DDWシェリング講演スライド（２００９年１０月）

ウイルス肝炎治療の現状と

治療薬開発の方向性

関西労災病院病院長

林 紀夫

HBVキャリアの臨床経過

HBV感染 (垂直感染， 乳幼児水平感染) ウイルス排除 /治癒 HBe抗原陽性 無症候性キャリア HBe抗体陽性 無症候性キャリア 慢性肝炎 肝硬変 肝細胞癌 < 10% キャリア化 ≥ 90% 85-90% _0.8% /year _/year 4% 0.1-0.4%/year 2%/year 再活性化 10% 急性増悪 肝不全 2000人 /year 5000人 /year

_{HBVキャリアにおける累積肝硬変・肝癌発症率}

（海外のprospective cohort studyの結果）

Incidence of cirrhosis (n = 3582)

1) Iloeje et al., Gastroenterology 2006, 130; 678. 2) Chen et al. JAMA 2006, 295; 65.

Incidence of HCC (n = 3653) HBV DNA > 106 105_-106 104_-105 102.6_-104 < 102.6 105_-106 104_-105 < 102.6 102.6_-104 HBV DNA > 106

B型慢性肝疾患に対する抗ウイルス製剤認可の過程

核酸アナログ製剤

インターフェロン

2000.9 ラミブジン 2004.10 アデホビル （ラミブジン耐性症例のみ） 2006.9 エンテカビル 2008.6 アデホビル （naïve症例） ?? テルビブジン テノホビル クレブジン etc. 1988.3 インターフェロン 28日投与 2002.1 インターフェロン 半年投与 2010.9 PEGインターフェロン

-8 -6 -4 -2 0 20 40 60 80 100 20 40 60 80 100 -5.4 -4.5 -5.0 -6.9 HBe抗原陽性 HBe抗原陰性 -3.5 -3.9 36% 72% 67% 21% 51% 投与48週におけるHBV DNA低下 の平均値 (log) 投与48週における HBV DNA陰性化率 (%) エンテカビル (n = 354) ラミブジン (n = 355) エンテカビル (n = 325) ラミブジン (n = 313) アデフォビル (n = 172) アデフォビル (n = 123) 60% 71% 78% 68% 48% 72% 投与48週における ＡＬＴ正常化率 (%) 0

海外の大規模臨床試験におけるB型慢性肝炎に

対する各種核酸アナログの治療効果

1. Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med 2003; 348: 800-7. 2. Marcellin P, et al. N Engl J Med 2003; 348: 808-16. 3. Chang TT, et al. N Engl J Med 2006; 354: 1001-10. 4. Lai CL, et al. N Engl J Med 2006; 354: 1011-20.

核酸アナログの抗HBV効果

HBV

DNA

ALT

Nucleos(t)ide analog

Virological breakthrough Breakthrough hepatitis

HBVポリメラーゼ遺伝子の構造ならびに

各種核酸アナログ耐性関連HBV変異

1 179 346 690 832 (aa)

HBV polymerase gene

Terminal protein

Reverse transcriptase (RT)/DNA polymerase Spacer RNaseH rt 1 G F A B C D E rt 344 M204V/I (L180M) LAM A181V/T N236T ADV ETV T184 L/F/A/M/ S/I/C/G S202 G/I/C M250 V/I/L M204V (L180M) or or or plus

核酸アナログ耐性変異ウイルスの累積出現頻度

Drugs ラミブジン アデフォビル (nucleoside-naïve) アデフォビル (lamivudine-resistant) switch from LAM to ADV

ADV plus LAM

エンテカビル (nucleoside-naïve) エンテカビル (lamivudine-resistant) Duration of therapy 1 yr 2 yr 3 yr 4 yr 1 yr 3 yr 5 yr 1 yr 3 yr 3 yr 3 yr Emergence rate of drug-resistant mutant virus

24% 42% 53% 70% 0% 6% 29% 18% rare < 1% 15%

投与群別有効率（複合評価*）

90 μg/w 24 weeks n=41 180 μg/w 24 weeks n=41 90 μ g/w 48 weeks n=41 180 μ g/w 48 weeks n=41 HLBI 24 weeks n=43 *:複合評価： HBe-セロコンバージョンかつHBV-DNA 陰性化（5.0 Log コピー／mL 未満）かつALT 正常化（40 U/L以下）

van Bömmel F, et al. Hepatology 2004; 40: 1421-5. Tenofovir 300 mg/day (n = 35) Adefovir 10 mg/day (n = 18)

ラミブジン耐性症例に対するアデホビル

ならびにテノホビルの抗HBV効果の比較

-5.2 -2.6 -5.4 -3.0 -5.5 -2.8 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0

