トップPDF 医学部・大学院医学研究科 ・大学院保健科学研究院

HP アドレス ： http://niseiri2.med.hokudai.ac.jp/~niseiri 何を目指しているのですか？ 普段の何気ない行動を支えている様々な脳機能を、神経回路と脳各部のニューロン活動 で理解したいと考えています。高校の生物では、神経細胞の形や電気活動、シナプスのし くみなどについて学習します。脳のどんな高度な機能も、脳の素子であるニューロンが電 気的に信号をやりとりすることで成り立っていると教わりますが、普段私たちが生活して いるときに脳各部にどのような情報があり、それが具体的 にどう処理されているのかといった点については、まだ多 くのことが分かっていません。一方、高次脳機能について は心理学や認知科学といった、いわゆる文系の学問による 長年にわたる研究があり、様々な現象や機能が明らかにさ れています。こうしたヒトを対象にした研究と、主に小動 物を使って進められてきた神経生物学研究は、同じ脳を対 象にしているにもかかわらず大きな隔たりがあり、これら の知識をつなぐ研究が必要です。私たちの研究室では、ヒ トの心理実験で用いられるのと類似の行動課題をサルに訓 練し、そのときの脳活動を細胞レベルで調べることで、高次脳機能を生物学的に理解した いと考えています。また、電気刺激や脳局所への薬物注入によって神経活動を人為的に操 作し、それらの信号が行動のどういった側面に関与しているのか調べるとともに、脳の一 部が損傷したときの病態を科学的に明らかにしたいと考えています。

そこで，喫煙誘導肺気腫の病態における抗酸化酵素カタラーゼの役割を明らかにする事 を目的として本研究を企画した． 【対象と方法】動物実験としてカタラーゼ活性のない C3H/AnL Cs b

よび絶対値血管除去法それぞれの最適血管除去閾値における相関係数に有意差があるかどうかを 解析した。第二章において、もやもや病患者 8 名を後向き観察研究として対象とした。 MRI 検査 は 3.0 Tesla 装置を用いて施行され、 2 種類の異なる QSM 解析アルゴリズム MEDI および LSE を 用いて QSM 画像が作成された。 QSM 画像から静脈抽出画像を作成し、 静脈抽出画像から OEF 画 像が作成された。 PET 検査では

学 位 論 文 内 容 の 要 旨 博士の専攻分野の名称 博士（医 学） 氏 名 金 平 孝 博 学 位 論 文 題 名 肺がんスポットスキャニング陽子線治療における動体追跡照射の研究 （ Studies of real-time image gating on spot scanning proton therapy for lung cancer ）

(Studies on the relationship between neuroinflammation and synaptic plasticity in the mouse hippocampus) 【背景と目的】 炎症は生体における自然免疫反応であり、外来からの侵襲に対し自己を防衛するための仕組みと 考えられている。近年、中枢神経系における炎症、すなわち神経炎症が、その後の認知機能低下 に大きく関わっていることが動物実験、あるいは臨床的に報告され注目を集めている。敗血症罹 患後の認知機能障害、いわゆる敗血症関連脳症は神経炎症が一因と考えられているが、未だ有効 な治療法はなく、死亡率増加と関連しているため、その機序解明、治療法の開発は喫緊の命題で ある。一方、神経 炎症が認知機能を引き起 こすメカニズムとして、 炎症性サイトカインであ る Interleukin-1 （IL-1 ）の関連が強く示唆されている。しかし、脳内 IL-1 の上昇が認知機能障 害を引き起こす詳細な機序は未だ不明であり、その機序解明も神経炎症に起因する疾患群の治療 へとつながるものである。また、海馬は人間の学習や記憶を司る脳部位であり、そこで観察され るシナプスの可塑性、長期増強（long-term potentiation: LTP）はそうした機能の細胞学的モデ ルと考えられている。したがって、神経炎症と認知機能障害の関連を調査するにあたり、海馬に おけるシナプス可塑性を指標とし電気生理学的に検討することは重要であると考えられる。以上 の研究背景に基づき、本研究では神経炎症、特に IL-1 とマウス海馬シナプス可塑性の関係を検 討することを目的とした。 第一章では、 IL-1 の外的投与と海馬の各部位における LTP の関係を調 査した。また、第二章では、敗血症モデルマウスを作成しシナプス可塑性の評価を行い、さらに 治療介入の可能性としてミノサイクリンを候補として挙げ、そのシナプス可塑性に対する影響を 評価した。

