症 例
症 例：67歳男性 主 訴：両下肢浮腫 現病歴：65歳まで健診で検尿異常は指摘さ れなかった。20XX年6月初旬に両下肢浮腫， 全身倦怠感，褐色尿を自覚し始めた。同月中 旬に近医受診した際ネフローゼ症候群が疑わ れ当科紹介となった。この時尿蛋白4+（4.2 g/ g・Cr），潜血3+，Alb 2.3 g/dL，Cr 0.84 mg/dL （eGFR 70 mL/min/1.73 m2）であった。ネフロー ゼ症候群の診断で6月下旬精査加療目的に入院 となった。 既往歴：20代頃 低尿酸血症，40代 腰椎椎間 板ヘルニア手術，60歳 陳旧性脳梗塞（脳ドッ クで指摘），64歳 アルコール性肝炎，脂肪肝， 67歳 右加齢性黄斑変性症 生活歴：喫煙：20本×67年，飲酒：日本酒4 合/日，アレルギー：鯖，職業歴：元中学校教 諭 家族歴：母，弟：脳出血，妹：乳癌 内服薬：なし 入院時身体所見：身長 176 cm，体重 74 kg （元々約70 kg），体温 36.3 ℃，脈拍 78/分，血 圧 137/71 mmHg，SpO2 97% （RA），頭部：結 膜貧血（-），黄染（-），頸部：甲状腺腫大（-）， リンパ節腫脹（-），胸部：正常肺胞呼吸音， S1→S2→S3（-）S4（-），心雑音（-），前胸部 にくも状血管腫（+），腹部：平坦，軟，蠕動 音正常，圧痛（-），四肢：両下腿浮腫（++/++）， 手掌紅斑（+），紫斑（-），神経：特記すべき異 常所見（-） 入院時検査所見：尿検査，血液検査：表1， 胸部レントゲン：異常所見なし，心電図：異常 所見なし，腹部超音波検査：肝臓は表面やや不 整で辺縁鈍。内部エコーは不均一。少量の腹水 を認めた。肝腎コントラストあり。腎サイズは 右105×56 mm，左121×51 mm，腹部CT：肝 臓は表面やや不整で辺縁鈍。その他特記すべき 異常所見なし，上部消化管内視鏡：萎縮性胃炎， 肥厚性胃炎を認めた他，特記すべき異常所見な し。食道胃静脈瘤は認めなかった，下部消化管 内視鏡：大腸ポリープを認めた。腎生検：光顕： 24個の糸球体のうち2個が全節性硬化。中等度 のメサンギウム増生に加え，高度の管内増殖性 変化をびまん性全節性に認めた。半月体形成は 認めなかった，蛍光：IgA（IgA1サブタイプ優 位），IgM，C3がメサンギウムを中心に沈着， 電顕：傍メサンギウム領域主体にdense deposit を認めた。足突起の癒合は高度で，microvillous transformationを伴っていた。 入院後経過：入院翌日に腎生検を施行した結 果上記の所見が得られた。著しい管内増殖性変 化が非典型的であったが，その他はIgA腎症に 矛盾しないものと判断した。肝機能障害につ いては画像上肝硬変ではなく慢性肝炎と診断 した。1週間程度禁酒，食事療法のみ行い尿蛋 白は3.5 g/g・Cr以下となったため一度退院とアルコール性肝炎患者でネフローゼに加え
急速進行性腎炎症候群を呈したIgA 腎症の一例
萬 代 新太郎
1新 井 洋 平
1平 澤 卓
1平 井 俊 行
1安 藝 昇 太
1稲 葉 直 人
1青 柳 誠
1田 中 啓 之
1長 濱 清 隆
2津 浦 幸 夫
3田 村 禎 一
1した。その約1週間後の外来でCr 1.32 mg/dL （eGFR 43 mL/min/1.73 m2）と腎機能の急激な 低下を認めたため，加療目的に7月中旬に再入 院とした。メチルプレドニゾロン（mPSL）パ ルス500 mg3日間を2クール行った後，間質性 腎炎等の別の病態の合併を疑ったため8月初旬 に2回目の生検を行った。光顕上，前回生検に 比して管内増殖性変化はやや軽減したがメサン ギウム基質の増生がより顕著に見られた。半月 体形成は認めずその他新たな所見はなかった が，蛍光では前回生検と異なり弱いながらIgG の係蹄への線状沈着が認められ，電顕では係蹄 の断裂後の変化を疑う所見を認めた。ANCA， 抗GBM抗体を含む血清学的検査の再検で有意 な変化はなかった。mPSLパルス3クール施行 した後も腎機能は進行性に低下し8月下旬にCr は3.71 mg/dL（eGFR 14 mL/min/1.73 m2）となっ たためシクロフォスファミド（CY）パルス600 mg併用を開始した。その後Crは9月上旬に7.64 mg/dL（eGFR 6 mL/min/1.73 m2）でピークア ウ ト し，10月 上 旬 に は2.49 mg/dL（eGFR 21 mL/min/1.73 m2）に改善した。mPSLパルスの 後療法はプレドニゾロン30 mg/日隔日内服投 与とし，CYパルスは9月下旬，10月下旬に追 加し計3クール行ったところ，11月下旬にはCr 1.63 mg/dL（eGFR 34 mL/min/1.73 m2）に改善 し，尿蛋白も0.15 g/g・Crまで減少した。
考 察
