54 例
2. アレルギー素因のある患者には慎重に投与すること。
PEG 1.0/R 群 PEG 1.5/R 群 PEG/R（合計）群 (n=102) (n=33) (n=135)
副 作 用 名
発現 例数
頻度 (%)
発現 例数
頻度 (%)
発現 例数
頻度 (%)
赤血球数減少 86 84.3 27 81.8 113 83.7
網状赤血球数減少 6 5.9 0 0.0 6 4.4
網状赤血球数増加 8 7.8 0 0.0 8 5.9
体重減少 36 35.3 6 18.2 42 31.1
体重増加 1 1.0 0 0.0 1 0.7
白血球数減少 93 91.2 31 93.9 124 91.9
血中リン減少 22 21.6 3 9.1 25 18.5
血中リン増加 2 2.0 1 3.0 3 2.2
遊離トリヨードチロニン増加 2 2.0 1 3.0 3 2.2
遊離トリヨードチロニン減少 9 8.8 0 0.0 9 6.7
遊離サイロキシン減少 8 7.8 5 15.2 13 9.6
遊離サイロキシン増加 2 2.0 1 3.0 3 2.2
ビタミンＫ欠乏時産生蛋白ＩＩ上昇 7 6.9 0 0.0 7 5.2
ヒアルロン酸増加 49 48.0 29 87.9 78 57.8
血中アルカリホスファターゼ増加 5 4.9 3 9.1 8 5.9
網状赤血球百分率増加 56 54.9 18 54.5 74 54.8
網状赤血球百分率減少 13 12.7 7 21.2 20 14.8
リンパ球形態異常 1 1.0 0 0.0 1 0.7
握力低下 1 1.0 0 0.0 1 0.7
傷害、中毒および処置合併症 1 1.0 0 0.0 1 0.7
挫傷 1 1.0 0 0.0 1 0.7
(5)基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度 該当資料なし
(6)薬物アレルギーに対する注意及び試験法
1. 本剤の成分又は他のヌクレオシドアナログ（アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン等）に対し過
9.高齢者への投与
国内で実施した臨床試験において、高齢者では、高度の臨床検査値異常等の発現頻度及び減量を要する頻 度が高くなる傾向が認められているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与し、必要に応じて減量、
休薬、投与中止等の適切な処置を行うこと。
＜解説＞
承認時までに実施された国内臨床試験に基づいて設定した。
10．妊婦、産婦、授乳婦等への投与
(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。 ［動物実験で催奇形性作用（ラット及び ウサギ：1mg/kg/日）及び胚・胎児致死作用（ラット：10mg/kg/日）が認められている。］（【禁忌】の 項参照）
(2) 授乳中の婦人には、投与を避けること。やむを得ず投与する場合は、授乳を避けさせること。 ［動物実 験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。 ］（ 【禁忌】の項参照）
＜解説＞
(1)「１．警告内容とその理由 (1)～(2)」及び「禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）(1)」を参照するこ と。
(2)本剤の乳汁への移行がラットで認められている。
11．小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。
［使用経験がない。 ］
＜解説＞
小児等を対象とした承認時までの国内臨床試験は実施していない。
12．臨床検査結果に及ぼす影響 該当資料なし
13．過量投与
＜参考＞米国、ドイツの添付文書より
本剤と IFNα-2b を併用した臨床試験で最高の過量投与は、治験における自殺念慮の 1 例において 1 日に 10g の本剤（50 カプセル×200mg)、及び 3,900 万 IU（300 万 IU/回を 13 回皮下注射）の IFNα-2b の使用であっ た。患者は救急治療室で 2 日間観察されたが、その際には特に有害事象は認められていない。
14．適用上の注意
薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること。 ［PTP シートの誤飲
により硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発すること