Week 24 Week 36 Week 48

M e a n r e d u c tion o f H B V D N A (log c o p ies /m l)

C型肝炎感染後の自然経過

0.2％/年

約70％ (高い慢性化率,無症候性

キャリアを含む）

肝硬変

慢性肝炎

急性肝炎

7％/年

（初感染後30～40年）

肝細胞癌

自然治癒

ＨＣＶ

感染

約30％

IFNの短期治療 （PPS解析）

1型高ウイルス量

14 (351/2358) 22 (51/227) 26 (417/1612) 52 (767/1485) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Sus tai ne d vi ral r e spon se (% )

1型高ウイルス量以外

59 (2037/3430) 70 (225/321) 78 (472/606) 84 (238/285) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Sus tai ne d vi ral r e spons e (% )

これからの治療: C型肝炎ウイルス特異的抗ウイルス薬

C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B プロテアーゼ ポリメラーゼ MP-424 MK-7009 TMC435 (Telaprevir) BMS-790052 R7128 GS9190 C型肝炎ウイルスのゲノム テラプレビル

新たなC型肝炎治療薬の開発

新しいIFN製剤 Peg-IFN λ TLRアゴニスト CPG10101 Isatorbine HCV選択的抗ウイルス剤 プロテアーゼ阻害剤 Telaprevir Boceprevir TMC435 MK-7009 Vaniprevir MK-5172 Danoprevir BI 201335 GS 9256 BMS-650032 ABT-450 GS-9451 ポリメラーゼ阻害剤 R 7128 PSI-7977 BI 207127 ABT-333 IDX184 PSI-938 Tegovuvir ANA-598 NS5A阻害剤 サイクロフィリン阻害剤 BMS-790052 Alisporivir GS-5885 SCY-465

C型肝炎の今後の治療

プロテアーゼ

阻害剤

ポリメラーゼ

阻害剤

NS5A

阻害剤

+

+/-

_抗

その他の

_HCV

_剤

新しい

抗

HCV

剤

Peg-IFN

₊

リバビリン

₊

Ｐｅｇ－ＩＦＮ＋リバビリン+新しい抗HCV剤:

プロテアーゼ阻害剤

ポリメラーゼ阻害剤

新しい抗ウイルス剤の著効率

75 69 83 84 83 73 92 83 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 750mg q8h 12w RGT 750mg q8h 8w RGT 150mg QD 12w 150mg QD 24w 240mg QD RGT 240mg QD lead in 10mg QD 24w 60mg QD 24w Telaprevir ADVANCE TMC 435 PILLAR BI 201335 SILEN-C1 BMS 790052 AI444014 著 効 率

テラプレビルによる３剤治療

（１型高ウイルス量）

SVR率 (%) 初回治療例 前治療 再燃例 前治療 無効例 (92/126) (31/63) (96/109) (11/32) T12/PR24 PR48 ⊿=23.8 [95%CI:9.4-38.2] 49.2 73.0 88.1 34.4 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 12週 24週 48週 TVR ３剤群 T12/PR24 PEG-IFNα-2b RBV PEG-IFNα-2b RBV ２剤群 PR48 MP-424 (Telaprevir 国内第３相試験) ６５歳以下、Hb>１３ｇ・ｄｌ

Philippe Halfon. Journal of Hepatology 2011 in press

プロテアーゼ阻害剤に対するＨＣＶ変異

V36A/M T54A V55A Q80R/K R155K/T/Q A156S A156V/T D168A/V/T/

H V170A Telaprevir * * * (linear) Boceprevir * (linear) SCH900518 (linear) BILN-2061 (macrocyclic) ITMN191 * * (macrocyclic) MK7009 * (macrocyclic) TMC435350 (macrocyclic) BI-201335 (linear) MK5172 (macrocyclic) GS-9256 (macrocyclic) ABT 450 (macrocyclic) BMS-791325 (macrocyclic)

Table . Amino acid positions within the NS3/4A protease associated with resistance mutations to different NS3 protease inhibitors and a cross-resistance table of different NS3 protease inhibitors based on mutations selected in patients from clinical studies and/or from in vitro studies. ⁄Mutations associated with resistance in vitro.

Resistance mutations of NS3 protease inhibitors with a P4-fold increase in EC50 are shown in red (Resistant) and resistance mutations described 64-fold change in EC50; are shown in white (S = susceptible) EC50 = 50% effective concentration (replicon HCV-1b).