著しい管内増殖性変化，ならびにネフローゼ と急速進行性腎炎症候群という臨床像から本例 は通常のIgA腎症としては考えにくく，病歴か ら肝性IgA腎症の可能性と，また別の病態とし てglomerulonephritis（GN） with monoclonal IgA depositsが想定された。前者の肝性IgA腎症に ついては確立した疾患概念として未だ議論の余 地はあるが，1942年に肝疾患と糸球体病変の 関連が指摘されて以来（Horn RD Jr et al，Am J Pathol 1942；18：93-102），肝硬変患者の剖 検例を中心に報告がなされ，肝硬変患者の50-100%が糸球体病変を有し，さらにその50-90% にIFでIgAのメサンギウムへの沈着を認めるこ とが知られている（Newell GC，Am J Kidney Dis 1987；9：183-90）。機序は多量体IgAの分 解能低下や肝胆道系におけるIgA免疫複合体の 除去能低下とされるが明らかにされていない ところも多い（Delacroix DL et al，J Clin Invest 1983；71：358-67）。肝硬変患者で糸球体の組 織学的変化は高頻度に認めるものの，臨床的に は9.6%がnephritic，1.6%がnephroticの 尿 所 見 を呈する程度で，急速進行性腎炎症候群にい たってはさらに低頻度である。過去に報告さ れた糸球体の組織像は大部分がメサンギウム 増殖性腎炎またはMPGNで，管内増殖の報告 はごくわずかであった。よって本例は臨床像， 組織とも肝性IgA腎症としても非典型的であっ た。GN with monoclonal IgA depositsについて は，比較的新しい疾患概念で報告例がまだわず かであるものの（Sandra M et al，Am J Kidney Dis 2006；47：342-9），GN with monoclonal IgG deposits（Nasr SH et al，Kidney Int 2004；65： 85-96）と同様に管内増殖性変化とネフローゼ， 急速進行性腎炎症候群の臨床像を呈する疾患と して，本例は同疾患に類似した。しかしながら， 新たに作製した蛍光凍結切片には糸球体が確認 できず，パラフィン切片を用いた酵素抗体法で κ，λの染色を行ったものの両者とも有意な沈 着を認めなかった。これは酵素抗体法による検 出感度の限界を示している可能性があり，κ， λの沈着については結論に至らなかった。疑問点
① 病理組織診断はIgA腎症でよいか。そして急 速進行性腎炎症候群を説明しうるものか。 ②肝性IgA腎症に相当するか。③ glomerulonephritis with monoclonal IgA depos-itsの可能性があるか。
【尿定性】 尿比重 1.016 尿pH 6.0 尿蛋白 4+ 尿潜血 3+ 【尿沈査】 赤血球 無数 /HPF 白血球 1-4 /HPF 硝子円柱 多数 /WF 上皮円柱 10-19 /WF 顆粒円柱 1-4 /WF 蝋様円柱 1-4 /WF 赤血球円柱 1-4 /WF 卵円形脂肪体 1+ /WF 変形赤血球 + 【尿生化】 尿蛋白 5.1 g/day Selectivity index 0.046 尿UA 135 mg/dL FEUA 44.6 % 尿Cr 223.94 mg/dL 尿Na 44.3 mEq/L 尿K 51.7 mEq/L 尿Cl 51.3 mEq/L 尿β2MG 84 μg/L 尿NAG 70.9 U/L 【血算】 白血球 5300 /μL 赤血球 335 x104/μL Hb 12.8 g/dL Ht 35.4 % Plt 16.0 x104/μL 【生化】 TP 6.2 gl/dL Alb 2.3 gl/dL AST 51 U/L ALT 41 U/L ALP 390 U/L ChE 140 U/L T-bil 0.9 mg/dL T-Chol 105 mg/dL TG 78 mg/dL UA 0.9 mg/dL UN 18 mg/dL Cr 0.77 mg/dL Na 138 mEq/L K 4.4 mEq/L Cl 106 mEq/L Ca 8.7 mg/dL P 4.5 mg/dL Glu 105 mg/dL HbA1c 4.4 % CRP 0.56 mg/dL 【血清】 IgG 1595.5 mg/dL IgA 567.9 mg/dL IgM 112.5 mg/dL C3 119.6 mg/dL C4 37.4 mg/dL CH50 >54.0 RA因子 13.0 IU/mL ANA 80 倍 抗dsDNA抗体 (-) 抗Sm抗体 (-) MPO-ANCA <10 EU PR3-ANCA <10 EU 抗GBM抗体 <10 EU HBsAg (-) HCVAb (-) HIV (-) クリオグロブリン (-) 【凝固】 PT 14.1 sec PT-INR 1.16 APTT 31.0 sec Fibrinogen 295 mg/dL 【免疫電気泳動】 血中M蛋白 (-) 尿中M蛋白 (-) 表1．入院時血液，尿検査所見 図1 図2
図3 図4 図5 図6 図7 図8
図9 図10 図11 図12 図13 図14
図15 図16
討 論
萬代 横須賀共済病院の腎臓内科の萬代と申し ます。よろしくお願いします。 「アルコール性肝炎患者でネフローゼに加え 急速進行性腎炎症候群を呈したIgA腎症の一 例」です。 67歳の男性です。主訴は両下肢浮腫。65歳 まで，検診で検尿異常は指摘されておりません でした。6月の初旬に両下肢の浮腫，倦怠感， 褐色尿を自覚。中旬に近医を受診した後，当科 紹介となりました。尿蛋白が4+，潜血3+，ア ルブミンが2.3，ネフローゼと診断し，当科に 入院となりました。 検診で20代ごろより尿酸の低値を指摘され ていたほか，アルコール性肝炎，脂肪肝を64 歳で指摘。20本×60年の喫煙歴。飲酒歴が1 日4合。常用薬はありませんでした。 身体所見では身長が176cm，体重が74kg， 4kgの体重増加。発熱はなく，血圧は137の71。 