1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯
1.5.5 参考文献
1) Parsons CG, Danysz W, Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist - a review of preclinical data.
Neuropharmacology. 1999; 38: 735-767.
2) Rothman SM, Olney JW. Excitotoxicity and the NMDA receptor. Trends Neurosci.
1987; 10(7): 299-302.
3) Masliah E, Alford M, DeTeresa R, Mallory M, Hansen L. Deficient glutamate transport is associated with neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Ann Neurol. 1996; 40(5):
759-766.
4) Pomara N, Singh R, Deptula D, Chou JC, Schwartz MB, LeWitt PA. Glutamate and other CSF amino acids in Alzheimer’s disease. Am J Psychiatry. 1992; 149(2): 251-254.
5) Csernansky JG, Bardgett ME, Sheline YI, Morris JC, Olney JW. CSF excitatory amino acids and severity of illness in Alzheimer’s disease. Neurology.1996; 46: 1715-1720.
6) Coan EJ, Irving AJ, Collingridge GL. Low-frequency activation of the NMDA receptor system can prevent the induction of LTP. Neurosci Lett. 1989; 105: 205-210.
7) Izumi Y, Clifford DB, Zorumski CF. Low concentrations of N-methyl-D-aspartate inhibit the induction of long-term potentiation in rat hippocampal slices. Neurosci Lett. 1992;
137: 245-248.
8)
秋山 治彦. アルツハイマー型認知症の病理. 日本臨牀. 2008; 66 Suppl 1: 134-143.9)
遠山 育夫, 木村 宏. 4. Alzheimer病. In: 中村 重信編. 神経伝達物質update－基
礎から臨床まで. 改訂3
版. 中外医学社; 1998. p. 194-201.10)
北端 裕司, 吉益 文夫. 臨床症状と経過. 綜合臨牀. 2002; 51(1): 47-53.11) International Psychogeriatric Association. Behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) educational pack. Module 1. 1998: 1-13
12) Yoshitake T, Kiyohara Y, Kato I, Ohmura T, Iwamoto H, Nakayama K, et al. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer’s disease in a defined elderly Japanese population: The Hisayama Study. Neurology. 1995; 45: 1161-1168.
13)
下方 浩史. 我が国におけるアルツハイマー病の疫学研究. 日本臨牀. 2008; 66Suppl 1: 23-27.
14) American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with Alzheimer’s disease and other dementias. Second Edition; 2007: 1-85.
15) Bird TD, Miller BL. Dementia. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, et al. editors. Harrison’s principles of internal medicine 17th edition, Mc Graw Hill. 2008; 2536-2549.
16) Knopman DS. Alzheimer’s disease and other dementias. In: Goldman L, Ausiello D, editors. Cecil Medicine 23rd Edition, Saunders Elsevier; 2007. p. 2667-2676.
27
メマンチン塩酸塩：
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯17)
平成17
年度（2005）国内基盤技術調査報告書－2015年の医療ニーズの展望－. 財 団法人ヒューマンサイエンス振興財団; 2006; 109-133.28
メマリー錠 5 mg メマリー錠 10 mg メマリー錠 20 mg
（メマンチン塩酸塩）
CTD 第 1 部 申請書等行政情報 及び添付文書に関する情報
1.6 外国における使用状況等に関する資料
第一三共株式会社
M1-FC-4-9913
1
メマンチン塩酸塩：
1.6
外国における使用状況等に関する資料目次
1.6
外国における使用状況等に関する資料...31.6.1
外国における承認状況...31.6.2
その他の適応症における承認状況...6 1.6.3
海外における添付文書...71.6.3.1
欧州における添付文書...71.6.3.2
米国における添付文書...262
1.6 外国における使用状況等に関する資料
1.6.1
外国における承認状況メマンチン塩酸塩は、2002年
5
月に「やや高度から高度のアルツハイマー型認知症」を 適応として欧州で承認された。その後、米国において2003
年10
月に「中等度から高度の アルツハイマー型認知症」を適応として承認された。更に欧州においては2005
年10
月に、米国と同じ「中等度から高度のアルツハイマー型認知症」に適応が変更された。
2010
年9
月現在、欧州各国及び米国を含む世界70
ヵ国で、主に「中等度から高度のア ルツハイマー型認知症」を適応として上市されている（販売名：Axura
®、Ebixa
®、Namenda
® 等）。世界各国における承認状況を［表 1.6.1－1］に示す。なお、欧州及び米国における承認時の用法・用量は、1回
10 mg
の1
日2
回投与であっ たが、欧州では、2008年5
月に1
回20 mg
の1
日1
回投与が追加承認された。一方、米国 においては、2010
年6
月に新たに開発された徐放製剤が1
日1
回投与にて承認された（販 売名：Namenda XR）。3
メマンチン塩酸塩：
1.6
外国における使用状況等に関する資料表 1.6.1－1 メマンチン塩酸塩の外国における承認状況（1）（2009年
9
月時点）地域 国名a) 販売名 剤型 承認日b)
アイスランド（
EU
）Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日 アイルランド（EU）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤 2002年5
