Serum level of soluble tumor necrosis factor receptor 2 is associated with the outcome of patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with the R-CHOP regimen

Title

Serum level of soluble tumor necrosis factor receptor 2 is

associated with the outcome of patients with diffuse large B-cell

lymphoma treated with the R-CHOP regimen( 要約版(Digest) )

Author(s)

中村, 信彦

Report No.(Doctoral

Degree)

博士(医学) 甲第943号

Issue Date

2014-03-25

Type

博士論文

Version

none

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/49076

リポジトリ関係（別紙４）/Repository（Form4）

学位論文要約

Extended Summary in Lieu of the Full Text of a Doctoral Thesis 甲第 943 号 氏 名： Full Name 中 村 信 彦 Nobuhiko Nakamura 学位論文題目

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Thesis Title Serum level of soluble tumor necrosis factor receptor 2 is associated with the outcome of patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with the R-CHOP regimen

学位論文要約： Summary of Thesis

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma：DLBCL）は非ホジキンリンパ腫 の中で最も多い病型であるが，多様性の高い集団であることから臨床病態や予後は様々である。 一方，適切な治療法の選択には，予後因子によって症例を層別化することが重要である。Rituxima b登場以前は，International Prognostic Index（IPI）が最も標準的な予後因子と考えられてきたが，R -CHOP（rituximab，cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine，prednisolone）療法が標準治療とな ってからはRevised-IPI（R-IPI）など新たな予後因子が報告されている。これまでに我々は，血清の 可溶性腫瘍壊死因子受容体2（soluble tumor necrosis factor receptor 2：sTNFR2）濃度が，CHOP療 法を受けた非ホジキンリンパ腫患者の独立した予後因子となることを報告してきた。今回我々は， 血清sTNFR2濃度がR-CHOP療法を施行したDLBCLの予後因子となり得るかどうか評価した。 【対象と方法】 2002年12月から2008年6月まで当院および関連施設に入院し，文書にて研究への参加同意の得ら れた無治療DLBCL患者154例を対象とした。初期治療は全例R-CHOP療法を施行し，bulky病変を有 する症例に対しては化学療法後に30〜40 Gyの放射線療法を追加した。再発例に対してはRituximab 併用P-IMVP-16/CBDCA（methylprednisolone，ifosfamide，methotrexate，etoposide，carboplatin）療法 を施行した。初期治療開始前に採血した血清を用いて，ELISA法にてsTNFR2を測定し，各種臨床パ

ラメーターとの関連ならびにOverall survival (OS)，Progression free survival (PFS)との関連性を解 析した。治療効果判定はChesonの基準に従い，各種パラメーター間の血清sTNFR2濃度の比較には Mann–Whitney U検定を，OS，PFSにおける生存期間比較は，Kaplan-Meier曲線を用いてLog Rank 検定および多変量解析を行った。

【結果】

治療前血清sTNFR2濃度の中央値は13.72 ng/mL（2.66-112.5 ng/mL）で，IPI，R-IPIのリスク群ご とに比較すると，いずれも予後不良群で有意にsTNFR2が高値を示した（P<0.0001）。またDLBCL のsubtypeであるGCB（germinal center B cell）typeとnon-GCB typeを比較すると，予後不良とされ るnon-GCB typeで有意にsTNFR2が高値を示した（P=0.0058）。ROC解析を用いてsTNFR2のcut off 値を20 ng/mLに設定して解析したところ，完全寛解（complete response：CR）率はsTNFR2低値群 が88%，高値群が49%で，高値群で有意に低下した（P<0.0001）。5年生存率はsTNFR2低値群が83%， 高値群が29%で，高値群で有意に低下した（P=0.0008）。また5年無増悪生存率はsTNFR2低値群で7 6%，高値群が27%で，高値群で有意に低下した（P<0.0001）。単変量解析の結果，sTNFR2高値， 年齢61歳以上，Performance Status 2以上，LDH上昇,節外病変2個以上，non-CR，IPI，R-IPI予後不 良群がOSおよびPFSの予後不良因子として抽出され，多変量解析の結果，sTNFR2高値およびnon-C RがOSおよびPFSの独立した予後不良因子として抽出された。R-IPIとsTNFR2を組み合わせて解析を 行ったところ，Poor群であったとしてもsTNFR2が低値であればGood群と同程度の治療成績が得ら れ，Good群であったとしてもsTNFR2が高値であれば，5年生存率が20％まで低下した。

【考察】

近年多くの研究者がDLBCLの予後因子としてCA125，DNA microarrays assay，nm23-H1 protein などを報告している。我々も同様に可溶性Fas，可溶性Interleukin-2受容体等の予後因子としての有 用性を報告してきた。しかしこれらの報告はいずれもRituximabの臨床導入前に検討された予後因子

であり，現在のDLBCLの予後を正確に反映しているとは言い難い。今回我々はR-CHOP療法を施行 したDLBCL 症例において血清sTNFR2高値症例が予後不良であることを示した。腫瘍壊死因子受容 体（tumor necrosis factor receptor：TNFR）にはTNFR1とTNFR2の2種類が存在するが，TNFR1は全

身の多くの組織に恒常的に発現しているのに対して，TNFR2は何らかの刺激を介して免疫系の細胞 に発現する誘導型の受容体である。従って血清sTNFR2濃度は，DLBCLに対する免疫反応と相関し ていると考えられる。Rituximabの導入により明らかに治療成績は改善したが，依然として難治症例 は存在する。血清sTNFR2を予後因子として用いることにより, 予後不良群を抽出することが可能で あり，予後不良群に対しては 初回治療に自己末梢血幹細胞移植を併用した大量化学療法を施行す る等，適切な治療法選択のための患者層別化が可能となる。 【結論】 血清sTNFR2濃度は DLBCL 症例における有意な予後因子であり，適切な治療法選択のための患 者層別化に有用である可能性が示された。