有意な所見として，前胸部のくも状血管腫，両 下腿の浮腫，手掌紅斑などがありました。尿定 性で蛋白が4+，潜血3+，沈渣で赤血球が無数， 赤血球円柱をはじめとした円柱が多彩に検出さ れ，蓄尿で尿蛋白は5.1g，血小板は16万，PT-INRが1.16と軽度延長していました。 生化でTP6.1，ALBが2.3，AST，ALTが軽度 上昇しており，尿酸がこのとき0.9と著明低値 で，UNが18，クレアチニンが0.77，電解質異 常はありません。血清で，IgAが567.9と高値。 補体の低下はなく，ASO，ASKは正常範囲。 抗核抗体は，このときは80倍ですが，後に再 検し陰性を確認しています。ANCA，抗GBM 抗体，cryoglobulinは，いずれも陰性でした。 胸部レントゲン，心電図で，特記すべき所 見はありません。CTで，肝臓はedgeがdullで， 表面がやや不正。エコーでも同様の所見で， 脾腫はありますが，肝硬変ではなく慢性肝炎 の所見でした。腎サイズは右が105mm，左が 121mmと軽度腫大しており，上部下部の消化管内視鏡で静脈瘤はなく，その他悪性の所見も ありませんでした。 腎組織です。24個の糸球体のうち，2個が全 節性に硬化。軽度のmesangiumの増生に，弱拡 で分かる程度のdiffuse，globalな管内増殖性変 化を認めています。半月体形成はありませんで した。 蛍光でIgA，C3，IgMがmesangium主体に沈 着しており，IgG，C4，C1qはネガティブでした。 IgAのsubtypeは，IgA1が優位です。 電顕でparamesangiumにdepositを多数認め， 足突起の癒合が高度で，microvillous，transfor-mationも認めています。 光顕の管内増殖性変化が非典型的ではありま したが，IgA腎症と診断しています。一度退院 として，保存加療で尿蛋白はネフローゼレベル から外れていましたが，クレアチニンが0.7か ら0.9，1.3と上昇を始めたため，2回目の入院 とし，仙台方式に準じたステロイドパルスを開 始しました。2回目の生検をここで行っていま す。 光顕で，管内増殖が軽度軽減したように見え ますが，その他はmesangiumの増生がやや強く なった。それ以外に変わった所見はありません でした。蛍光で，軽度ではありますが，新たに IgGが係蹄にlinearに沈着しています。 電顕で，mesangial depositionが初回よりもよ り高度になっており，係蹄内腔の狭小化を認め る部分や，係蹄の断裂を疑わせるような所見も ありました。 続いての経過です。2回のパルスで，GFRは いったん落ち着いたかのように見えましたが， その後も急激な増悪が続き，エンドキサンパ ルスの1回目をここで行い，クレアチニンが6 を超えたところでシャントもつくりましたが， 7.6でピークアウト。現在，クレアチニンは1.2， 尿蛋白は0.3g以下まで改善したという経過でし た。 今回，著しい管内増殖と，RPGNを含めた臨 床経過が普通のIgA腎症ではないという印象が あったわけですが，別の要素があるかという と，まず，病歴からも肝性IgA腎症はどうかと いうところです。確固たるものかというとまだ 議論が多い病名かとは思われますが，もとは， 1942年に指摘されて以来，剖験例を中心に症 例が集まってきたわけです。肝硬変の5割以上 で，mesangiumのIgA沈着症が存在することが 分かっています。 ただ，そうした頻度で実際に問題になるかと いうと，そうではなくて，9.6%がnephritic，1.6% がnephrotic，RPGNにいたってはより低頻度で す。過去に報告された糸球体病変をレビューし てみますと，mesangial proliferation，あるいは MPGN のパターンが大方で，調べてみるとen-docapillaryも少数ながらあるのですが，ここに ある6例も，いずれもIgAがネガティブであっ たり，今回の症例と同様のものかというと疑問 が残るところでした。 もう1点の鑑別として，コメンテーターの先 生から事前にご指摘を受けた鑑別なのですが， monoclonalのIgA depositによるglomerulonephri-tisで す。IgGで あ れ ば，『Kidney International』 に2004年に報告されて以来，ある程度の数が 報告されていて，RPGNやネフローゼ，管内増 殖性変化も一応compatibleということにはなる のですが，IgAに関しては2006年の1例報告の みです。凍結切片が，残念ながら糸球体が残っ ておらず，パラフィン切片で染めたのですけれ ども，κ，λとも有意な沈着は認めず，これも 結論が出ずというところでした。 この場をお借りして，組織診断について，先 生方にご相談させていただきたく思います。よ ろしくお願いします。 松井 先生，どうもありがとうございました。 今までの臨床経過で何かご質問やコメントのあ る方はいらっしゃいますでしょうか。 アルコール性肝炎の患者さんで，IgA腎症の パターン，急激に腎機能が低下していたという 患者さんです。私から質問をよろしいですか。 一番クレアチニンが高くまで上がって，透析
