↓
可溶性グアニル酸シクラーゼ
↑
↓
ＧＴＰ
→
ｃＧＭＰ↑ ↓
(1)
細胞膜ＣａポンプによるＣａくみ出し↑
(2)
ＫＣａ↑(
過分極）; Ca
2+流入抑制(3)
ＭＬＣ-
Ｐ→
ＭＬＣ（Ｃａ感受性低下）血管平滑筋弛緩（ * 静脈、太い冠動脈）
硝酸エステルの狭心症の治療メカニズム（奏効機序）
前負荷軽減
肺
全身循環
細動脈
（抵抗血管）
静脈
（容量血管）
虚血領域
硝酸エステル +
太い冠動脈拡張 Spasm抑制・予防
虚血の軽減
静脈環流の減少
後負荷軽減
心臓では
Ｏ
２需要 ↓↓
Ｏ
２供給 ↑
静脈還流 ↓ 心拍出量 ↓
冠血流量の再分布
Spasm 抑制・予防
副作用 頭痛、顔面紅潮、
起立性低血圧、めまい、
反射性頻拍、動悸
シルデナフィルとの併用禁忌
耐性 ＳＨ基の枯渇などによる
Ｃａ拮抗薬
Ca antagonists (German-Japan, ’60s-70s) Ca
2+channel blockers ( USA-UK , ’80s-90s)
フェニルアルキルアミン（ＰＡＡ）系 ベラパミルなど ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）系 ニフェジピン、
ニカルジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、
アムロジピン、アゼルニジピン など
ベンゾチアゼピン（ＢＴＺ）系 ジルチアゼム その他 フルナリジン、ベプリジル
（作用機序） L 型Ｃａ
2+チャネルの 遮断
→ Ｃａ
2+流入の抑制 → [ Ｃａ
2+]
ｉ細胞
内
Ｃａ2+濃度 ↓ → 血管平滑筋 弛緩
L 型Ｃａ チャネルの３状態2+
活性化（開）状態
Ca 2+
Ca 2+
DHP
Ver
DHP
Vm= -85 mV
0 mV
Ca 結合部 位 ( ポア)
DHP 結合部位
PAA
結合部位
PAA
静止状態 Ca 電流2+ 不活性化状態
細胞外 細胞膜 細胞内
DHP
Ver
DHP
-85 mV
0 mV
PAA
活性化（開）状態
静止状態 ベラパミル 不活性化状態
PAA 薬物結合状態（遮断）
フェニルアルキルアミン（ベラパミル）による遮断様式
電位依存性解離
DHP系Ｃａ拮抗薬による遮断様式
DHP
Ver
薬物結合状態（遮断）
DHP DHP
DHP -85 mV
0 mV
PAA
活性化（開）状態
静止状態 不活性化状態
DHP
DHP DHP
DHP
DHP高親和性 DHP低親和性
DHP
Ｃａ拮抗薬はＬ型Ｃａチャネル に結合して遮断する
ベラパミル
チャネルが開いた時に細胞の内側から結合
(open channel block)
ニフェジピン
不活性化状態のチャネルに細胞の外側から 結合して不活性化状態を保つ
ジルチアゼム ベラパミルとほぼ同じ結合部位（ニフェジピン とベラパミルの中間型）
ニフェジピン (DHP) 血管選択性強い
ニフェジピンが血管平滑筋のCaチャネルによく結合・遮断する
トレッドミル
運動負荷検査運動量
心筋酸素消費量狭心症患者に対するジルチアゼムの効果
心筋酸素消費量（ダブルプロダクト） 心拍数X収縮期血圧÷100
トレッドミル
運動負荷検査運動量
心筋酸素消費量狭心症患者に対するジルチアゼムの効果
心筋酸素消費量（ダブルプロダクト） 心拍数X収縮期血圧÷100
β 遮断薬 ～オロール
１
.
非選択性 プロプラノロールなど２
. β
１選択性 メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール ３. α
遮断作用を併せ持つ ラベタロール、カルベジロールＯ
２需要 ↓↓ 心拍数 心筋収縮力 ↓ ↓
心拍出量 ↓
プラセボ
心拍数 (拍/分)
メトプロロール
虚血時間
時間
(hours of monitoring)
心拍数 (拍/分)
虚血時間
昼
夜
K
+チャネル開口薬の化学構造式
Pyridine: ニコランジル,
KRN2391
CONHCH2CH2ONO2
N
"N-K hybrid"
NO, cGMP↑
3
N
NH S
Cl O
CH
2
Benzothiadiazine:
ジアゾキサイド
"Nonspecific KCO"
minoxidil, LP 805 Pyrimidine:
O
N
N N H 2 H 2 N
N
発毛剤 Benzopyran:
レブクロマカリム
N C O H
O
C H 3 C H 3 N O
* *
K
＋channel opener ：
心筋 / 平滑筋 K ATP 開口
http://www.med.tohoku.ac.jp/study_room/13/zu_2.html
図 4-9 K
+チャネル開口薬の作用
スパスム
Why nicorandil?
• ニコランジルは硝酸薬様作用に加え、ATP感受性カリウム（KATP） チャネルを開口することにより、血管拡張作用をもたらす。ニコラン ジルはこのKATPチャネル開口により、さらに、「心筋保護作用」を示 す。その機序の1つが「薬理学的プレコンデイショニング」といわれ る効果。
• 「プレコンディショニング」：先行する短時間の虚血により心筋細胞 が虚血耐性を獲得し、その後の長時間虚血の際に心筋傷害が軽 減される現象。
• この現象の機序としてKATPチャネル開口が考えられている。KATP チャネル開口作用を持つニコランジルは、ヒトにおいて薬によるプ レコンディショニングをもたらすことが確認されている （J Am Coll Cardiol 2000; 35: 345, Eur Heart J 1999; 20: 51）。
K
ATP;
プレコンディショニング非 発 症 例
1.0
0.9
0.8
1 2 3
0 年
第一評価項目「冠動脈疾患死，非致死的心筋梗塞，胸 痛による予定外の入院」はプラセボ群に比べニコランジ ル群で相対的に
17%
有意に減少していた（p=0.014
）出典：Dargie et al. 2001 AHA
これからの安定狭心症治療
抗狭心症薬 予後改善薬
硝酸薬 抗血小板薬
β
遮断薬 スタチンHMG-CoA
還元酵素阻害薬Ca
拮抗薬ACE
阻害薬、ARB
ニコランジル ニコランジル
IONA
（Impact Of Nicorandil in Angina）「薬理学的プレコンディショニングpreconditioning」実証
初めて抗狭心症薬の予後改善
2000年時点の米国標準人口に年齢調整済み