神経伝達物質として の機能を有していることはよく知られ、このグループの代表であるサブスタンス P
（SP）は痛みの伝達に関与し、ヘモキニン ‑1（HK‑1）は痒みの伝達に関与すると指摘 されているが、HK‑1 の三叉神経感覚核における分布は報告されていない。この 2 つ のペプチドは同じタキキニンファミリーに属しているため、C 末端領域はほぼ同じア ミノ酸配列を有し、N 末端領域のアミノ酸配列にはほとんど類似性がない。そこで、
これらのペプチドの N 末端領域からなるペプチド由来の抗体を作成し、免疫組織化 学手法を用いて、これらペプチドの三叉神経節および三叉神経感覚核における分布に ついて検討した。
その結果、三叉神経節においては SP および HK‑1 陽性細胞は小細胞群に分布して いた。三叉神経感覚核においては SP および HK‑1 陽性反応は、主知覚核、吻側亜核、
中間亜核ではほとんど認めることができず、尾側亜核と paratrigenimal nucleus で は認めることができた。このことは、HK‑1 が一次求心性線維における神経伝達物質 である可能性を支持している。
ラットの三叉神経節および三叉神経感覚核における サブスタンス P およびヘモキニン 1 の分布
○井川 加織1）、西森 利數2）、船橋 英樹2）、宮原 裕2）、松尾 寿栄2）、石田 康2）
1
）宮崎大学医学部感覚運動医学講座顎顔面口腔外科学分野、2
）宮崎大学医学部臨床神経科学講座精神医学分野一般演題 4
23
We reported that fatty acid binding protein 3 (FABP3) binds to the intracellular loop of dopamine D2 receptor and that FABP3 null mouse reveals dysfunction of dopamine-regulated motor coordination (J Neurosci. 2010；30：3146-55). Binding of FABP3 to alpha-synclein in the dopaminergic neurons aggravates alpha-synclein oligomerization in Parkinson disease model (J Biol Chem, 2014；289：18957-65).
We here documented that FABP3 null mouse also exhibits an enhanced anxiety and impaired memory extinction. Wild type and FABP3 null mice underwent fear conditioning once a day with consecutive 5 days and measured the fear acquisition and extinction for 35 days. The acquisition of contextual fear memory in FABP3 null was not distinguished from those in wild type mice. However, FABP3 null mice had defi cits in extinction of contextual fear memory. One month after expo- sure to contextual stimulation, wild mice signifi cantly reduced the elapsed time un-til entering the chamber given footshock, showing normal extinction. The elapsed time remained unchanged in FABP3 null mice. cFos expression in the amygdala after exposure to conditional stimulation remained elevated in FABP3 mice but de-clined in the wild type mice at one month later. FABP3 null mice are novel model of PTSD and are useful for drug development to improve the PTSD-like behaviors.
This work is supported by Kakenhi 26102704 (K.F.).
Post-traumatic stress disorder-like behaviors in FABP3 null mice
○福永 浩司1）、矢吹 悌1）、高畑 伊吹1）、大和田 裕二2）
1
）東北大学大学院 薬学研究科 福永浩司、2
）東北大学大学院 医学研究科 組織解剖学分野― 43 ―
一般演題 4
24
自閉症の病態を説明する有力な説の一つに「セロトニン仮説」がある。近年、中村 らにより、自閉症者の脳内で広範囲にわたってセロトニントランスポーター（SERT）
の機能が低下していることが明らかになり、「セロトニン仮説」を強く支持するもの となった。そこで本研究では、SERT の機能異常の原因を追究することにした。
我々はまず SERT の発現の変化を疑い、自閉症者死後脳とリンパ球を用いて SERT の遺伝子発現を解析した。その結果、SERT 自体の遺伝子発現には異常がないことを 明らかにした。一方、以前より SERT に結合し SERT の機能を調節する分子がいく つか報告されている。本研究では、哺乳類の脳内で実際に SERT と結合している分子 の同定を目的とし、マウスの脳を用いた pull‑down 法、それに続く質量分析を行った。
その結果、新規 SERT 結合分子として N‑ethylmaleimide‑sensitive factor（NSF）を 同定した。さらに、SERT を安定的に発現させた細胞において NSF の発現を減少さ せると、SERT の細胞膜での発現減少および SERT の取り込み機能が減少することが 明らかになった。またマウスの脳を用いた免疫沈降法によって SERT‑NSF 結合を確 認した。続いて、自閉症者において NSF の発現は変化しているのかについて、上記 死後脳とリンパ球を用い、自閉症者における NSF の発現を解析した。その結果、
NSF 遺伝子発現は自閉症者死後脳では減少傾向が、リンパ球では有意な減少がそれぞ れ確認された。
以上の結果から、自閉症者では NSF が減少し、その結果 SERT の膜移行が滞り、
機能低下が起こっている可能性が示唆された。現在これらの結果を生体内で検討する ため NSF の conditional KO mouse の作製中である。
新規 SERT 制御因子としての NSF
〜自閉症発症メカニズムへの関与〜
○岩田 圭子1）、松崎 秀夫1）、立花 太郎2）、中村 和彦3）、片山 泰一4）、森 則夫5）
1
）福井大学 子どものこころの発達研究センター、2
）大阪市立大学 工学研究科 化学生物系専攻、3
）弘前大学大学院医学研究科 神経精神医学講座、4
）大阪大学 連合小児発達学研究科 小児発達学専攻、5
）浜松医科大学 精神医学講座一般演題 4
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Small ubiquitin-like modifi er-1 (SUMO1) plays a number of roles in cellular events and recent evidence has given momentum for its contributions to neuronal development and function. Here, we have generated a SUMO1 transgenic mouse model, which displayed elevated levels of mono-SUMO1 and increased high molecular weight conjugates in all brain regions, and proteomic analysis using immunoprecipitation of total brain extract of the mice revealed〜95 candidate proteins from a variety of functional classes, including a number of synaptic and cytoskeletal proteins. SUMO1 modifi cation of synaptotagmin-1 was found to be elevated as compared to non-transgenic mice. This observation was associated with an age-dependent reduction in basal synaptic transmission and impaired presynaptic function as shown by altered paired pulse facilitation, as well as a decrease in spinedensity. The changes in neuronal function and morphology were also associated with a specifi c impairment in learning and memory while other behavioral features remained unchanged. These fi ndings point to a signifi cant contribution of SUMO1 modifi cation on neuronal function which may have implications for mechanisms involved in mental retardation and neurodegeneration.
