2.7.3 臨床的有効性の概要
2.7.3.4 推奨用法･用量に関する臨床情報の解析
本剤は反復投与法で開発されてきた．この投与方法を採用した背景を以下に示した．
本剤の有効成分である
Org 37462（ガニレリクス酢酸塩）は GnRH
アンタゴニストであり，水溶性，安定性及び受容体への親和性が高い化合物である．薬物動態学的性質としては，以下のような点が挙げ られる．
・Org 37462 は単回皮下投与後，速やかにかつほぼ完全に吸収される（ヒトにおける絶対的バイオア ベイラビリティ
90%以上）．
・Org 37462の消失半減期は約
13
時間である．GnRH
アンタゴニストはGnRH
受容体に競合的に結合して薬効を示すという点を考慮すると，早期LH
上昇発現を抑制するためには，治療期間中のOrg 37462
の血清中濃度は，一定のレベルに保たれる必 要があると考えられる．上記の薬物特性を考慮し，recFSH投与開始後
6
日目からOrg 37462
の0.25 mg
を反復皮下投与すると いう用法・用量で開発されてきた．このような反復投与の用法・用量では，GnRHアンタゴニストの曝 露量は低く抑えられる一方で，十分かつ低すぎないLH
及びFSH
の抑制が継続して得られるという利点 がある．一方，GnRHアンタゴニストを高用量で単回投与した場合には，hCG投与に至るまでに追加投 与が必要となり，低用量のGnRH
アンタゴニストにより治療を継続するといった事態も考えられる．高用量単回投与と低用量反復投与について，それぞれの利点及び欠点を考慮し，Org 37462 は低用量 反復投与の用法・用量で開発することとした．現在，Org 37462 の低用量反復投与法は，世界各国で高 く評価され，GnRHアンタゴニスト法として臨床使用されている．
2.7.3.4.1 外国人女性における Org 37462
の至適用量についてrecFSHによるCOSを実施する外国人女性におけるOrg 37462
の最小有効用量は，用量設定試験として38602
試験で検討した．38602試験の結果を表 2.7.3-36に示した．表 2.7.3-36
38602
試験の主要な結果（PPグループ）投与群
有効性パラメータ Org 37462
0.0625 mg群 0.125 mg群 0.25 mg群 0.5 mg群 1 mg群 2 mg群
N=31 N=65 N=69 N=69 N=65 N=30
Org 37462投与中にLHが上昇
（10 IU/L以上）した被験者数（%） 5（16.1%） 7（10.8%） 2（2.9%） 0（0%） 1（1.5%） 0（0%）
N=30 N=65 N=69 N=69 N=64 N=26
治験薬投与例あたりの
採卵数平均値（標準偏差） 9.0（5.66） 9.6（5.37） 10.0（5.39） 8.8（6.55） 9.3（6.00） 8.6（4.41）
N=30 N=65 N=68 N=69 N=64 N=26
治験薬投与例あたりの
良好胚数平均値（標準偏差） 3.8（2.76） 3.3（2.64） 3.3（2.97） 2.5（2.69） 3.3（2.74） 3.5（3.65）
N=30 N=65 N=68 N=69 N=64 N=26
治験薬投与例あたりの
胎児心拍陽性妊娠被験者数（%） 7（23.3%） 15（23.1%） 24（35.3%） 8（11.6%） 9（14.1%） 0（0%）
38602
試験では，卵胞数，採卵数，良好胚数，胎児心拍陽性妊娠率について用量選択を検討し，0.125 mg
と
0.25 mg
がともに至適用量として選択された．しかし，0.125 mg
は卵巣刺激中に早期LH
上昇（10 IU/L2.7.3.4.2 第Ⅲ比較対照試験の結果について
38602
試験で選択された至適用量（0.25 mg）の有効性及び安全性を検証するために，欧米で繁用されているGnRHアゴニスト（ブセレリン，リュープロライド及びトリプトレリン）を用いたロングプロト コール法を対照治療として第Ⅲ相比較対照試験（38607，103001，38616試験）を実施した．38607及び
103001
試験の有効性の結果は，それぞれ2.7.3.2.3項及び2.7.3.2.4項に示した．なお，トリプトレリンは日本では発売されていないため，有効性の評価資料には含めていない（2.7.6.10項及び
5.3.5.1
項参照）．いずれの試験においても
GnRH
誘導体投与期間，recFSH投与期間，recFSH総投与量はGnRH
アゴニ スト群よりもOrg 37462
群で少なかった．Org 37462
投与中のLH
上昇の発現頻度は，38607試験で3.7%（17
例），103001試験で4.5%（9
例）であり，本剤の
0.25 mg
投与により，効果的にLH
上昇を抑制できることが示された．治験薬投与例あたりの採卵数の平均（標準偏差）は，
38607
試験ではOrg 37462
群で8.7
（5.6）個，ブ セレリン群で9.7（6.2）個であり，103001
試験ではOrg 37462
群で11.6（6.7）個，リュープロライド群
で14.1（8.3）個であった．
また，Org 37462群の治験薬投与例あたりの妊娠継続率は
38607
試験で20.7%，103001
試験で30.8%
であり，
GnRH