一歩手前というところまでいって，その後，すっ とよくなっていますよね。これは何が一番治療 で効いたという印象を持たれておられますか。 萬代 メチルプレドニゾロンのパルスは，初回 の2回は少し反応があったのですが，3回目は 全くなく，その後，変えた治療のタイミングと しては，エンドキサンの1回目が効き始めてと いうところでタイミングは合っているのです が，それにしても効き過ぎだなという印象が正 直あったところです。 松井 ありがとうございます。木村先生どうぞ。 木村 聖マリアンナ医科大学の木村です。 今のご質問にちょっと関係するのですけれど も，急激に腎機能が低下して，その後，急激に 改善するというのは，一つは血行動態的なこ とを考えなければいけないだろうと思うのです が，ARBや，ACE阻害薬，あるいは血圧の推 移はどうだったのでしょうか。 萬代 ARBは，GFRの変化が著しかったので， ナチュラルコースを見るという意味でとても入 れづらいというのがあって，結局，安定すると ころまで入れていなかったという点と，脱水や ボリュームの変化は特に。 木村 というのは全くない？ 萬代 ややwet切味のところで一定にコント ロールしていたというところです。 木村 というのは，組織像を拝見しても，それ ほど急激に悪化するように見えなかったもので すから，血行動態的なものはないかと思ったの ですが，臨床的にはそれは考えられないという ことですね。 萬代 そうです。 木村 どうもありがとうございます。 松井 先生，どうぞ。 山口 2回目の生検は，腎機能障害が急激に起 こったよりも前ですか。 萬代 後です。 山口 後に生検をなさっているんですか。 萬代 はい。 山口 はい。 松井 ほかに，どなたか，ご質問等ありません でしょうか。よろしいですか。そうしましたら， 病理の先生からコメントをいただけますでしょ うか。 山口 それでは，山口のスライドからお願いし ます。 【スライド01】IgA腎炎でいいかという問題で す。臨床的にRPGN様で，なかなか肝性のIgA 腎症は，criteriaが難しいので，definiteな診断を， われわれもつけがたい場合が多いです。 それから，2回目の生検で尿細管障害がある の で，hemodynamicsの 障 害 と か， 血 尿 と か， crescent ができて，例えば，最近では，warfarin-relatedのnephropathyで血尿が尿細管上皮を障 害して，ARFを起こす現象があるわけですが， その辺が問題になるだろうと思います。 【スライド02】1回目の生検です。先ほどお話 が出ていましたように，少し全体に分葉状で， capillaryの中に単核多核球が浸潤しています。 mesangiumの拡大は，そんなには際立たない感 じです。 【スライド03】奇異に思ったのは，例えば，こ れはちょっとごみが付いてしまっていますが， 先ほどのようにendcapillaryに増殖している糸 球体と，このようにmesangialに，デポジティ ブにべたべたに付いている感じなのです。も ちろん炎症反応があるのですが，capillary内， subendoの基底膜下にも非常にべったりimmune depositが見られて，massonで見ますと，少し hyaline塞栓様の病変がsegmentalにできている。 IgA腎症で，こういうパターンで来た場合には， 大体どの糸球体も似たようなパターンが多いの ですが，endocapillaryが大体基本なのに，こう いう糸球体が1，2個しかなくて，そんなには ないのですが，ちょっと奇異な感じはしました。 【スライド04】crescentといえるかどうかは， ちょっと切片が厚いので，ボーマン嚢上皮の少 し多層化が見られています。endocapillaryな変 化です。 【スライド05】PAMもちょっと厚めで全体の感
じが分からないのですが，capillaryの中は炎症 細胞がだいぶ入り込んできています。一部デポ ジティブなものが見られているということで す。 【スライド06】蛍光も全体に厚いので，陽性が どこからどこまでとれるかというのが非常に難 しくなります。AとC3とA1は明らかなのです が，2回目の生検でA2はネガティブになって います。Mもとれるかとれないかということ で，後でディスカッションの問題になりますが， 私もIgA腎症でA1，A2というのをずっと染め たことがありますが，大体パラレルに出てくる わけで，まれにA1だけという場合があるので すが，比較的少ないように思います。 【スライド07】電顕像がさらに，確かにmesan-giumのparamesangialか ら，mesangial matrix内 にdepositがあります。それから，mesangiumの 領域にmacrophages，あるいは好中球様のもの が入り込んできた。ここで見ていただきたい のは，wire-loopではありませんけれども，sub-endoの沈着がこのようにあります。あるいは， mesangiumのsubendoの沈着がある。それから， エピデポ（epithelial deposit），上皮下沈着物が 比較的大きなものが見られております。それで capillaryの中に，炎症細胞とendocapillaryの像 を呈しているということです。 【スライド08】このように，内皮細胞の腫大し たところに，内皮下のdense depositが見られて， 浸潤細胞もずいぶんcapillary内を埋め尽くして いるということで，細かいsubendoの沈着物が 見られています。 【スライド09】そういうことで，基本形はen-docapillary proliferativeですが，変なデポジティ ブなものがあって，hyaline thrombiを疑うとい うことです。