が報告されている。 ］
15．その他の注意
(1) マウス 3 及び 6 ヵ月間投与試験（1～150mg/kg/日）で精子異常（15 mg/kg/日以上）がみられたとの報 告がある（休薬により回復）。
(2) ラット長期投与試験（24 ヵ月間、10～40mg/kg/日）で網膜変性の発生頻度が対照群に比べて増加した との報告がある。
(3) 細菌を用いる復帰変異試験、ヒトリンパ球を用いる染色体異常試験及びラット優性致死試験は陰性で あったが、マウスリンフォーマ試験、マウス Balb/3T3 形質転換試験及びマウス小核試験は陽性であっ た。癌原性試験でマウスに 75mg/kg/日までを 18 ヵ月間、ラットに 40mg/kg/日までを 24 ヵ月間、
P53
＋/－トランスジェニックマウスに 300mg/kg/日までを 6 ヵ月間投与しても本薬投与による腫瘍発生 の増加はみられなかったとの報告がある。
16．その他
該当しない
Ⅸ．非臨床試験に関する項目
1.薬理試験
36）(1)薬効薬理試験（ 「Ⅵ.薬効薬理に関する項目」参照）
(2)副次的薬理試験 該当資料なし
(3)安全性薬理試験
リバビリンの一般症状、中枢神経系、自律神経系及び平滑筋、呼吸・循環器系、消化器系並びに水及び電解 質代謝に及ぼす影響を検討した。その結果、 「表Ⅸ-1」に示すとおり、一般症状において、推定臨床投与量の 約 23 倍の 300mg/kg（経口）で、体位変換時の受動性の低下が 5 例中 2 例、反応性の低下、うずくまり、耳 介攣縮及び弱い非特異的な行動変化が 1 例に認められた。麻酔作用において推定臨床投与量の約 15 倍の 200mg/kg（経口）で麻酔時間の延長がみられた。その他の試験項目においてはいずれも作用はみられなかっ た。
表Ⅸ-1 リバビリンの安全性薬理試験成績
試験項目 動物種（n/群） 適用経路 投与量又は濃度 特記すべき所見
1.一般症状に及ぼす影響
Irwin の変法 ラット(5) 経口 10,30,100,
300mg/kg
300mg/kg で体位変換時の受動性 の低下(2)、反応性の低下(1)、う ずくまり(1)、耳介攣縮(1)、弱い 非特異的な行動変化(1) 2.中枢神経系に及ぼす影響
自発運動(Irwin の変法) ラット(5) 経口 10,30,100,
300mg/kg
作用なし 麻酔作用(ペントバルビタール麻酔) マウス(10) 経口 10,30,100,
200mg/kg
200mg/kg で麻酔時間を 45%延長 痙攣作用(電撃痙攣)
協力作用 作用なし
拮抗作用
マウス(10) 経口 200mg/kg
作用なし
痛覚(圧刺激) マウス(10) 経口 200mg/kg 作用なし
体温 ラット(8) 経口 200mg/kg 作用なし
3.自律神経系及び平滑筋に及ぼす影響 摘出回腸(アセチルコリン、ヒスタミン、
セロトニン、塩化バリウムによる収縮）
モルモット(5) in vitro 1,10,100μg/mL 作用なし 4.呼吸・循環器系に及ぼす影響
呼吸、血流量 ラット(5) 胃内 200mg/kg 作用なし
血圧、心拍数、心電図 無麻酔ラット(6) 経口 200mg/kg 作用なし
5.消化器系に及ぼす影響
腸管内輸送能 作用なし
胃内容排出能 作用なし
胃粘膜
ラット(6) 経口 200mg/kg
作用なし 6.水及び電解質代謝に及ぼす影響
尿量 作用なし
尿中電解質(Na+,K+) 作用なし
ラット(6) 経口 200mg/kg
2.毒性試験
(1)単回投与毒性試験
37）経口投与では、各動物種に共通して消化管への影響を示唆する変化がみられ、主な変化としては軟便、粘液 便、胃腸管の出血を示唆する暗赤色物質貯留、十二指腸潰瘍又は嘔吐が観察された。腹腔内投与でも消化管 への影響を示唆する変化がみられた。なお、リバビリンと IFNα-2b の併用投与による単回投与試験は実施し ていない。
表Ⅸ-2 単回投与毒性試験一覧表
動物種 投与経路 投与量（mg/kg) 試験結果（mg/kg）
強制経口 1260, 3160, 6310, 10000 LD
50 ♂:>10000マウス 腹腔内 750, 1000, 1160, 1330, 1780 LD
50 ♂:1268強制経口 2150, 2930, 3980, 5410, 6310, 7300 LD
50 ♂:4116♀:5827
ラット
腹腔内 1000, 1470, 1780, 2150, 3160 LD
50 ♂:1758♀:1554
強制経口 1470, 2150, 3160, 4640, 6810 LD
50 ♂:2313モルモット
