有効性

FEV1.0

の推移を図ト−

6.1.1

に示した。

FEV1.0

に対する効果（

15%

以上の改善）は吸入

15

〜

30

分後 よりみられた。FEV1.0 に対する最大効果は投与後

1.5〜2

時間後にみられ，その改善率は（投与前値 に対し）

8mcg

：

21%

，

16mcg

：

30%

，

32mcg

：

32%

，

64mcg

：

47%

，

128mcg

：

43%

で，

64mcg

まで用量 依存的であった。

morning dip

により投与約

19

時間後に

FEV1.0

は投与前値に戻ったが，

24

時間後再 び改善が認められた。

図ト−6.1.1 FEV1.0の推移（試験

205.119，参ト−2）

6. 海外の単回投与による用量反応試験（試験205.119）

6.1.4

安全性

6.1.4.1 有害事象 

有害事象を表ト−

6.1.4

に示した。

64mcg

群の

1

例が潮紅とめまいを訴えたのみであった。血圧・脈拍 数，臨床検査，心電図において，問題となる変動や所見はみられなかった。

表ト−6.1.4 有害事象（試験

205.119，参ト−2）

チオトロピウム (mcg) 8 16 32 64 128 WHO 器官別大分類 Preferred Term N (%) N (%) N (%) N (%) N (%)

症例数 6 6 6 6 6 有害事象発現例数 0 0 0 1 (16.7) 0 一般的全身障害 潮紅(ﾌﾗｯｼﾝｸﾞ) 0 0 0 1 (16.7) 0 中枢・末梢神経系障害 めまい 0 0 0 1 (16.7) 0

6.1.4.2

重篤な有害事象

重篤な有害事象はみられなかった。

6.1.5

結論

チオトロピウム吸入液

8

〜

128mcg

を

COPD

患者に単回投与した結果，本剤は

64mcg

まで用量依存的 に

FEV1.0

を改善した。いずれの用量でも，効果（FEV1.0の

15%以上の改善）は吸入 15〜30

分後よ りみられ，最大効果は吸入

1.5

〜

2

時間後にみられた。

FEV1.0

は

morning dip

により，投与約

19

時間 後に投与前値に戻ったが，

24

時間後で再び改善が認められた。安全性についても問題なかった。本剤 の推奨用量と作用持続時間を証明するには，より症例数の多い，プラセボを対照薬とした試験が必要 であると思われた。

6. 海外の単回投与による用量反応試験（試験205.120）

ト−

51

6.2

単回投与による用量反応試験（粉末吸入剤投与）（試験

205.120） ---

添付資料ト−11

COPD

患者を対象として，チオトロピウム

8.8

〜

70.4mcg

の単回投与時（粉末吸入剤投与）の用量反応 性をプラセボを対照薬として，二重盲検

crossover

法で検討した。

6.2.1

試験方法

表ト−6.2.1 試験方法の概要

項 目 内容

資 料 番 号 ト−11，試験205.120

治 験 の 目 的 COPD患者におけるチオトロピウム8.8〜70.4mcgの単回投与後の気管支拡張効果に対す る用量反応性と安全性をプラセボを対照薬として検討する。

試 験 の 種 類 二重盲検5 way crossover試験（プラセボ対照）

対 象

（選択基準／

主な除外基準）

下記の基準を満たすCOPD患者

1） FEV1.0の予測値に対する割合（%FEV1.0）が65%未満で，かつ，1秒率（FEV1.0/FVC， FEV1.0%）が70%未満の軽症から重症の症状の安定した患者

2） イプラトロピウムMDI（20mcgを2吸入）吸入30分後にFEV1.0が15%以上改善し た患者

3） 10 pack-yearを超える喫煙歴のある患者

(pack-yearとは1日の喫煙箱数（20本入り）×喫煙年数)

4） 年齢40歳以上の患者（女性の場合は閉経後あるいは不妊手術を受けた患者）

5） 試験開始前の1ヵ月間，急性増悪で入院していない患者および治療薬の用量が変更 されていない患者

なお，気管支喘息，アレルギー性鼻炎，アトピーの既往歴を有する患者あるいは血中 好酸球が 440/μL 以上の患者，クロモリンナトリウム，ネドクロミル，キサンチンあ るいは経口ステロイド薬で治療している患者，治験開始前1 ヵ月以内に上気道感染を 含むウイルス感染症あるいは発熱性疾患に罹患した患者は除外した。

総 症 例 数

目標症例数：35例 実施症例数：35例

有効性解析症例：33例

有害事象解析症例：8.8mcg：34例，17.6mcg：33例，35.2mcg：33例，

70.4mcg：34例，プラセボ35例

＜症例数の設定根拠＞

過去に実施された臨床試験から，FEV1.0の最大値における個体内標準偏差は200mLと 推定された。FEV1.0 の最大値の平均値において，プラセボ群とチオトロピウム群の 150mLの差を有意水準5%，検出力90%で検出するための症例数は20例が必要とされ た。2週間の投薬期間での脱落を考慮し，35例の投薬とした。