それで，A1が有意で，A2がネガ ティブだと，一応可能性として，もちろんIgA-relatedな腎炎を考えなくてはいけないのです が，もう一つ，文献は少ないのですが，mono-clonal IgA depositに伴う腎炎を考えないといけ ないだろうと思います。 【スライド10】2回目は，パルスとか，治療後 なので，確かにcapillary内がすけすけに抜けて， 非常に見通しがよくなっていますので，endo-capillaryな変化は非常に少なくなっています。 ただ，あまりmesangiumの増殖も際立たないわ けです。 【スライド11】尿細管上皮は，確かに，近位尿 細管上皮がやや扁平化して，管腔が開いている ので，acute tubular injuryが何らかのかたちで あったと思います。ただ，血尿によるものかど うかは分かりません。この辺は，確かに血尿が たまっていますので，普通はcrescentか何かが できて，あるいはruptureしたときに血尿が出 るわけで，電顕でruptureの像がありますから， 血尿が誘因になった可能性はあると思います。 【スライド12】ここも血尿のところを出して， 近位尿細管上皮の扁平化。もうたまっている場 所は，遠位，ヘンレへ移行してしまっています ので，直接，今，近位尿細管上皮を冒している 像はありません。ただ，尿細管上皮の障害があっ たことは間違いないように思います。 【スライド13】ここも血尿があって，上皮が剥 離しているところなので，やはりその可能性は あります。これはちょっと切片が厚いですが， mesangium matrixが増えて，少し軽度のmesan-giumの増殖があるように見えます。 【スライド14】1回目に見られたような，seg-mentalなのですが，こういうデポジティブなも のが，capillaryからmesangiumにかけて，部分 的に見られております。 【 ス ラ イ ド15】 メ ー ン はIgAとC3で，mesan-giumからperipheralにかけて，granularにだいぶ 出ています。A1，A2を見ますと，今回ははっ きりA2がネガティブで，A1だけが有意にme-sangial，あるいはperipheralのほうにも，恐らく ちょっとよれて，厚いのでなかなか区別がつか ないのですが，こういうところは，もしかした らhyaline様に見えている場所かもしれないで す。 【スライド16】電顕像です。ここが先ほど出さ
れた材料で，GBMを追っていきますと，ここ で断裂を起こしています。ですから，GBMの ギャップがあるので，基底膜の強い障害が起き て，そのためにbleedingした可能性はあるよう に思います。intramembranousに沈着があって， ここは好中球（macrophages）がcapillaryの中に 浸潤して，確かにmesangial matrix内にdeposit があって，paramesangiumにもちょっと見られ た。mesangiumのmatrixの 増 加 と，mesangial cell proliferationは明らかにあります。 【スライド17】キーなのはこれです。先ほど 出されましたけれども，染み込み病変にして も，しっかりしたdensityのあるものが，mesan-gium，paramesangiumから基底膜下にべたべたに ついているsegment。IgA腎症でsubendoにこん なwire-loopを思わせるようなものは，僕はあ まり，見たことがありません。それから，やは り同じように上皮下沈着物が目立っています。 それから，基底膜の障害が際立っています。 【スライド18】例えば，紫斑病などで時々出て くるような，「基底膜のmembranolysis」とわれ われは命名しているのですが，ramina densaが 非常に薄くなって，内，あるいは外透明層が 少し浮腫状に肥厚したような，それでlamina densaが少しlucentになって，GBMが溶けたよ うに見える病変です。恐らくこれが際立って， ひどくなるのだろうと思います。 【スライド19】基本的にはあまり変わらない のですが，今回はやはりpatchyなtubularinjury が，もしかしたらbleedingに伴う尿細管障害で， ARFを伴ったのだろうと思います。A1とA2が クリアカットに出て，ほかはほとんどネガティ ブだということで，先日，ほかの施設の症例 ですが，もともとmyelomaがあって，たまたま IgAが合併したのだろうということでそのまま 経過を見ていた症例がありました。それを，κ， λをきちんとやったら，やはりmonoclonalityが 証明できたという症例があります。 【スライド20】文献的に，先ほど紹介された 『AJKD』の症例と，筑波大の連中が，やはり（★ 00：39：26 ／一語不明，日病誌）のほうの英 文誌にA1κで出しています。比較的若い方で， こちらはλです。その施設の症例を見ますと， 像が変わるのです。非常に多彩なdepositであっ て，monoclonalなIgAの場合は，多彩なdeposit が来る。経過によって，mesangialパターンか らperipheralパターンにMPGN-likeに，あるい はmesangial proliferationからmesangialパターン にMPGN-likeになるとか，経過を追っていくと， 治療にある程度反応はしますけれども，パター ンが変わってくるということで，ぜひこの後， paraproteinなり，なんなりの病態が出てくるか どうかは分かりませんけれども，その疑いがあ るのではないかと私は思います。 