アゴニストのブセレリン群で26.1%，リュープロライド群で 36.4%であった．全般的に，
第Ⅲ相の開発段階で得られたデータは，臨床的に良好な
Org 37462
の有効性を示すものであった．2.7.3.4.3 日本人女性における Org 37462
の至適用量について日本人女性におけるOrg 37462の用量反応関係及び最小有効用量は
38649
試験で検討した．38649
試験 では，Org 37462の3
用量（0.125，0.25，0.5 mgの 1
日1
回皮下投与）を比較した．日本人女性における 最小有効用量も38602
試験の最小有効用量と同じ用量（0.25 mg）が予測されたことから，38649試験で は被験者への負荷とリスクを考慮して，外国人女性で選択された用量（0.25 mg）と，それより1
段階下（0.125 mg）と上（0.5 mg）の用量を用いた．38649試験の結果を表 2.7.3-37に示した．
表 2.7.3-37
38649
試験の主要な結果（PPグループ）投与群
有効性パラメータ Org 37462
0.125 mg群 0.25 mg群 0.5 mg群
N=88 N=86 N=90
Org 37462投与中にLHが上昇
（10 IU/L以上）した被験者数（%） 10（11.4%） 1（1.2%） 1（1.1%）
N=88 N=86 N=90
治験薬投与例あたりの
採卵数平均値（標準偏差） 8.6（5.62） 8.6（6.03） 8.6（5.55）
N=88 N=86 N=90
治験薬投与例あたりの
良好胚数平均値（標準偏差） 2.7（2.57） 3.4（3.50） 3.0（3.15）
N=88 N=84 N=89
治験薬投与例あたりの
胎児心拍陽性妊娠被験者数a（%） 30（34.1%） 20（23.8%） 16（18.0%）
a）軽微な実施計画書違反のあった被験者（3例）は除いた．
日本人女性では，Org 37462投与中の
LH
上昇（10 IU/L以上）の発現に関して，統計学的に有意な用 量反応関係が認められ（p = 0.0008，Cochran-Armitage検定），COSを実施する女性において早期LH
上したがって，
ART
のためのCOS
を実施する日本人女性において，LH
上昇を抑制するための最小有効 用量はOrg 37462
の0.25 mg
であると考えられた．2.7.3.4.4 体重によって Org 37462
の用量を調節する必要性についてIVF又はICSIによるCOSを実施する女性において，体重に依存した投与量が用いられるべきかどうか
を検討するために，38641 試験を実施した．本試験では，体重で調整したOrg 37462 投与法と通常のOrg 37462
の0.25 mg固定用量投与法における薬物動態及び薬力学パターンを比較した．体重による調整
用量群に割り付けられた被験者には，以下の計画に従って当該
1
日用量を投与した（表 2.7.3-38）．また，Org 37462
の固定用量投与に割り付けられた被験者には，1
日用量としてOrg 37462の0.25 mgを投与した．
表 2.7.3-38
38641
試験の投与計画体重 Org 37462 1日用量
55 kg未満 0.15 mg
55～69 kg 0.20 mg
70～80 kg 0.25 mg
80 kg超え 0.30 mg
Org 37462
濃度パラメータと体重の回帰直線の比較によって，2
つの投与群の薬物動態を評価し，また，LH
濃度パラメータと体重の回帰直線の比較によって，薬力学を評価した（2.7.6.9項及び5.3.5.1
項参照）．その結果，
Org 37462
の曝露量と体重との相関は，体重による調整用量投与法と0.25 mg
固定用量投与法 で異なることが示唆された．しかし，薬力学（血清中のLH
濃度への影響）に関しては，調整用量群と 固定用量群間に臨床的に意味のある違いはなかった．Org 37462
の投与中，固定用量群の1
例と調整用量群の6
例に早期の血清LH上昇がみられた．hCG投与日の卵胞数及び大きさ，hCG投与日の血清中E2濃度，Org 37462 の総投与量，Org 37462 の投与期間，
recFSHの総投与量，卵巣刺激の期間，良好胚数，胎児心拍陽性妊娠率に関しては，両群間に臨床的に意
味のある違いはみられなかった．したがって，体重に応じて
Org 37462
の投与量を変える必要はないと考えられた．さらに，日本人女性におけるOrg 37462 の有効性及び安全性の結果を体重別に層別して検討した
（2.7.3.2.2項 表 2.7.3-12及び表 2.7.3-13参照）．
その結果，有効性については，LH 上昇の発現率，採卵数，良好胚数，胎児心拍陽性妊娠率と被験者 の体重との間には一定の傾向は見出せなかった．また，安全性についても，有害事象の発現率と被験者 の体重には一定の傾向はみられなかった．
したがって，
ART
のためのCOS
を実施する日本人女性においても，被験者の体重の違いがOrg 37462
の有効性及び安全性に影響を与えることはなく，体重に応じてOrg 37462
の投与量を変える必要はない と考えられた．2.7.3.4.5 日本における推奨用法・用量
以上の臨床試験結果に基づき，ARTのための
COS
を実施する日本人女性患者における本剤の推奨用 法・用量を以下のとおりに設定した．原則として卵胞刺激ホルモン製剤投与の