【方法と結果】 入院時には精神神経症状を認めず、 PSL 40mg/ 日以上の大量ステロイドで治 療を開始した SLE 患者 146 例、非 SLE 全身性自己免疫疾患患者 162 例を対象とし、単施 設後ろ向き観察研究を行った。 PSNP 発症頻度は SLE 群が非 SLE 全身性自己免疫疾患群と 比較し有意に高頻度であった (24.7% vs. 7.4 %, OR 4.09 、 95%CI 2.04-8.22, p<0.0001, Fisher’s

本研究において、 臨床研究では全身性エリテマトーデス (SLE) におけるステロイド投与 後の精神神経症状 (PSNP) の発症頻度、リスクファクター、臨床症状、治療内容を詳細に 解析し、精神神経ループス (NPSLE) に分類される可能性が示された。基礎研究では Mx1 (Myxovirus Resistance Protein1) に着目し、 in house で ELISA を構築、 ループス腎炎 (LN) に おける PBMC 、 腎組織での Mx1 の発現、 免疫抑制療法で抑制される可能性を見出し、 新規 マーカー、治療ターゲットとなりえる可能性が示された。

対象は、1993 年 1 月から 2010 年 12 月までに北海道大学病院小児科およびそ の関連病院において、腎生検にて IgA 腎症と診断され、反復生検を施行し、そ の間にステロイド療法を施行した 31 症例を対象とした。病理所見に関しては、 Oxford 分類の定義を用い盲検化の下検討を行った。

本研究結果に対して、水上尚典教授より、反復生検を受けることにより患者が受ける利益につ いての質問がなされた。有賀正教授より、eGFR は年齢により正常範囲が異なるにも関わらず、初 回生検、反復生検、最終受診時と比較していることが研究デザインとして正しいかと質問がなさ れた。渥美達也教授より、反復生検を行った理由および再燃し反復生検を行った症例が含まれる か質問がなされた。野々村克也教授より、今回のコホートのステロイド療法の具体的な内容に関 する記載が必要であると指摘され、 「間質線維化と尿細管萎縮」 と生検間隔の関連に関して質問が なされた。いずれの質問に対しても、申請者は、自らの研究内容と文献的考察を交えて適切に回 答した。

審査会では、 学位論文内容の発表後、 副査野口教授より、 BV 非使用例との比較の必要性、 一次治療の FOLFOX,FOLFIRI の成績の差異の背景、BV 使用の経済的問題について質問があ った。副査白 教授からは、解析項目が多岐で論点と結論が見えにくいとの指摘と、多施 設共同試験であることの問題点に対する質問があった。副査福田教授からは、多施設共同 試験であることと、各治療ラインの混在、症例数が決して多数ではないこと、BV の効果予 測因子についての質問があった。副査浅香教授からは、本研究の結論の解釈についてのコ メントがあった。主査秋田教授からは、人種差、BV の有効性及び有害事象のバイオマーカ ーについての質問があった。申請者は得られた研究データや文献的な知見を引用し、概ね 妥当に回答した。

有害事象については、高血圧が、全 Grade で 56.5%、Grade3 以上で 14.2%と、BRiTE(全 Grade で 20.7%)や BEAT(全 Grade で 29.9%、Grade3 以上で 5.3%)に比べ高率であった。原因 としては本研究では BV に特徴的な有害事象としての高血圧に対し意識的に早期の介入が行 われ、より強い投薬が行われたことで見かけ上の CTCAE の grading が高くなった可能性が 考えられる。 また、 本邦の特定使用成績調査では重篤な高血圧が 0.4%と報告されているが、 厳密に計画された試験ではないため、その頻度は実情を反映していないと考えられ、本研 究の結果がより日常臨床の有害事象を反映していると考えられる。

Leptospires infection, one of the 28 notifiable diseases in Sri Lanka, is routinely reported to the Ministry of Health through the National Disease Reporting System. While the government[r]

