Skeletal muscle depletion is an independent prognostic factor for hepatocellular carcinoma

Title

Skeletal muscle depletion is an independent prognostic factor for

_{hepatocellular carcinoma( 内容と審査の要旨(Summary) )}

Author(s)

入谷, 壮一

Report No.(Doctoral

Degree)

博士(医学) 甲第1033号

Issue Date

2017-03-25

Type

博士論文

Version

none

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/56153

氏名（本籍） 学 位 の 種 類 学位授与番号 学位授与日付 学位授与要件 学位論文題目 審 査 委 員 入谷 壮一（愛知県） 博 士（医学） 甲第 1033 号 平成 29 年 3 月 25 日 学位規則第４条第１項該当

Skeletal muscle depletion is an independent prognostic factor for hepatocellular carcinoma （主査）教授 森田 浩之 （副査）教授 永田 知里 教授 鈴木 康之 論 文 内 容 の 要 旨 【はじめに】 肝細胞癌は世界的に頻度が高く、毎年 75 万人が罹患し、約 70 万人が死亡する悪性疾患である。 肝細胞癌の長期予後は極めて不良であり、症例毎に最善の治療法を決定する上で、有効な予後予測 因子を特定することが重要である。サルコペニアは、加齢に伴って起こる骨格筋の減少と定義され るが、近年、栄養障害や臓器不全、さらには炎症性疾患をはじめとする様々な病態の発症・進展に、 深く関与していることが明らかになってきている。またサルコペニアは、肺癌や各種消化管癌をは じめとする悪性腫瘍の予後不良因子として知られているが、同病態が肝細胞癌に及ぼす影響に関し ては明らかにされていない。今回我々は、肝細胞癌患者におけるサルコペニアの有病率を明らかに し、骨格筋の減少が肝細胞癌の重要な予後規定因子となりうるかどうか検討した。 【対象と方法】 2006 年から 2012 年の間、岐阜大学医学部附属病院で初回治療を行った肝細胞癌患者全例 217 例 を対象とした。骨格筋量の測定は、肝細胞癌診断時に撮影した CT の腰椎 L3 レベルの横断画像を用 いて行った。L3 レベルの筋肉量（cm2_{）を身長×身長（m}2_{）で標準化し、L3 skeletal muscle index} （L3 SMI、cm2_/m2_{）を算出した。体組成［除脂肪体重（FFM）と脂肪体重（FM）］は、FFM（kg）＝0.3} ×［skeletal muscle at L3（cm2_{）］＋6.06、FM（kg）＝0.042×［total adipose tissue at L3（cm}2_）］ ＋11.2 の計算式で算出し、FFM は骨格筋量の指標として用いた。全生存期間（OS）は、Kaplan-Meier 法を用いて評価した。予後（OS および無再発生存期間）規定因子の探索として、性別、年齢、BMI、 FFM、HBs 抗原および HCV 抗体の有無、Child-Pugh 分類、アルブミン（Alb）、血小板数、空腹時血糖、 AFP、PIVKA-Ⅱ、stage 分類、初回治療の根治性の 14 項目について検討した。単変量解析で有意と 判断された因子については、Cox 比例ハザードモデルを用いて多変量解析の対象とした。肝細胞癌 患者の予後を最も反映する FFM の cut off 値は ROC 曲線によって決定し、L3 SMI の cut off 値につ いては既報に従った。 【結果】 217 例（男性 146 例、女性 71 例、平均年齢 72 歳）の観察期間の中央値は 637 日（2-2219 日）で あり、うち 120 例（55.3 ％）は手術後、またはラジオ波焼灼術後に根治と判断された。FFM と L3 SMI の中央値は、それぞれ 37.9 kg（17.2-62.9 kg）および 41.7 cm2_/m2_{（15.0-74.7 cm}2_/m2_{）であった。} 単変量解析で明らかになった因子［FFM（P=0.0422）、Child-Pugh 分類（P=0.0058）、Alb（P<0.0001）、 AFP（P<0.0001）、PIVKA-Ⅱ（P<0.0001）、stage 分類（P<0.0001）、初回治療の根治性（P<0.0001）］ のうち、多変量解析では FFM（P=0.0499）、Alb（P=0.0398）、初回治療の根治性（P=0.0008）が、OS