月15
日 イギリス（EU）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤 2002年5
月15
日 イタリア（EU
）Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日 ウクライナAbixa
® 錠剤2006
年7
月20
日 エストニア（EU
）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日 オーストリア（EU）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤 2002年5
月15
日 オランダ（EU）Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤 2002年5
月15
日 キプロス（EU
）Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日 ギリシャ（EU
）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日 クロアチアEbixa
® 錠剤、液剤 2004年8
月18
日スイス
Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤 2003年10
月28
日スウェーデン（
EU
）Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日 スペイン（EU
）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日 スロバキア（EU）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤 2002年5
月15
日 スロベニア（EU）Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤 2002年5
月15
日セルビア
Ebixa
® 錠剤、液剤2004
年7
月16
日チェコ（
EU
）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日 デンマーク（EU）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤 2002年5
月15
日 ドイツ（EU）Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤 2002年5
月15
日 ノルウェー（EU
）Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日 ハンガリー（EU
）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日 フィンランド（EU）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤 2002年5
月15
日 フランス（EU）Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤 2002年5
月15
日 ブルガリア（EU
）Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日 ベルギー（EU
）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日 ポーランド（EU）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤 2002年5
月15
日 ポルトガル（EU）Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤 2002年5
月15
日 マルタ（EU
）Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日 モンテネグロEbixa
® 錠剤、液剤2004
年7
月16
日 ラトビア（EU）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤 2002年5
月15
日 リトアニア（EU）Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤 2002年5
月15
日 ルーマニア（EU
）Axura
®、Ebixa® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日 欧州ルクセンブルク（
EU
）Axura
®、Ebixa
® 錠剤、液剤2002
年5
月15
日a)
（EU
）：中央審査方式により承認された国を示すb)
記載した品目のうち最も早い承認日を示す4
表 1.6.1－1 メマンチン塩酸塩の外国における承認状況（2）（2009年
9
月時点）地域 国名 販売名 剤型 承認日a)
アメリカ合衆国
Namenda
® 錠剤、液剤2003
年10
月16
日 アルゼンチンEbixa
® 錠剤、液剤2004
年2
月16
日カナダ
Ebixa
® 錠剤 2004年12
月8
日チリ
Ebixa
® 錠剤、液剤 2004年2
月5
日ブラジル
Ebixa
® 錠剤2003
年8
月28
日ベネズエラ
Ebixa
® 錠剤、液剤2006
年8
月17
日 メキシコEbixa
® 錠剤 2002年6
月25
日 北中南米コロンビア
Ebixa
® 錠剤 2010年1
月15
日インド
Axura
® 錠剤2007
年9
月1
日シンガポール
Ebixa
® 錠剤、液剤2003
年6
月11
日タイ
Ebixa
® 錠剤、液剤 2004年4
月18
日大韓民国
Ebixa
® 錠剤、液剤 2003年8
月18
日台湾
Ebixa
® 錠剤2005
年5
月5
日中国
Ebixa
® 錠剤2006
年9
月12
日パキスタン
Ebixa
® 錠剤 2004年8
月5
日 フィリピンAbixa
® 錠剤、液剤 2005年5
月16
日香港
Ebixa
® 錠剤、液剤2003
年12
月31
日マレーシア
Ebixa
® 錠剤、液剤2006
年1
月26
日 アジアインドネシア
Abixa
® 錠剤、液剤 2010年2
月18
日 アラブ首長国連邦Ebixa
® 錠剤、液剤 2004年10
月23
日イエメン
Ebixa
® 錠剤2006
年7
月24
日イスラエル
Ebixa
® 錠剤、液剤2004
年1
月7
日イラン
Ebixa
® 錠剤 2007年3
月14
日オマーン
Ebixa
® 錠剤、液剤 2005年4
月12
日カタール
Ebixa
® 錠剤、液剤2005
年1
月3
日クウェート
Ebixa
® 錠剤、液剤2004
年6
月15
日 サウジアラビアEbixa
® 錠剤 2007年3
月10
日トルコ
Ebixa
® 錠剤、液剤 2003年10
月27
日バーレーン
Ebixa
® 錠剤、液剤2004
年2
月15
日ヨルダン
Ebixa
® 錠剤2008
年7
月27
日中近東
レバノン
Ebixa
® 錠剤、液剤 2004年12
月20
日 エジプトEbixa
® 錠剤 2006年6
月13
日スーダン
Ebixa
® 錠剤2008
年1
月24
日アフリカ
南アフリカ
Ebixa
® 錠剤2005
年11
月25
日 オーストラリアEbixa
® 錠剤、液剤 2003年4
月17
日 オセアニア ニュージーランドEbixa
® 錠剤、液剤 2004年4
月15
日a) 記載した品目のうち最も早い承認日を示す
5
メマンチン塩酸塩:
1.6 外国における使用状況等に関する資料
1 . 6 . 2 その他の適応症における承認状況
メマンチン塩酸塩は、アノレツハイマー型認知症を適応としての承認以前に、 1 9 . 年より