神経系おける Sumal Ubiquitin like Modifer 1 （ SUMO1 ）の働き
○松崎 伸介1）2）3）、天野 元揮1）、向井 春香1）、佐藤 大樹1）、韓 薩日那1）、 高村 明孝1）2）、三好 耕1）2）、片山 泰一1）
1
）大阪大学大学院 連合小児発達学研究科 こころの発達神経科学講座 分子生物遺伝学領域、2
）大阪大学大学院 連合小児発達学研究科 子どものこころの分子統御機構研究センター、3
）大阪大学大学院 医学系研究科 神経機能形態学講座― 45 ―
一般演題 4
26
Depression is a core symptom of methamphetamine (METH) withdrawal during the fi rst several weeks of abstinence. Several lines of evidence suggest the key role of brain-derived neruotrophic factor (BDNF) and its specifi c receptor, tropomyosin-related kinase (TrkB), signaling in the pathophysiology of depression.
In this study, we examined whether BDNF-TrkB signaling plays a role in the METH withdrawal symptoms (depression and behavioral sensitization). In the tail-suspension test, forced swimming test, 1% sucrose preference test, repeated administration of METH (3 mg/kg/day for 5 days) caused depression-like behaviors in mice, and depression-like behavior persisted more than 2-weeks after the fi nal administration of METH. Western blot analysis showed that levels of BDNF and phosphorylated-TrkB in the nucleus accumbens (NAc) of METH treated mice were signifi cantly higher than those of control mice although levels in the other regions, including prefrontal cortex, hippocampus, were not diff erent. Furthermore, METH-induced depression and behavioral sensitization could be improved after subsequent repeated administration of TrkB antagonist ANA-12, but not TrkB agonist 7,8-dihydroxyfl avone (7, 8-DHF). Interestingly, METH-induced depression and behavioral sensitization could be improved after a single bilateral infusion of ANA-12 into NAc. These fi ndings suggest that BDNF-TrkB signaling in the NAc plays a key role in the withdrawal symptoms in mice after repeated METH administration, and that TrkB antagonists would be potential therapeutic drugs for METH withdrawal symptoms in humans.
BDNF-TrkB signaling in the nucleus accumbens plays a key role in methamphetamine withdrawal symptoms
○橋本 謙二、任 乾、馬 敏、楊 春、張 継春、姚 偉
千葉大学社会精神保健教育研究センター
一般演題 4
27
【 目的 】 注意欠如・多動症（ADHD）の病態に果たす活性化ミクログリアの役割につ いて、特異的トレーサー 11C‑（R）‑PK11195 による陽電子放射断層法（PET）で検討 する。
【 方法 】 ADHD を有する成人 18 名（男性 9 名、女性 9 名、平均 29.1 ± 5.1 歳）、および、
年齢・性別・IQ を一致させた健常成人 18 名（28.9 ± 5.8 歳）を対象とした。ADHD 症状をコナーズ成人 ADHD 評価尺度（CAARS）で、注意・作業記憶・反応抑制など の前頭葉機能をケンブリッジ神経心理学的検査バッテリー（CANTAB）で、それぞれ 評価した。PET 画像より 11C‑（R）‑PK11195 結合能を求め、活性化ミクログリア数 の指標とした。各被験者の MRI 上で前頭葉を中心に複数の関心領域（ROI）を置き 11C‑（R）‑PK11195 結合能を求め、ADHD 群と対照群との比較、および、ADHD 症 状や前頭葉機能との関連の有無を調べた。
【 結果 】 11C‑（R）‑PK11195 結合能は、いずれの脳部位においても ADHD 群と対照 群との間に有意差はなかった。しかし、性別を考慮すると、ADHD 群の女性では対 照群の女性に比べ前部帯状回（p=0.048）、左側背外側前頭前野（p=0.017）において 11C‑（R）‑PK11195 結合能が有意に高かった。そして、これらの脳部位の 11C‑（R）
‑PK11195 結合能は CANTAB における作業記憶に関する指標の複数と有意に相関し ていた。一方、ADHD 群の男性は対照群の男性に比べ左側視床における 11C‑（R）
‑PK11195 結合能が有意に低かった。同部位の 11C‑（R）‑PK11195 結合能と CAARS、
CANTAB の指標との間には、有意な相関関係は認められなかった。
【 結論 】 成人期の ADHD 者の脳内活性化ミクログリアは、性差が影響する可能性が 示唆される。
成人期 ADHD の脳内における活性化ミクログリア
○竹林 淳和1）、中村 和彦2）、尾内 康臣3）、横倉 正倫1）、岩田 泰秀1）、森 則夫1）