審査報告（1）作成時における総合評価

提出された資料から、本品目の

OAB

における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁に対する有効性は 示され、認められたベネフィットを踏まえると安全性は許容可能と考える。本品目は

OAB

患者におけ る治療の選択肢を提供するものであり、臨床的意義があると考える。

専門協議での検討を踏まえて特に問題がないと判断できる場合には、本品目を承認して差し支えない と考える。

以上

68

ベオーバ錠50mg_杏林製薬株式会社_審査報告書 審査報告（2）

平成

30

年

7

月

31

日

申請品目

［販 売 名］ ベオーバ錠

50 mg

［一 般 名］ ビベグロン

［申 請 者］ 杏林製薬株式会社

［申請年月日］ 平成

29

年

9

月

29

日

［略語等一覧］

別記のとおり。

1.

審査内容

専門協議及びその後の機構における審査の概略は、以下のとおりである。なお、本専門協議の専門委 員は、本品目についての専門委員からの申し出等に基づき、「医薬品医療機器総合機構における専門協 議等の実施に関する達」（平成

20

年

12

月

25

日付け

20

達第

8

号）の規定により、指名した。

専門協議では、審査報告（1）に記載した、本薬の有効性、安全性、効能・効果及び臨床的位置付けに 関する機構の判断は専門委員から支持された。

1.1 下部尿路閉塞疾患合併例における抗コリン薬との併用について

専門委員より、前立腺肥大症を合併している

OAB

患者で本薬と抗コリン薬を併用した場合、尿閉の リスクが増加する可能性があるため注意喚起を行う必要があるのではないかとの意見が示され、機構は、

以下のように説明した。前立腺肥大症を合併している

OAB

患者で本薬と抗コリン薬とを併用した場合 の尿閉のリスクがどの程度となるかは、各臨床試験で収集された関連情報が限られているため、現時点 では不明である。一方で、OAB患者への本薬の投与に関しては、過活動膀胱診療ガイドラインにおいて 前立腺肥大症等を合併している

OAB

患者に対する初期治療として

α

1アドレナリン受容体遮断薬の単独 投与が推奨されていること等を踏まえ、添付文書において、「下部尿路閉塞疾患（前立腺肥大症等）を合 併している患者では、それに対する治療を優先する」旨記載して注意喚起がなされる。したがって、前 立腺肥大症を合併している

OAB

患者に対する本薬の投与の是非は慎重に判断がなされ、本薬と抗コリ ン薬の併用投与の是非は更に慎重に判断がなされるものと考えるが、当該患者への本薬の投与や本薬と 抗コリン薬の併用投与の是非は尿閉のリスクも考慮して判断されるべきであること、及びそれでもなお 当該患者に本薬と抗コリン薬を併用する場合には特に尿閉の発現に注意が必要であることについては、

資材等により適切に医療現場に注意喚起するよう申請者に求める。

以上の機構の方針は専門委員から支持され、審査報告（1）の「7.R.5 抗コリン薬との併用について」

の項に記載した本薬と抗コリン薬の併用時の有効性及び安全性に関する機構の判断は、いずれも専門委 員から支持された。

機構は、以上の内容について、資材等により適切に医療現場に注意喚起するよう求め、申請者は適切 に対応した。

69

ベオーバ錠50mg_杏林製薬株式会社_審査報告書

1.2 用法・用量について

専門委員より、T301 試験の主要な成績をみれば、本薬の用量を

50 mg

とすることは妥当ではあろう が、一般に日本人より体格が大きいと考えられる外国人で日本人と比較して本薬の

C

maxや

AUC

が低い 傾向にある（審査報告（1）6.2.2参照）ことを踏まえ、体重又は体格によって

50 mg

では投与量不足と なる可能性を考慮した増量規定を設けられるのではないかとの意見が示された。これに対し機構は、本 薬の曝露量は性別、年齢、腎機能及び肝機能等の影響も受ける（審査報告（1）6.2.2及び