に影響を与える独立因子として挙げられた。Kaplan-Meier 法では、FFM が低値群（<37 kg）で有意 に OS が短かった（P=0.04）。FFM 低値群と高値群（FFM>37 kg）の比較では、FFM（P<0.0001）、性別 （P<0.0001）、年齢（P<0.0001）、BMI（P=0.0058）、L3 SMI（P<0.0001）で有意差を認めたものの、 肝予備能や stage 分類、死因では有意な差を認めなかった。L3 SMI（女性：29.0 cm2_/m2_{以下、男性：} 36.0 cm2_/m2_{以下）でサルコペニアを定義したところ、24 例（11.1％）がサルコペニアを合併してい} た。非サルコ ペニア肝 細 胞癌患者と比 較し、サ ル コペニア肝細 胞癌患者 は 有意に OS が短 く （P=0.0043）、特に過体重（BMI>22）の群において、サルコペニア合併患者は非サルコペニア合併患 者と比較し有意に OS が低かった（P=0.0129）。Child-Pugh 分類や stage 分類とサルコペニアには、 関連を認めなかった。肝細胞癌根治後の 120 例について解析したところ、stage 分類のみが肝細胞 癌再発の危険因子と考えられた（P=0.0452）。肝細胞癌の再発と、FFM（P=0.7428）およびサルコペ ニア（P=0.8007）との間に、明らかな関連性は認められなかった。 【考察】 従来、肝細胞癌の予後規定因子としては肝予備能（Child-Pugh 分類）、stage 分類、肝細胞癌再発 が報告されていたが、我々は本研究において、FFM の低下やサルコペニアの合併（L3 SMI の低下） が、これらの既報因子とは独立した肝細胞癌患者の予後不良因子であることを明らかにした。特に、 過体重（BMI>22）のサルコペニア合併肝細胞癌患者はより予後不良であるため、更なる注意が必要 であると考えられた。肝細胞癌をはじめとする慢性肝疾患患者においては、潜在的にサルコペニア が存在する可能性が高いため、CT 画像で骨格筋の減少を客観的に評価することでサルコペニアのス クリーニングを行い、同病態を癌関連背景因子とは独立した予後因子として評価することは、慢性 肝疾患患者の予後改善をめざす上で重要な strategy であると考えられた。具体的には、適切な栄養 療法や運動療法により筋量の低下を予防すれば、肝細胞癌患者の予後を改善できる可能性があるた め、前向き研究によって検討を進める必要があると考えられた。さらに、骨格筋量の減少のみなら ず、骨格筋力の低下を評価項目に加えたサルコペニアの診断基準に基づく解析や、骨格筋の減少が 肝細胞癌患者の予後を悪化させる機序について、詳細な検討を行っていく必要があると考えられた。 【結論】 骨格筋の減少は肝細胞癌患者の独立した予後規定因子であり、骨格筋減少の予防は同患者の予後 を改善する可能性がある。 論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨 申請者 入谷壮一は、肝細胞癌患者の予後解析を行い、骨格筋の減少が独立した予後規定因子で あり、サルコペニア合併例では非合併例と比較して予後不良であることを明らかにした。これらの 知見は、骨格筋減少の予防が肝細胞癌患者の予後を改善する可能性を示唆するものであり、肝細胞 癌治療の進歩に少なからず寄与するものであることを認める。 ［主論文公表誌］

Soichi Iritani, Kenji Imai, Koji Takai, Tatsunori Hanai, Takayasu Ideta, Tsuneyuki Miyazaki, Atsushi Suetsugu, Makoto Shiraki, Masahito Shimizu, Hisataka Moriwaki: Skeletal muscle depletion is an independent prognostic factor for hepatocellular carcinoma

J Gastroenterol 50,323-332 (2015). DOI 10.1007/s00535-014-0964-9