以上です。 松井 山口先生ありがとうございます。続いて， 重松先生，お願いいたします。 重松 私はこの症例に肝性IgA腎症が，恐らく あるのだと思います。ただ，それだけでは臨床 像をうまく説明できないということで，ちょっ と山口先生とは意見が違う点が出てきますが， 最後のところでディスカッションしてみたいと 思います。 【スライド01】要約すると，18個のglomerulus のうちの大部分がendocapillary proliferative GN で，1個だけglomerular sclerosisになっている。 ちょっと間質に浮腫があって，腎静脈が拡張し ています。尿細管が少し拡大して，尿細管障害 も一緒に合併しているという弱拡の所見です。 【スライド02】糸球体は，ご覧のように，大体 diffuseに，ちょっとlobularのパターンで富核が 見えます。あまり特殊なsegmental lesionという のは強調されていません。 【スライド03】PASで見ていきますと，あまり 基質自体は増えていないです。むしろ，メサン ギウム基質は拡大しているけれども，そこに遊 走細胞が入り込んで，haloができているような ところがたくさん見えます。管内増殖性腎炎の 像であるといえると思います。 【スライド04】Massonで見ると，浸出物がかな
りボーマン腔のほうに出ています。crescentic にはなっていませんけれども，管内だけではな くて，管外にも浸出現象はかなり進んでいる印 象があります。 【スライド05】同じような所見が出てきました。 ごく限られた数で，1，2個だったと思います けれども，かなり強いデポジティブ，あるいは hyalineという表現がありましたが，こういう 沈着物があるのです。そして，脂質が一緒に混 じっているような所見がありました。 【スライド06】広範に遊走細胞が入り込んでい る。この糸球体で見ると，mesangiumにもある のだけれども，かなり末梢の係蹄のほうまで侵 入しています。だから，確かにIgAの病変とし ては異型だと思います。 【スライド07】ここも，Massonで少し赤みを帯 びた沈着物です。それから，浸出が糸球体外に かなり見られるということです。 【スライド08】電顕で，この症例の所見はIgA 腎症関連のものとは違うということです。その 一つはIgA腎炎で，高度の蛋白尿ぐらいはある かもしれないけど，ネフローゼで発症するとい うのはもうほとんどないです。この症例は，こ のように足突起がべたっと扁平化して，actin filamentがそれをカバーしているように見えま す。そして，ここはendothelが腫大して，そこ に多形核白血球が浸潤しているということで す。 【スライド09】もうちょっとよく見ていくと， ここでは，これがendothelだと分かるのですが。 そうすると，基底膜とendothelialの間に細胞内 顆粒がいっぱいある。monocyteが入っている。 そしてこのdepositがsubendothel depositだった のでしょう，そこにmonocyteが遊走して入り 込んでいるわけです。mesangial depositもあり ます。 【スライド10】これがendothelですから，suben-dothelial depositや，mesangial depositが， か な りあるということです。こういうsubendothelial depositが，IgA腎症でそう目立つことはまずな いと思います。ですから，これはlupusとか， MPGNとか，そういう内皮下沈着物が目立つ腎 炎を想定していかなければいけないと考えたわ けです。 【スライド11】2回目のバイオプシーも，やは りendocapillaryの状態が続いているのですが， 見た目には管腔がよく開いて，流れがよくなっ ているような感じを受けます。 【スライド12】これは，少しmatrixも増えてい るところがあるかなというところです。切片が 厚いせいかディテールが分かりませんけれど も，matrixが少し増えてきていると思います。 【スライド13】Massonで見ますと，depositがピ ンク色をしたものが少し混じっている。けれど も，このMasson染色でも少しmatrixが増えて いる。endocapillaryの変化はまだ続いている状 態です。 【スライド14】PAM染色で見ますと，部分的で すけれども，こういうmesangial interpositionを 加えた，mesangium間入といえるような部分が， segmentalにはちょっと見られるということで す。 【スライド15】依然として，かなり多量のdepo-sitionというか，hyaline様のmaterialが係蹄壁に， segmentalに認められる。一方，管内増殖は続 いているということであります。 【スライド16】このところの沈着物はPASポジ ティブということです。 【スライド17】Massonで見ると，やはり赤みを 帯びた沈着物が見られます。 【スライド18】電顕では，一部ここまで係蹄が きて，ここでぷつんと切れて，こっちの係蹄が こう来て，ここで切れています。そして，内皮 細胞でしょうか。これが尿腔に出ていっている ところが捉えられています。 【スライド19】今のところを大きくしたもので す。これが内皮細胞かな。 【スライド20】もう一つは，依然としてmac-rophages，好中球の浸潤が強くて，mesangial depositがここでは目立つ。