6.2.4

参照）こ とから体重や体格のみに基づき曝露量の多寡は決まらないこと、及び

T301

試験において本薬の曝露量 のデータは収集されておらず、曝露量と臨床的な効果の関係を考察できる情報が限られていることから、

本申請において提出された臨床試験成績から曝露量の観点で増量効果が得られる集団を特定することは 困難であり、体重又は体格による増量も含め、増量規定を設けることはできないと判断した旨説明した。

以上の説明内容も含め、審査報告（1）に記載した本薬の用法・用量に関する機構の判断は専門委員から 支持された。

1.3 医薬品リスク管理計画（案）について

機構は、審査報告（1）の「7.R.8 製造販売後の検討事項について」の項における検討及び専門協議に おける専門委員からの意見を踏まえ、現時点における本剤の医薬品リスク管理計画（案）について、表

58

に示す安全性検討事項等を設定すること、表

59

に示す追加の医薬品安全性監視活動及びリスク最小 化活動を実施すること、並びに表

60

に示す一般使用成績調査を実施することが適切と判断した。

表

58 医薬品リスク管理計画（案）における安全性検討事項及び有効性に関する検討事項

安全性検討事項

重要な特定されたリスク 重要な潜在的リスク 重要な不足情報

・尿閉 ・なし ・なし

有効性に関する検討事項

・なし

表

59 医薬品リスク管理計画（案）における追加の医薬品安全性監視活動

及びリスク最小化活動の概要

追加の医薬品安全性監視活動 追加のリスク最小化活動

・市販直後調査

・一般使用成績調査

・市販直後調査による情報提供

・医療従事者向け資材の作成と提供

表

60 一般使用成績調査計画の骨子（案）

目 的 使用実態下における安全性等の確認 調査方法 中央登録方式

対象患者 OAB患者

観察期間 12週間（12週時点で投与継続中であった症例は最大52週間まで観察する）

予定症例数 1200例

主な調査項目 ・尿閉関連の有害事象の発現状況

・患者背景（尿閉のリスク因子と考えられる合併症、併用薬等を含む）等

71

ベオーバ錠50mg_杏林製薬株式会社_審査報告書

［用法・用量］

通常、成人にはビベグロンとして

50 mg

を

1

日

1

回食後に経口投与する。

［承 認 条 件］

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

以上

i

ベオーバ錠50mg_杏林製薬株式会社_審査報告書 別 記

［略語等一覧］

略語 英語 日本語

ALP Alkaline phosphatase

アルカリホスファターゼ

ALT Alanine aminotransferase

アラニンアミノトランスフェラーゼ

AST Aspartate aminotransferase

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ

ATP Adenosine triphosphate

アデノシン三リン酸

AUC Area under the concentration-time curve of the analyte in plasma

血漿中濃度-時間曲線下面積

AUC

0-t － 投与

0

時間後から投与

t

時間後までの

AUC

AUC

0-inf － 投与

0

時間後から無限大時間までの

AUC

BA Bioavailability

生物学的利用率

BE Bioequivalence

生物学的同等性

BCRP Breast cancer resistance protein

乳癌耐性タンパク

BUN Blood urea nitrogen

血中尿素窒素

cAMP Cyclic adenosine monophosphate

環状アデノシン一リン酸

CI Confidence interval

信頼区間

CL

p

Plasma clearance

血漿クリアランス

cLDA Constrained longitudinal data analysis

制約付き経時測定データ解析

C

max

Maximum concentration of analyte in plasma

最高血漿中濃度

CPP Critical process parameter

重要工程パラメータ

CQA Critical quality attribute

重要品質特性

CYP Cytochrome P450

チトクローム

P450

DEREK Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge

DMSO Dimethyl sulfoxide

ジメチルスルホキシド

EC

50

Half maximal effective

concentration 50%作用濃度

EE Ethinylestradiol

エチニルエストラジオール

E

max － 最大反応

ER Extended release

徐放性の

FAS Full Analysis Set

最大の解析対象集団

GC Gas chromatography

ガスクロマトグラフィー

