2.7.6.3.1 健康被験者における PK 及び初期忍容性試験
2.7.6.3.1.1 IKP/ID32 試験
記載箇所：[5.3.3.1-1]
2.7.6.3.1.1.1 試験方法の要約
表 2.7.6.3.1.1.1-1 試験方法の要約
項目 内容
治験の標題 A double-blind, placebo-controlled, randomized, parallel study with increasing multiple doses to investigate the tolerability of FAG-201 microtablets in healthy male subjects
開発の相 第I相
目的 本試験の目的は、腸溶コーティングマイクロ錠をカプセルに充塡した FAG-201としてフマル酸ジメチル（DMF）を1日あたり120～240 mgで 用量漸増反復投与したときの安全性及び忍容性を評価することであった。
治験デザイン 本試験は、FAG-201（以下、BG00012）の忍容性を検討するためにデザイ ンされた第I相単施設無作為化二重盲検プラセボ対照用量漸増反復投与試 験である。本試験は24 例の健康男性被験者を対象に実施し、3つのコホ ートに各8例を割り付けた（6例はBG00012 腸溶コーティングマイクロ 錠を充塡したカプセル剤、2 例はプラセボを投与した）。各コホートの試 験期間は8日間とした。
治験の対象 健康白人男性
全ての選択基準 以下の基準に合致する健康白人男性被験者を、投与期間に含めることとし た。
(1) 年齢が18～40歳の健康白人男性 (2) 体格指数が18～28 kg/m2の者
(3) 仰臥位で10分安静後に測定した組入れ時の血圧が正常の者
（収縮期血圧110 mmHg以上、140 mmHg以下；拡張期血圧が70 mnHg 超、95 mmHg以下）
(4) 組入れ時の心電図（ECG）検査結果に異常のない者 (5) 心拍数が50 bpm超、90 bpm以下の者
(6) 治験薬投与前7日以内に発熱性疾患が認められない者
(7) 治験薬投与前24時間以内に実施した臨床検査値異常が認められない 者
(8) 治験薬投与前48時間以内にキサンチン含有食品及び飲料、並びにグ レープフルーツジュースを摂取していない者
(9) 治験薬投与前48時間以内に飲酒していない者（呼気アルコール検査 で確認）
(10) 試験中の指示を十分に理解でき、従うことができる者
(11) 同意文書が得られる者
項目 内容
全ての除外基準 被験者が健康又は同等の状態であることを保証するために、以下の除外基 準を適応した。
(1) ヒト免疫不全ウイルス抗体検査で陽性の者 (2) B型肝炎表面抗原検査で陽性の者
(3) 抗C型肝炎ウイルス抗体検査で陽性の者
(4) 2ヵ月以内の通常の喫煙歴が、1日あたり10本超の者
(5) バルビツール酸塩、アンフェタミン、又は麻薬の乱用歴若しくは乱 用 の 疑 い の あ る 者 （ 及 び
で確認）
(6) アルコール摂取が中等度以上の者（通常の消費量として、1日あたり エタノール換算で35 g超）
(7) キサンチンの摂取が過剰（1日あたりコーヒー5杯以上）な者 (8) 組入れ前 2週間又は 1週間以内（若しくは当該薬剤の生物学的半減
期の10倍以上の期間）に処方薬又は一般用医薬品を服用した者 (9) 治験薬投与前4週間以内に大衆薬又は処方薬を服用した者
(10) 薬物過敏症、喘息、蕁麻疹の既往歴、又はその他のアレルギー体質
を有する者
(11) 白血球数が4.5/nL未満の者
(12) 薬剤の吸収を妨げる可能性のある何らかの疾患（胆嚢切除など）を
有する者
(13) 急性又は慢性の活動性身体疾患がみられる者
(14) 心血管系疾患の既往歴を有する者
(15) 代謝疾患、腎疾患、又は肝疾患の既往歴、及び出血傾向のある者
(16) 慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患の既往歴を有する者
(17) 組入れ前 30日以内（又はその治験薬の半減期の 10 倍以内の期間）
に、他の臨床試験に参加していた者
(18) 組入れ前30日以内に献血をした者
目標症例数及び 解析対象例数
目標症例数：24例
［目標症例数の設定根拠］
本試験の特性に基づき、32例の症例を各8例（6例にBG00012を投与し、
2例にプラセボを投与）からなる4つのコホートに分割するのが本試験の 目的とする評価のために適切であると判断した。治験実施計画 書の
Amendment 2に従いコホート数が3つに減ったため、本試験は24例で実
施することとした。
組入れ例数：8例（BG00012群：6例、プラセボ群：2例）
総投与症例数：8例（BG00012群：6例、プラセボ群：2例）
解析対象集団（治験薬の投与を 1 回以上受けた全ての被験者）：8 例
（BG00012群：6例、プラセボ群：2例）
項目 内容
被験薬/ロット番号 BG00012カプセル剤はDMF 120 mg（腸溶コーティングマイクロ錠）を含 む。
投与：120～240 mgの反復漸増経口投与
投与方法：非炭酸水200 mLとともに食後に経口投与 本試験で計画された総投与量：
コホート1：720 mg DMF、コホート2：1080 mg DMF、コホート3：1440 mg ロット番号：
対照薬/ロット番号 BG00012プラセボカプセル（腸溶コーティングマイクロ錠）
投与：該当せず
投与方法：非炭酸水200 mLとともに食後に経口投与 ロット番号：
投与期間 各コホートは、投与1～6日目に治験薬を投与し、試験期間を8日間とし た。
評価項目 血液化学的検査、血液学的検査、尿検査、血圧、脈拍、ECG、腎機能（糸 球体ろ過及び近位尿細管機能）、及び特に胃腸障害を中心とした有害事象 解析方法 要約統計量の要約表は、カテゴリー変数の症例数、絶対度数及び相対度数、