質疑応答では主に CM の粘稠度の違いが AG の診断能に及ぼす影響について、 PTPE で 再開通を減少させる方法について、 AE 分布の客観的評価を含めた今後の研究についての 質問があり、本研究による知見、過去の報告、臨床経験に裏付けられた知識に基づき適切 な回答が行われた。

合成 2 本鎖 RNA の polyI:C は、ナチュラルキラー (NK) 細胞や細胞障害性 T 細胞 (CTL) を介 した抗腫瘍作用を有する事が報告されている。また、 polyI:C はマウスマクロファージ細胞などに おいてネクロプトーシスを誘導する事が知られているが、 TLR3 を介した腫瘍細胞へのネクロプト ーシス誘導機構は十分に解明されていない。そこで、本研究では腫瘍細胞におけるネクロプトー シス誘導機構を解析した。

DETCs は上皮恒常性の維持や組織の損傷， 感染， 炎症， 腫瘍化に対する免疫監視に重要な 役割を担っている． NKG2D リガンドはストレス誘導性の自己分子で， DETCs 活性化の副 刺激シグナルと考えられている． H60c は皮膚で発現する主要な NKG2D リガンドであり， 最近の研究で H60c mRNA が創傷皮膚で発現増加し， in vitro で H60c を発現するケラチ

の一つである IL-6 や TNF、また抑制性サイトカインの一つである IL-10 などのサイトカイ. ン産生に変化がみられることが示された。それらの調整にはマウス血清に含まれる何らか[r]

達が障害されている可能性も考えられた。しかしながら、この障害をより精密に捉えるための実 験条件を考案する必要がある。また、本研究結果から、虚血再灌流後の慢性的な脳低灌流状態が 確認された。この現象は虚血再灌流障害の治療ターゲットになる可能性があると考えられる。 【結論】一過性脳虚血に対する人工酸素運搬体の有効性、ならびに人工酸素運搬体の作用機序と

【考察】 SOF は高い治療効果と安全性、そして RAV が少ないことから現在広く用いられている薬剤である。 最近になり、 HCV の NS5B 領域、 L159F 、 C316N 、 L320F 、 V321I などといった RAV の可能性がある変異が 報告されるようになったが、 本邦におけるこれらの RAV の存在比率の詳細は明らかではない。 本研究では、 DAA 治療歴のない症例における自然発生の NS5B 領域の薬剤耐性変異の存在率を示した。 C316N の変異は 46.9% （ 45/96 例）と既報より高頻度に認め、 L159F の変異はダイレクトシーケンシング解析ではわずかに 1 例で認め たのみであったが、次世代シーケンシング解析では C316N 症例の 30% （ 3/10 例）に認めた。 C316N と L159F が併存する理由は明らかではないが、 in vitro の解析で L159F の複製能と SOF の薬剤耐性が C316N の変異と の併存で増加することが示されており、 2 つの変異が併存する理由の一つとして考えられる。

検討 1 これまでの食事調査から肥満との関連を検討した横断研究は、例えば、野菜や根菜、 豆加工品を含む日本食パターンおよび肉や魚を含む動物食パターン、そしてパンやマヨネーズ、 卵などの洋風の朝食を代表する食事パターンを報告している。本検討の分類は、食事の献立を反 映するパターンとは異なるが、健康的な献立を反映する因子得点でグループに分けたとき、食事 の健康度の高いグループほど、BMI 値の低い傾向が観察されたことから、健康的な食事を反映す る因子であると考えられる。

本研究の結果から， Siglec-15 は生体内において破骨細胞の分化に必須な分子であることが示された． Siglec-15 は DAP12 を介して RANKL シグナルを調節する事で破骨細胞分化を制御していた． Siglec-15 -/- 破骨細胞は RANKL シグナルの障害により正常な細胞骨格を形成できず， 骨吸収能が低下するが， typeII collagen 及び骨基質の両者が存在下する状況においては Siglec-15 の機能が代償された．この事より， Siglec-15 は生体内では特に二次海綿骨の領域において破骨細胞分化に重要な役割を果たしている事が示