テラプレビル臨床試験におけるHCV変異

Variant

% of sequenced patients

Subtype 1a

Subtype 1b

WT

16%

46%

V36M

10%

3%

R155K

20%

0%

V36M+R155K

46%

0%

V36A

3%

16%

T54A

<1%

22%

A156S/T

3%

13%

３剤併用療法におけるＨＣＶダイナミックス

IFNα+ribavirin effect

Wild-type, sensitive HCV Resistant HCV 0 -6 Study Time H C V R N A c h a n g e Wild Resistant

TMC435の第Ⅱ相臨床試験

(DRAGON)

*: Patients who did not achieve HCV RNA < 15IU/mL and undetectable HCV RNA (< 15IU/mL undetectable) at week 4, 12,16 and 20 continue PR until week 48; (P) Peg-IFN = pegylated interferon alfa-2a 180 µg/wk; (R) RBV = ribavirin weight based 600 to 1,000 mg/day TMC 50mg + PR TMC 50mg + PR PR TMC 100mg + PR PR TMC 100mg + PR PR TMC12/PR24 50 mg (N=27) TMC12/PR24 100 mg (N=26) TMC24/PR24 50 mg (N=13) TMC24/PR24 100 mg (N=13) PR48 [control] (N=13) PR* PR* PR* PR* Follow-up Follow-up Follow-up Follow-up Follow-up Weeks 0 12 24 36 48 72

HCV RNAの減少率

-7.00 -6.00 -5.00 -4.00 -3.00 -2.00 -1.00 0.00 0 28 56 84 112 140 168 M e a n ( + /-S D ) C h a n g e i n P la s m a H C V R N A (l o g10 IU /m L ) F ro m B a s e li n e TMC12/PR24 50mg TMC12/PR24 100mg TMC24/PR24 50mg TMC24/PR24 100mg PR48 [control] BL 1 2 3 4 6 8 12 16 20 24 Week

RVR率とｃEVR率

RVR: HCV RNA undetectable at Week 4 cEVR: HCV RNA undetectable at Week 12

The subjects who stopped all medications are handled as those not achieved HCV RNA undetectable The end of treatment (at Wk48) for group 5 (PR48): data not available yet

85 100 77 92 8 100 87 92 100 58 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 TMC12/PR24 50mg TMC12/PR24 100mg TMC24/PR24 50mg TMC24/PR24 100mg PR48 [control] RVR cEVR 23/27 27/27 23/23 20/23 10/13 12/13 12/13 13/13 7/12 1/12 100 100 92 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 TMC12/PR24 50mg TMC12/PR24 100mg TMC24/PR24 50mg TMC24/PR24 100mg

HCV RNA Undetectable at the End of Treatment (in Patients Stopped Treatment at Wk24 or Earlier)

26/26 23/23 12/13 13/13 P a ti e n ts W it h U n d e te c ta b le H C V R N A ( % )

IL28B別のウイルス陰性化率

Virologic response: HCV RNA <25 IU/ml (detectable or undetectable)

n=64 n=6 n=28 n=12 n=12 n=60 n=35 n=14 n=31 Control group (PegIFN/RBV + Placebo) TMC435 75 mg + PegIFN/RBV groups (pooled) TMC435 150 mg + PegIFN/RBV groups (pooled) Pr o p o rt io n o f p ati en ts ( % ) N.S. p<0.003 p<0.003 N.S. N.S. N.S. Pearson Chi2 _test N.S. p<0.01 p<0.04

ＴＭＣ４３５の既治療に対する臨床試験

（

ASPIRE 試験）

既治療症例におけるTMC４３５の治療効果

%(nN) TMC435 12PR48 N=66 TMC435 24PR48 N=68 TMC435 48PR48 N=65 All TMC435 N=199 Placebo PR48 N=66 Relapser EoT SVR4 92 (24/26) 84 (21/25) 93 (25/27) 93 (25/27) 92 (24/26) 85 (22/26) 92 (73/79) 87 (68/78) 70 (19/27) 50 (12/24) Partial Responder EoT SVR4 78 (18/23) 64 (14/22) 83 (20/24) 86 (18/22) 86 (19/22) 82 (18/22) 83 (57/69) 77 (50/65) 17 (4/23) 11 (2/18) Null Responder EoT SVR4 65 (11/17) 56 (9/16) 71 (12/17) 60 (9/15) 77 (13/17) 56 (9/16) 71 (36/51) 57 (27/47) 25 (4/16) 23(3/13)

MK-7009: Study Design

Primary hypothesis: RVR rates for at least 1 MK-7009-treated group superior to control