【スライド21】一部では，hump様のsubepithe-lial deposit。それから，内皮下depositが見えま す。 【スライド22】それから，例のhyalineを思わせ るものですけれども，やはりこれは微細構造 を見ると，どうもimmunoglobulinの沈着です。 subendothelial depositが非常に亢じた場所と見 られます。 【スライド23】このレベルで見ると，やはり少 しimmunoglobulinのdepositionでよく見られる， 筒型の構造が混じっています。それでsubendo-thelial depositになっている。 そういうことで，光顕像で管内増殖性腎炎が ある。それから，IgAの沈着はもちろんあるわ けで，IgA腎症というものも付け加えなければ いけないけれども，この管内増殖性腎炎がIgA 腎症でいえるかというと，私は無理だと思いま す。いわゆる肝性IgA腎症というのは，多くの 症例で，強いmesangiumの炎症像はあまりない といわれています。増殖性変化が乏しい。とに かく，最初からネフローゼ症候群であって，そ れが臨床上は急速進行性腎炎症候群を呈したと いうことです。 だから，この臨床像でうまく，IgA腎症一つ では説明ができないのではないかということ で，私は膜性増殖性腎炎を加えたい。これは 電顕像で内皮下沈着物がものすごくある，SLE （systemic lupus erythematosus）に似ているが，
臨床的に記載はないので，まずこれを除外する として，MPGNで説明できないかどうかという ことをやらなければいけないということです。 そのために，一つまえおきを申し上げたい。 この会を立ち上げた坂口弘先生は素晴らしい先 生で，このMPGNのtype1のsubtypeをずいぶん 早くから提唱されていて，それがきょうの腎炎 の解釈に非常に役立つのではないかと思われま したので，ちょっと先生の仕事を出してみたい と思います。 坂口先生は，とにかくMPGNというのは， 最初の急性の時期では，MPGNという診断は つかないというのです。必ず患者さんの経過を 見て，その組織が最終的に，いわゆるmesangio capillary proliferative腎炎，あるいはmembrano-proliferative といえるような，係蹄壁にmesan-gium細胞が伸びていくような経過を見ないと 診断がつかないということです。 例えば，きょうのような管内増殖性腎炎で 起こってくるMPGNの初期像というのは，先 生はacute diffuseというかたちで，endocapillary type, moderate, marked diffuseということで，こ ういうふうにendocapillary，moderate，markedと， まずMPGNの可能性を考えて，こういう分類 をつくられたわけです。 そういう症例を，先生はずっと子どもの例で 24例，バイオプシーをした症例を全部丹念に 見た。5A，5Bに，5Cになった患者さんがその 後どうなるか。治ってくるのもあるし，一時強 くなる，そして，結局，治ってしまうものもある。 あるいは，硬化して，end stageに近いlobularの かたちになるものもあるということです。
ですので，私は，この症例はMPGNの急性 期と肝性IgA腎症の合併例だろうと思います。 いずれにせよ，山口先生のmonoclonalなIgA 説でも，患者さんの経過を見ていくうちに，本 当にmonoclonal gammopathyが出てくるのかも 調べなければいけないし，私のこのsuggestion も，本当にこれがどういうかたちに変貌してい くのか。治ってしまうのか。進行するのか。こ れは少し経過を見なければいけないので，とも かくきょうのこの症例については，私はMPGN ＋肝性IgA腎症説です。山口先生はmonoclonal のIgA説ということで，意見並列ということで 閉めたいと思います。 以上です。 松井 どうもありがとうございました。お二方 の病理の先生で，意見が分かれているようです。 フロアの先生方から御意見をお願いします。ど うぞ，小林先生。 小林 湘南鎌倉総合病院の小林です。ちょうど， 今のスライドに出ている坂口先生の薫陶を私も 受けまして，こういう症例は，時間がたってく るとdouble contourを呈して残ってくるという ような話は，われわれの若い先生にも常に話を して，その考え方を重松先生はご紹介されたの だろうと思います。 この症例の中で，pathologicalには，非常に内 皮の細胞の腫大，あるいはhyaline thrombiが相 当強いような状況，あるいはimmune complex depositかもしれない。糸球体ろ過を決める，ろ 過係数，surface area（ろ過面積）を相当落とす ような状況をベースに持っていたわけです。 そういうpathologicalな特徴と，一方，臨床 的にパルスをやった後に急激に上がって，ピー クアウトして，また戻ってくる。先ほどの木村 先生にもありましたように，hemodynamically な変化を来して，上がって下がるというような 臨床的な経過と捉えるように，私は考えたいの です。 