試 験 薬 剤

用 量

投 与 方 法

チオトロピウム粉末吸入剤 8.8，17.6，35.2，70.4mcg FO2による単回吸入投与 対 照 薬 剤

用 量

投 与 方 法

プラセボ粉末吸入剤

−

FO2による単回吸入投与

投 与 期 間 単回投与（休薬期間：3日）治験薬投与時間：9時

主な検査・観察項目 お よ び 時 期

1） 主要評価項目

・FEV1.0の最大値 2） 副次的評価項目

・FEV1.0の作用発現時間，作用持続時間，T max，AUC，各測定値

・FVC，ピークフロー値，FEF 25-75%の最大値，平均変化量，各測定値 3） 安全性

・有害事象

・血圧・脈拍数

・臨床検査，心電図，医師の診断 主な検査スケジュールを表ト−6.2.2に示す。

6. 海外の単回投与による用量反応試験（試験205.120）

表ト−6.2.1 試験方法の概要（続き）

併 用 薬

1） スクリーニング検査日および各肺機能検査実施日には下記の如く，すべての気管支 拡張薬について，肺機能検査前のwash outを必要とした。

・吸入用短時間作用型気管支拡張薬 検査前8時間以上

・吸入用長時間作用型気管支拡張薬 検査前24時間以上

・経口β2 刺激薬 検査前18時間以上

・テオフィリン製剤 検査前48時間以上

2） 吸入ステロイドについては，スクリーニング検査4週前から全試験期間を通じて，

投与量の変更がなければ使用可能とした。

3） 経口ステロイド，クロモリンナトリウム，ネドクロミルナトリウムは使用禁止とし た。

4） β遮断薬，抗うつ薬，ACE 阻害薬，MAO阻害薬および偽エフェドリン，エフェド リンおよび点鼻用うっ血除去薬を含む市販薬以外の薬剤については全試験期間を通 じ一定量を使用している場合は使用可能とした。

5） 他の治験薬は観察期間の2ヵ月前から禁止した。

解 析 方 法 ＜欠測値の取り扱い＞

FEV1.0の各測定時間で欠測値があった場合，欠測値を隣り合った測定値の線形補完によ り補填した。ただし線形補完できない場合はLOCFにより補填しFEV1.0の最大値ある いはAUCを算出した。

＜解析方法＞

「時期」と「薬剤」と「被験者」を固定効果とした固定効果モデルによる持ち越し効果 を調整しない解析を行った。なお，結果には明かな持ち越し効果が認められたので，1) チオトロピウム17.6，35.2および70.4mcgを投与した次の観察日のデータを除外して，

「1期目の投薬と2期目以降の投薬の区分」と「薬剤」を固定効果に「被験者」を変量 効果とした混合効果モデルによる解析，および 2）1 回目の治験薬投与時のみのデータ で「薬剤」を固定効果とした一元配置分散分析の2つの追加解析を実施した。

＜検定の多重性に関する考え方＞

本試験では多群比較による多重性の調整はしていない。これは，本試験が単回投与にお ける用量反応関係を探索するための試験であり，プラセボ群との有意差をもって有効性 の証明とする検証試験ではないと考えたことによる。

研 究 者

実 施 機 関 リ ク ル ー ト 施 設

実 施 期 間 年 月〜 年 月

表ト−

6.2.2

主な検査スケジュール

期間 ス ク リ ー ニ ン グ検査

治療期間

Visit Number 1 2 3 4 5 6

試験日 前 1 2 3 4 5

患者同意 X

患者背景等 X

医師の診察 X X

心電図 X X

臨床検査 X X

肺機能検査（確認用） X

肺機能検査（32時間）^{1) 2)} X X X X X

血圧・脈拍数 X X X X X X

有害事象

6. 海外の単回投与による用量反応試験（試験205.120）

ト−

53

6.2.2

症例の内訳と患者背景

35

例の

COPD

患者が試験に参加した。

33

例が規定通り

5

回の治験薬を吸入し，試験を完了した。

5

回の治験薬が投与されなかった症例についてみると，

1

例は，

1

回目の治験薬吸入

3

時間後に重篤な呼 吸困難を訴えた。入院を必要とし，試験を中止した。患者はプラセボを吸入していた。2 例目は，3 回目の治験薬吸入まで終了したが，

4

回目と

5

回目の治験薬吸入日，呼吸困難のため，治験薬吸入前

の

FEV1.0

測定前にβ

2

刺激薬を吸入したため，治験薬を吸入しなかった。有効性および安全性解析対

象の構成を図ト−6.2.1に示した。有効性解析症例は中止例を除いた

33

例とした。安全性の解析は投 与されたすべての症例について行なわれた。

表ト−

6.2.3

に患者背景を示した。男性

32

例，女性

3

例で平均年齢は

64.3

歳，投与前の

FEV1.0

は

1.34

（

L

），

%FEV1.0

は

44.2

（

%

）であった。抗コリン薬吸入

30

分後の

FEV1.0

の改善率は

27.5

（

%

）であ った。

治験薬投与例

(

安全性解析対象例

)

35

例

中止例(有害事象による) 試験日

1

に中止

1

例 試験日

3

実施後中止 

1

例

有効性解析対象例

33

例

図ト−6.2.1 有効性および安全性解析対象の構成

表ト−6.2.3 患者背景（試験

205.120，ト−11）

N 平均値±S.D.

男 32 −

性別 女 3 −

人種 白人 35 −

喫煙歴 (pack-years) 10以上 35 −

年齢 (歳) 35 64.3±7.4

身長(cm) 35 173.9±8.2

体重(kg) 35 74.6±10.8

FEV1.0 (L) 35 1.34±0.39

%FEV1.0 (%) 35 44.2±12.1

FEV1.0 / FVC (%) 35 45.6±9.6

抗コリン薬によるFEV1.0の改善率(%) 35 27.5±9.5  

6. 海外の単回投与による用量反応試験（試験205.120）

ドキュメント内 1. 1) Gross NJ; Co E; Skorodin MS. Cholinergic bronchomotor tone in COPD: estimates of its amount in comparison with that in normal subjects. Chest 19 (ページ 49-54)