hERG Human ether a-go-go related gene

ヒト

ether-a-go-go

関連遺伝子

hKCN Human potassium voltage-gated

channel

ヒト電位依存性カリウムチャネル

hNav Human voltage-dependent sodium

channel

ヒト電位依存性ナトリウムチャネル

HPLC High performance liquid chromatography

高速液体クロマトグラフィー

HPLC-RAD High performance liquid chromatography-radioactivity detection

高速液体クロマトグラフィー・放射能検出法

IC

50

Half maximal inhibitory concentration

50%阻害濃度 ICH M7

ガイドラ

イン

－ 「潜在的発がんリスクを低減するための医薬 品中

DNA

反応性（変異原性）不純物の評価

ii

ベオーバ錠50mg_杏林製薬株式会社_審査報告書 及び管理ガイドラインについて」（平成

27

年

11

月

10

日付け薬生審査発

1110

第

3

号）

ICH Q1E

ガイド ライン

－ 「安定性データの評価に関するガイドライ

ン」（平成

15

年

6

月

3

日付け医薬審発第

0603004

号）

ICP-MS Inductively Coupled Plasma- Mass spectrometry

誘導結合プラズマ質量分析

IR Infrared absorption spectrum

赤外吸収スペクトル

i.v. Intravenous

経静脈投与

LC-MS/MS Liquid chromatography and tandem mass spectrometry

液体クロマトグラフィー-タンデム型質量分 析法

LDA Longitudinal data analysis

経時測定データ解析

LNG Levonorgestrel

レボノルゲストレル

LSC Liquid scintillation counting

液体シンチレーション計数法

MATE Multidrug and toxin extrusion

－

MED minimal erythema dose

最小紅斑量

MS Mass spectrum

質量スペクトル

NADPH

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン

酸の還元型

NMR Nuclear magnetic resonance

spectrum

核磁気共鳴スペクトル

OAB Overactive bladder

過活動膀胱

OAT Organic anion transporter

有機アニオントランスポーター

OATP Organic anion transporting polypeptide

有機アニオン輸送ポリペプチド

OCT Organic cation transporter

有機カチオントランスポーター

PE Polyethylene

ポリエチレン

PET Polyethylene terephthalate

ポリエチレンテレフタラート

P-gp P-glycoprotein P-糖タンパク

PTP Press through packaging

－

SD

ラット

Sprague-Dawley rat

－

t

1/2

Half-life

半減期

t

max

Time to reach the maximum concentration

最高濃度到達時間

UDP Uridine diphosphate

UDPGA Uridine 5’-diphosphoric acid P2-β-D-glucopyranuronosyl ester

5’-ウリジン二リン酸

UGT UDP-glucuronosyltransferase UDP-グルクロン酸転移酵素

UV-VIS Ultraviolet-visible spectrum

紫外可視吸収スペクトル

Vd

ss － 定常状態における分布容積

過活動膀胱診療ガ イドライン

－ 過活動膀胱診療ガイドライン 第

2

版. 日本 排尿機能学会過活動膀胱ガイドライン作成委 員会編 リッチヒルメディカル; 2015 過活動膀胱治療薬

の臨床評価方法に 関するガイドライ ン

－ 「「過活動膀胱治療薬の臨床評価方法に関す るガイドライン」について」（平成

18

年

6

月

28

日付け薬食審査発第

0628001

号）

機構 － 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構

本剤 － ベオーバ錠

50 mg

本薬 － ビベグロン

ドキュメント内 審議結果報告書 平成 30 年 9 月 5 日医薬 生活衛生局医薬品審査管理課 [ 販 売 名 ] ベオーバ錠 50mg [ 一 般 名 ] ビベグロン [ 申請者名 ] 杏林製薬株式会社 [ 申請年月日 ] 平成 29 年 9 月 29 日 [ 審議結果 ] 平成 30 年 8 月 30 日に開催 (ページ 70-77)