Week 0 Week 4 Week 12 Week 48 Week 72 EVR Analysis

Primary Analysis

n=17 Control: Peg-Interferon alfa 2a + ribavirin (P+R) SVR

n=17 300 b.i.d.+P+R P+R SVR

n=17 600 b.i.d.+P+R P+R SVR

n=17 600 q.d.+P+R P+R SVR

MK-7009 Dose group

RVR

(Full Analysis set) % RVR

SVR

(Full Analysis Set) % SVR

300mg bid 12/18 67 11/18 61

600 mg bid 16/20 80 16/20 80

600 mg qd 12/17 71 14/18 78

800 mg qd 16/19 84 16/19 84

placebo 1/19 5 12/19 63

Michael P. Manns et. al., AASLD2010 #82

MK-7009のRVRとSVR

 SVR for QD and high BID doses of MK7009 numerically higher than placebo

新しい抗HCV剤+新しい抗HCV剤:

プロテアーゼ阻害剤

ポリメラーゼ阻害剤

ポリメラーゼ阻害剤(RG7128) とプロテアーゼ阻害剤

(RG7227)の同時投与による抗ウイルス効果

M e di a n log 10 H C V R N A C hange f rom B a s e li ne (I U /m L) Days 0 2 4 6 8 10 12 14 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 RG7128(mg BID) / RG7227 (mg) Placebo 500 BID / 100 TID 1000 BID / 100 TID 500 BID / 200 TID 1000 BID / 200 TID

1000 BID / 600 TID (TF - Non-null) 1000 BID / 900 TID (TF - Null) 1000 BID / 900 TID (Naive)

DAAｓの開発状況

NS3 PI NS5A Inh NS5B Nuc NS5B NN

Roche Danoprevir R7128

Vertex Telaprevir VX-222

BMS BMS650032 BMS790052

Boehringer BI201335 BI207127

Gilead GS-9256 GS-9190

Idenix IDX320 IDX184

Abbott ABT450 ABT072

GS-9256+Tegobuvir Study

Arm 1 Arm 2 Arm 3

GS-9256+Tegobuvir

(n=16)*

GS-9256+Tegobuvir+RBV

(n=15)*

PegIFN+RBV

PegIFN+RBV

GS-9256+Tegobuvir+PegIFN+RBV

(n=15)

PegIFN+RBV

Week 0 Week 2 Week 4 Week 48

Early initiation of PegIFN/RBV SOC if poor response/breakthrough

• GS 9256 75mg BID, Tegobuvir 40 mg BID,

•RBV 1000-1200 mg/day, Peginterferon alfa-2a 180 mcg SC QW •Safety and virologic monitoring 2-3* per week

•Serial PK evaluated at week 3 or 4

NS5A阻害剤（BMS-790054）+プロテアーゼ阻害剤

（BMS-650032）の臨床試験

BMS-790054+BMS-650032 (n=11) BMS-790054+BMS-650032

+PegIFN/RBV(n=10)

24-week duration of therapy

Follow-up: up to 48 weeks posttreatment Group A Group B • BMS-790052 (NS5A inhibitor) 60mg PO QD

• BMS-650032 (NS3 protease inhibitor) 600mg PO BID • PegIFN alfa-2a 180 μg SC pnce weekly

•RBV 1000-1200 mg daily in 2 divided doses, according to body wight PO=orally; SC=Subcutaneously

Subjects: genotype 1, null responders(< 2log decline in HCV RNA following 12 weeks of treatment with PegIFN/RBV)

HCV RNAの変化

Lok AS, et.al : AASLD 2010, Abstract LB-8.

Group A:

著効率

BMS-790052 NS5Ainhibitor 60mg QD

BMS-650032 Protease-inhibitor 600mg BID Null-responder genotype 1 patients(n=21)

0 20 40 60 80 100 系列1 系列2 BMS-790052 BMS-650032 BMS-790052 BMS-650032 pegIFN/RBV Und et e ct ab le H CV R N A (p e rc e n t o f p atien ts) 64 60 60 36 46 90 90＊ 100 100 11 10 46 36 36 11 10 11 10 11 10 11 10 11 10

RVR eRVR cEVR EOTR SVR12 SVR24

Viral breakthrough in 6 pts in Gr.A between wks 2 and 12 (NS3+NS5B variants in all patients detected) Viral relapse occurred in 1 patient from DUAL at post-treatment week 4

Genotype 2/3症例におけるPSI-7977+PEG/Rの治療効果

96%

96%

96%

10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

RVR

cEVR/ETR

SVR12

Vir o logic r es p o n se [% ]

Treatment naïve HCV genotype 2/3 infected patients (n=25)[1 patient lost to follow- up after first dose]

PSI-7977 400mg QD plus PEG/R for 12weeks

No viral breakthrough