連続変数の症例数、算術平均値、標準偏差、変動係数、中央値、最小値、
並びに最大値を示す要約表を示した。必要に応じて、用量別及び来院別に 要約した。
測定された全ての変数及び算出されたパラメーターは個々に一覧表を作 成し、要約統計量を示した。
全ての有害事象について、発現日、持続期間、発現頻度、重症度、重篤度、
治験薬投与との因果関係、転帰、及び取られた処置に関する情報を併せて 一覧を示した。
治験責任医師 , ,
治験実施医療機関 （ ）
公表論文 なし
試験期間 年 月 日（最初の被験者の組入れ日）～ 年 月 日（最後 の被験者の最終観察日）
試験進行状況 早期試験中止日： 年 月 日（報告日： 年 月 日）
2.7.6.3.1.1.2 被験者の内訳
健康白人男性8例が、コホート1として本試験の投与期間に参加した。
被験者 は、 年 月 日に有害事象のため試験を中止した。本被験者は、最終検査ま で安全性評価に参加し続けた。治験実施計画書に従い、本被験者の代替被験者を新たに組み入れ なかった。
コホート1終了後、用量漸増会議においてECG、バイタルサイン、臨床検査値、及び有害事象 を含む全ての安全性パラメーターについて、 （
）の専門家集団が検討した結果、BG00012を1日120 mg 6日間経口投与したと
きの全体的な安全性及び忍容性について、健康被験者に対する忍容性がないと評価された。Nア セチル-β-Dグルコサミニダーゼ（NAG）の重要性を確認するために、 年 月 日の用量漸 増会議で被験者 、 5、 、及び の盲検化が解除された。本試験を継続の是非を決定す るにあたり盲検下の解除が医学的に必要であったと考えられたため、治験依頼者の承認を仮定し、
盲検化の開錠前に治験依頼者と連絡を取らなかった。
本会議をもって、 の専門家集団により本試験を継続しないことを決定した。
2.7.6.3.1.1.3 被験者の背景
2.7.6.3.1.1.3.1 人口統計学的特性
本試験の投与期間に参加した健康白人男性 8 例の人口統計学的特性データの要約統計を表 2.7.6.3.1.1.3.1-1に示す。
表 2.7.6.3.1.1.3.1-1 人口統計学的特性
Source: 5.3.3.1-1 IKP/ID32, Table 11.2-1
2.7.6.3.1.1.4 治験実施計画書からの重要な逸脱
本試験期間中、治験実施計画書からの軽微な逸脱のみがみられた。
3 例の被験者が全ての組入れ基準には該当していなかったが、本試験の投与期間に組み入れら れた。組入れ基準違反は安全性に影響しないとみなされたため、これらは軽微な逸脱とみなされ た。
2.7.6.3.1.1.5 投与状況
5例の被験者が8日間の試験期間に参加し、試験スケジュールに従って投与1～6日目に治験薬 投与を受けた。被験者 も治験薬投与を受けたが、5回目の投与後に有害事象により試験を中 止した。プラセボ投与を受けた2例は、治験実施計画書に従い8日間の試験期間を完了した。
1日あたり及び合計のBG00012の投与量を以下の表 2.7.6.3.1.1.5-1に示す。
表 2.7.6.3.1.1.5-1 試験期間中のBG00012の1日あたりの投与量及び総投与量
Source: 5.3.3.1-1 IKP/ID32, Table 12.1-1
＊新薬承認情報提供時に置換えた
e* f* g* h*
f*
f* a*,g*
b*,i*,e*,j*,h*
2.7.6.3.1.1.6 安全性
2.7.6.3.1.1.6.1 有害事象
本試験でみられた全ての有害事象は、WHO Adverse Reaction Terminology (WHOART)を用いてコ ード化されていたため、CSRどおり記載した。
全体として、試験期間中に有害事象が30件発現した。全部でflushingが15件及びpruritusが9 件、diarrheaが3件、headache、dizziness、及びalopeciaが各1件みられた。BG00012の試験治療 下に発現した、alopecia を除く全ての有害事象は治験薬と関連性ありと判定された。プラセボ投 与を受けた被験者では有害事象はみられなかった。
表 2.7.6.3.1.1.6.1-1に示す通り、試験の経過とともにflushing及びpruritusの有害事象の重症度 は上昇した。
表 2.7.6.3.1.1.6.1-1 flush又はpruritusの有害事象を発現した被験者の発現日及び重症度
Source: 5.3.3.1-1 IKP/ID32, Table 12.2-2
2.7.6.3.1.1.6.2 死亡
本試験期間中、死亡は認められなかった。
2.7.6.3.1.1.6.3 その他の重篤な有害事象
本試験期間中、重篤な有害事象は認められなかった。
2.7.6.3.1.1.6.4 その他の重要な有害事象
1例の被験者が有害事象（重度のflush及びpruritus）により試験を中止した。
2.7.6.3.1.1.6.5 臨床検査値及びバイタルサイン
安全性臨床検査、バイタルサイン測定、及びECG評価において、臨床的に重要な変化を示した 被験者はいなかった。観察された結果は、通常第 I相臨床試験でみられる範囲であった。腎機能 検査結果では、腎機能に対する BG00012 の影響は明らかではなかった。NAG 排泄量の増加が
BG00012投与被験者でみられ、プラセボ投与被験者の1例でも同様にみられた。
身体検査では、安全性に関連する所見はみられなかった。
＊新薬承認情報提供時に置換えた
b*, i*
e*, j* e*, j* f*
e*, f*
e*, f*
b*
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e*
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