( 1 )パーキンソン症候群、 ( 2 ) 集中力・思考力障害、意欲・自立性の低下、日常生活動作 の障害、抑うつ気分などの症状を呈する軽度及び中等度の脳機能障害、又は認知症症候群、
( 3 ) 脳・脊髄性極性麻庫、のすべて又は一部を適応としてドイツを含め世界各国で市販さ れてきた。
2 0 0 9 年 9 月現在、以下の各国で販売が継続されている(販売名 A k a t i n o lMemantine ⑧ ) アノレゼ、ンチン、 ウノレグ、アイ、エノレサノレパドソレ、キューパ、グアテマラ、グノレジア、 コスタ
リカ、コロンピア、ドミニカ、パナマ、パラグアイ、ポリビア、ホンジュラス、メキシコ、
ロシア(アノレゼ、ンチン、メキシコ、コロンピアは E b i x a ⑧と併売)。
6
1.6.3
海外における添付文書1.6.3.1
欧州における添付文書欧州で販売されている
Axura
®及びEbixa
®のSummary of Product Characteristics（SPC）は
同一の記述内容である。また、剤形としてはフィルムコーティング錠及び経口液剤がある が記述内容は同様であるため、本項ではAxura
®10 mg
フィルムコーティング錠のSPC
を代 表として示す。7
1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Axura 10 mg film-coated tablets
2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
Each film-coated tablet contains 10 mg of memantine hydrochloride equivalent to 8.31 mg memantine.
Excipient: Each film-coated tablet contains 166 mg lactose, see section 4.4.
For a full list of excipients, see section 6.1.
3. PHARMACEUTICAL FORM Film-coated tablet.
White to off-white film-coated tablets, centrally tapered oblong, biconvex, with a single breakline on both sides.
The tablet can be divided into equal halves.
4. CLINICAL PARTICULARS 4.1 Therapeutic indications
Treatment of patients with moderate to severe Alzheimer’s disease.
4.2 Posology and method of administration
Treatment should be initiated and supervised by a physician experienced in the diagnosis and
treatment of Alzheimer’s dementia. Therapy should only be started if a caregiver is available who will regularly monitor the intake of the medicinal product by the patient. Diagnosis should be made according to current guidelines.
Axura should be administered once a day and should be taken at the same time every day. The film-coated tablets can be taken with or without food.
Adults:
Dose titration
The maximum daily dose is 20 mg per day. In order to reduce the risk of undesirable effects the maintenance dose is achieved by upward titration of 5 mg per week over the first 3 weeks as follows:
Week 1 (day 1-7):
The patient should take half a 10 mg film-coated tablet (5 mg) per day for 7 days.
Week 2 (day 8-14):
The patient should take one 10 mg film-coated tablet (10 mg) per day for 7 days.
Week 3 (day 15-21):
The patient should take one and a half 10 mg film-coated tablet (15 mg) per day for 7 days.
From Week 4 on:
The patient should take two 10 mg film-coated tablets (20 mg) per day.
メマンチン塩酸塩：1.6 外国における使用状況等に関する資料
8
Elderly: On the basis of the clinical studies, the recommended dose for patients over the age of 65 years is 20 mg per day (two 10 mg tablets once a day) as described above.
Children and adolescents : Axura is not recommended for use in children below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
Renal impairment: In patients with mildly impaired renal function (creatinine clearance 50 80 ml/min) no dose adjustment is required. In patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30 - 49 ml/min) daily dose should be 10 mg per day. If tolerated well after at least 7 days of treatment, the dose could be increased up to 20 mg/day according to standard titration scheme. In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 5 – 29 ml/min) daily dose should be 10 mg per day.
Hepatic impairment: In patients with mild or moderate hepatic impaired function (Child-Pugh A and Child-Pugh B) no dose adjustment is needed. No data on the use of memantine in patients with severe hepatic impairment are available. Administration of Axura is not recommended in patients with severe hepatic impairment.