その両者を考えますと，非常にまれなのだろ うと思いますが，ステロイドパルスのナトリ ウムを非常に貯留するような状況，あるいは hypercoagulableな状況をつくるということが， この方の糸球体のぎりぎりのところでadapta-tionしていたところがそのトリガーになって， hemodynamicallyにGFRを落として，それが体 液管理，その他の理由で元に戻ったのかと勝手 に思ったわけですが，いかがでしょうか。 松井 山口先生からお願いします。 山口 2回目で明らかに近位尿細管上皮障害が ありますので，その原因としてprerenalなもの が関与しても，私はもしかしたら血尿が絡んで いるのかと思ったのです。その可能性も否定で きないように思います。 松井 先ほど先生のご説明の中で，acute tubu-lar injuryみたいなものが，これだけクレアチニ ンを上昇させたのではないかというご説明だっ たと思うのですけれども，それでよろしいです か。 山口 ええ。一応そういうふうに考えられると 思います。 松井 重松先生のお話ですと，それはあまり触 れられずに，糸球体の障害ですね。 重松 そうです。この坂口先生の表を見ても， このパルスセラピーをやるわけです。やっても， ひどくなるのはひどくなる。1回目はうまくい かないけれども，2回目は奏功して治っていく， いろいろなパターンがあるわけです。 だから，これは血行動態だけで説明はできな いでしょうけども，パルスセラピーがどう奏功 しているかというのは，なかなか予測ができな いという点があります。これは臨床的に経過を 見て，予測をつけるということになるのではな いかと思います。 松井 ありがとうございます。乳原先生どうぞ。 乳原 虎の門病院の腎センター乳原です。 演者は最初，この症例が低尿酸血症のほうが 目立っていたと。UAが0.6でしたか。それを強 調されたのですが，その後，その話が消えてし まったのです。女性の場合は女性ホルモンで尿 酸クリアランスがよくなるので，低い人はいる
のですけれども，男性でクリアランスがこんな に上がってくる人は極めて少ないだろうと。 例えば100メートル競走をしたり，運動をし た後に，突然，腎不全になってしまったという ような症例が報告されて，そういうので悪くな るということがいわれている。その場合も恐ら く血行動態の問題とかが絡んでいると思うので す。 そういうものがネフローゼという不安 定な状況でかかわってきた。急性腎不全的に悪 さをしたと考えると，私はそういう経験をした ことはないのですけれども，病理的には，それ に伴う尿細管障害と考えていかがでしょうか。 運動後の低尿酸血症の尿細管障害と。これは何 らかの血行動態が加わって，そうなってしまっ たと。病理的にはなかなか難しいかと思います が。 松井 山口先生いかがですか。 山口 あれは金沢医大の石川先生たちがずいぶ んやられて，どちらかというと，髄質部の血行 が非常に障害されるような感じで書いてあった と思うのです。なかなか生検でそれを，われわ れとしては。ただ，tubular injuryがあったこと は事実なので，もしかしたら，先生がいうよう に，hemodynamicsと，低尿酸血症が絡んでい るのかもしれないです。 乳原 あともう一つ。私たち，肝障害の腎臓に 興味を持って，まだこれから来ると思うのです けれども，住田君と一緒にずっと見ていたと きに，やはりC型肝炎の70例近く，B型肝炎の 50例，さらにアルコールの数例の中で，いず れもIgA腎症が結構目立ってくる。 BとCの場合のIgA腎症というのは，そんな にネフローゼになることはなくて，沈着もそん なに強くはない。Cの中には，MPGN様になっ てくるのもあるということが，われわれは経験 しているわけですが，その中でアルコールのと きに，一昨年の腎臓学会の腎病理のときに報告 させていただいたのですが，同じようにネフ ローゼを呈したかなりのアルコール中毒者の症 例で，やはり大粒のdepositが出てきたという こと。その次に，管内性変化が目立ったという ことで，別の病理の先生が同じコメントをして いた症例がありました。 そういうので，アルコールの場合には，それ をどう考えるかというのは，誰もコメントをし てくれなかったのですけれども，こんな症例が あるのかというレベルで終わってしまったので すけれども，何か違ったような因子，または， portal hypertensionで，immune depositがどんど ん消化管から肝臓で処理されなくて，そこに 行ってしまったとか，そんなふうに考えたこと がありました。 でも，そういうネフローゼだったら，ステロ イドパルスをやると効いて，2回目の1年後の リバイオプシーをすると消えてしまったことも あったり，ということで，そういう場合も治療 も可能だと考えたこともありました。 以上コメントです。 松井 ありがとうございます。先生の症例も IgA1ですか。 乳原 A1です。 松井 やっぱりそうですね。あと，萬代先生， もっとほかに病理の先生に聞いてみたいことは ありませんか。よろしいですか。 お二方の病理の先生の意見が分かれたところ ではありますけれども，非常に面白い症例で， 今後どうなっていくか教えていただければと思 います。 先生，どうもありがとうございました。 萬代：ありがとうございました。
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