腹腔内 631, 794, 1000, 1590, 2510, 3980 LD
50 ♂:823イヌ 強制経口 30→240, 60→480, 120 死亡なし
(2)反復投与毒性試験
38）反復投与試験では、ラット及びイヌを用いてリバビリンを 1～12 ヵ月間経口投与した。その結果、ラット及 びイヌにみられた主な毒性の標的器官は、赤血球（10mg/kg 以上で減少）及び骨髄（20mg/kg 以上で低形成）
であり、その他、消化管（15mg/kg 以上で腸炎）、胸腺及びリンパ節（20mg/kg 以上でリンパ球減少）への影 響がみられた。赤血球系パラメータの減少（貧血）は、いずれの動物種でも推定臨床投与量（ヒト体重を 60kg 以下及び 60kg 超でそれぞれ 600 及び 800mg/日：10 又は 13mg/kg に相当）と同用量で認められた。
リバビリンの影響は、概してラットよりイヌで強く認められた。
リバビリンと IFNα-2b の併用による反復投与試験については、IFNα-2b の反応に種特異性があり、 マウス、
ラット及びイヌは IFNα-2b に対して毒性学的に有意な反応を示さず、霊長類がヒトに最も類似した生物学
的活性を示すため、サルを用いて併用投与による毒性を検討した。なお、IFNα-2b をサルに 1 ヵ月間以上投
与した場合、中和抗体の産生により適切な毒性学的評価は得られないため、併用投与試験の投与期間は 1 ヵ
月間とした。その結果、併用投与による貧血は各々の単独投与より強かったが相加的であり、休薬により回
復した。また、併用投与群でみられたその他の毒性変化は、いずれもリバビリンあるいは IFNα-2b の単独投
与でも認められるものであり、併用投与による新たな毒性は認められなかった。
表Ⅸ-3 反復投与毒性試験一覧表
動物種 投与経路、期間 投与量（mg/kg) 試験結果（mg/kg）
28 日間強制経口 30, 60, 120 無毒性量 <30 30 日間混餌経口 10, 40, 160, 320 無毒性量 <10 ラット
52 週間混餌経口 1, 10, 30, 90 無毒性量 1 28 日間強制経口 15, 30, 60 無毒性量 <15 30 日間強制経口 5, 10, 20, 40 無毒性量 5 イヌ
52 週間強制経口 5, 10, 20 無毒性量 5 リバビリン+IFNα-2b 併用投与
サル
1 ヵ月間併用投与
リバビリン：50,100mg/kg（強制経口、1 日 1 回）
IFNα-2b：3,105μg/m
2（皮下、2 日に 1 回）
併用投与による新たな毒性はみられなかっ た
リバビリンと IFNα-2b は互いの血中動態に 影響しなかった
(3)生殖発生毒性試験
39）ラット又はウサギを用いてリバビリンの妊娠前及び妊娠初期投与試験、器官形成期投与試験、周産期及び授 乳期投与試験を実施した。また、次世代の出生児の成長、発達、行動及び生殖能力を検討する目的で、ラッ トを用いて出生前及び出生後の発生並びに母動物の機能に関する試験を実施した。その結果、親動物の生殖 能力、出生児の成長、機能発達及び生殖能力への影響は認められなかったが、器官形成期投与では 1.0mg/kg 以上で胎児発育抑制、着床後死亡（胚・胎児致死）率の増加又は催奇形性がみられた。なお、リバビリンと IFNα-2b の併用投与による生殖発生毒性試験は実施していない。
表Ⅸ-4 生殖発生毒性試験一覧表
試験項目 動物種 投与経路、期間 投与量（mg/kg） 試験結果（mg/kg）
妊娠前及び妊娠初期
投与試験 ラット
強制経口
♂交配 9 週前～交配終了
♀交配 14 日前～妊娠 5 日
♂10,40,160
♀0.3,1,10 無毒性量
親動物:
一般毒性♂
♀ 生殖毒性♂
♀ 胚
出生児
40 10 160
10 10 0.3
ラット 強制経口
妊娠 6～15 日 0.3,1,10 無毒性量
母動物：一般毒性 生殖毒性 胎児
10 10 器官形成期投与試験 0.3
ウサギ 強制経口
妊娠 6～18 日 0.1,0.3,1 無毒性量
母動物：一般毒性 生殖毒性 胎児
0.3 1 0.3 周産期及び授乳期
投与試験a)
強制経口
妊娠 15 日～分娩後 21 日 0.1,0.3,1 無毒性量
母動物：一般毒性 生殖毒性 出生児
1 1 1 出生前及び出生後の発
生並びに母動物の機能
ラット
強制経口
妊娠 6 日～分娩後 20 日 0.1,0.3,1 無毒性量
母動物：一般毒性 生殖毒性 出生児
1 1 0.3 強制経口 3,6 ヵ月間 35,75,150 無毒性量 <35
精巣・精子への影響 マウス