4.3 Contraindications
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
4.4 Special warnings and precautions for use
Caution is recommended in patients with epilepsy, former history of convulsions or patients with predisposing factors for epilepsy.
Concomitant use of N-methyl-D-aspartate(NMDA)-antagonists such as amantadine, ketamine or dextromethorphan should be avoided. These compounds act at the same receptor system as
memantine, and therefore adverse reactions (mainly central nervous system (CNS)-related) may be more frequent or more pronounced (see also section 4.5).
Some factors that may raise urine pH (see section 5.2 “Elimination”) may necessitate careful monitoring of the patient. These factors include drastic changes in diet, e.g. from a carnivore to a vegetarian diet, or a massive ingestion of alkalising gastric buffers. Also, urine pH may be elevated by states of renal tubulary acidosis (RTA) or severe infections of the urinary tract with Proteus bacteria.
In most clinical trials, patients with recent myocardial infarction, uncompensated congestive heart failure (NYHA III-IV), or uncontrolled hypertension were excluded. As a consequence, only limited data are available and patients with these conditions should be closely supervised.
Excipients: The film-coated tablets contain lactose monohydrate. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Due to the pharmacological effects and the mechanism of action of memantine the following interactions may occur:
The mode of action suggests that the effects of L-dopa, dopaminergic agonists, and
anticholinergics may be enhanced by concomitant treatment with NMDA-antagonists such as memantine. The effects of barbiturates and neuroleptics may be reduced. Concomitant
9
administration of memantine with the antispasmodic agents, dantrolene or baclofen, can modify their effects and a dose adjustment may be necessary.
Concomitant use of memantine and amantadine should be avoided, owing to the risk of pharmacotoxic psychosis. Both compounds are chemically related NMDA-antagonists. The same may be true for ketamine and dextromethorphan (see also section 4.4). There is one published case report on a possible risk also for the combination of memantine and phenytoin.
Other active substances such as cimetidine, ranitidine, procainamide, quinidine, quinine and nicotine that use the same renal cationic transport system as amantadine may also possibly interact with memantine leading to a potential risk of increased plasma levels.
There may be a possibility of reduced serum level of hydrochlorothiazide (HCT) when memantine is co-administered with HCT or any combination with HCT.
In post-marketing experience isolated cases with international normalized ratio (INR) increases have been reported in patients concomitantly treated with warfarin. Although no causal
relationship has been established, close monitoring of prothrombin time or INR is advisable for patients concomitantly treated with oral anticoagulants.
In single-dose pharmacokinetic (PK) studies in young healthy subjects no relevant active substance-active substance interaction of memantine with glyburide/metformin or donepezil was observed.
In a clinical study in young healthy subjects no relevant effect of memantine on the pharmacokinetics of galantamine was observed.
Memantine did not inhibit CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin containing monooxygenase, epoxide hydrolase or sulphation in vitro.
4.6 Pregnancy and lactation
For memantine, no clinical data on exposed pregnancies are available. Animal studies indicate a potential for reducing intrauterine growth at exposure levels, which are identical or slightly higher than at human exposure (see section 5.3). The potential risk for humans is unknown. Memantine should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
It is not known whether memantine is excreted in human breast milk but, taking into consideration the lipophilicity of the substance, this probably occurs. Women taking memantine should not breast-feed.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Moderate to severe Alzheimer’s disease usually causes impairment of driving performance and compromises the ability to use machinery. Furthermore, Axura has minor to moderate influence on the ability to drive and use machines such that outpatients should be warned to take special care .
4.8 Undesirable effects
In clinical trials in mild to severe dementia, involving 1,784 patients treated with Axura and 1,595 patients treated with placebo, the overall incidence rate of adverse reactions with Axura did not differ from those with placebo; the adverse reactions were usually mild to moderate in severity. The most frequently occurring adverse reactions with a higher incidence in the Axura group than in the placebo group were dizziness (6.3% vs 5.6%, respectively), headache (5.2% vs 3.9%), constipation (4.6% vs 2.6%), somnolence (3.4% vs 2.2%) and hypertension (4.1% vs 2.8%).
The following Adverse Reactions listed in the Table below have been accumulated in clinical studies with Axura and since its introduction in the market. Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Adverse reactions are ranked according to system organ class, using the following convention: very common (≥ 1/10), common (≥1/100 to < 1/10), uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100), rare (≥1/10,000 to
< 1/1,000), very rare (< 1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
メマンチン塩酸塩：1.6 外国における使用状況等に関する資料
10
ドキュメント内
5 mg 10 mg 20 mg
(ページ 31-131)