別添３

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別添３

厚生労働科学研究費補助金（臨床研究等 ICT 基盤構築・人工知能実装研究事業）

総括研究報告書

機械学習を活用した診療情報の体系的な把握・分析に基づく、疾患との新たな関連性 を発見するための研究

研究代表者 金谷 泰宏 国立保健医療科学院・健康危機管理研究部

研究要旨

稀少疾患は、症例が少ないが故に疾患概念を構築することが難しい。わが国においては平成 13 年度より全国規模で稀少疾患に関する患者情報を登録する特定疾患調査解析システムより症例 の集積が行われてきた。本研究においては、これらデータベースを用いて人工知能による機械学 習を試みることで、症例数が少なく、臨床所見、画像診断、遺伝子診断を総合的に組み合わせる ことで正確な診断が得られる多系統萎縮症(MSA)、脊髄小脳変性症(SCD)を取り上げ、人工知能に よる診断プロセスの妥当性について検証を試みた。また、腎臓疾患についても初診時における臨 床所見と検査所見から重症化の可否との推計が人工知能で可能となるかについて検証を試みた。

人工知能による MSA の診断結果に関する検証では、SND 及び OPCA はほぼ人工知能の診断結果と専 門医の判定は一致することが認められた。一方で、MSA のうち SDS において専門医との診断一致 率が有意に低い状況について、シェロング試験データの追加を行うとともに、診断制度の向上に 向けたモデルの検証と診断に大きく影響する項目について検証を試みた。

Ａ ． 研 究 目 的

本 研 究 は 、厚 生 労 働 省 が 管 理 す る 難 治 性 疾 患 デ ー タ ベ ー ス を 活 用 し 、 人 工 知 能 を 用 い て 診 断 基 準 の 妥 当 性 、 診 断 基 準 と の

関 連 性 が 高 い 項 目 を 明 ら か に す る 。特 に 、 早 期 に お け る 診 断 が 困 難 と さ れ る 神 経 疾 患 、 腎 臓 疾 患 を 取 り 上 げ 、 専 門 医 に よ る 診 断 と 人 工 知 能 に よ る 診 断 と の 乖 離 を 検 証 す る も の で あ る 。 こ れ ら の 検 証 を 踏 ま え 、 専 門 医 以 外 に よ り 提 供 さ れ た 診療情 報 か ら 確実に対 象と な る 疾 患 を絞り込め る プ ロ グラム を開 発し 、都 道 府 県 等で の 実 装を 目指す 。

Ｂ． 研 究 方法 B.1 研 究 計 画

初 年 度 に お い て は 、厚 生 労 働 省 に お け る 特 定 疾 患 治療研 究事 業に よって収集 さ れ た デ ー タ ベ ー ス を 活 用 し 、 機 械 学 習 プ ロ グラム を利用 し て 神 経 難病の う ち MSA を 、 腎 臓 疾 患 と し て顕 微 鏡的 多発 血管炎を対 象と し て 調 査票に お け る 登 録 項 目 と 確 定 診 断 と の 関係性 に つ い て 検討を 行 う（ 市 川 ）。さ ら に 、機 械 学 習 に よって 得 ら れ た 各項 目間の 関 連 性 に つ い て共 分 散構造 分 析 を 用 い て 検 証 を 行 う（ 金 谷 ）。欧 米の 登 分担研究者

市川 学 芝浦工業大学 システム理工学部 環境システム学科 准教授

矢部一郎 北海道大学大学院 神経内科学教室

准教授

鈴木裕介 順天堂大学医学部 大学院医学研究科 腎臓内科学講座 教授 佐藤洋子 防衛医科大学校

防衛医学研究センター 医療工学研究部門 助教

嶋澤るみ子 東海大学医学部 臨床薬理学 教授

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録 項 目 を参 考に 神 経 疾 患 及 び 腎 臓 疾 患 の 病 態 把 握に 向 け たミ ニ マム デ ー タ セッ ト を作成 す る（ 鈴 木、佐 藤 ）。北 海 道大 学病 院に お い て は 、Hokkaido Rare diseases Consortium for MSA (HoRC-MSA)を 用 い て 人 工 知 能 に よ る 診 断 プ ロ グラム の 妥 当 性 の 検 証 を 行 う（ 矢 部、金 谷 ）。

ま た 、ミ ニ マム デ ー タ セッ トを 用 い た 腎 臓領 域に お け る 症 例 デ ー タ ベ ー ス の 構 築 を 行 う と と も に 、他の 腎 疾 患 を伴う膠 原 病に対 象を広げ る（ 鈴 木、金 谷 ）。２年 目 に お い て は 、 初 年 度 に お け る 機 械 学 習 の 結 果 を 踏 ま え 、神 経 疾 患（14疾 患）及 び 腎 臓 疾 患（３ 疾 患）を対 象と し た 診 断 プ ロ グラム の 構 築 を 行 う（ 市 川 ）。 さ ら に 、 機 械 学 習 に よ り 登 録 項 目 の 妥 当 性 を 検 証 し 、 神 経 疾 患 及 び 腎 臓 疾 患 に対す るミ ニ マム デ ー タ セッ トを 構 築 す る（ 金 谷 ）。北 海 道大 学病 院及 び順 天 堂大 学革 新的 医療 技 術 開 発研 究 セ ン タ ー に お い て 機 械 学 習 に よ る 診 断アルゴ リ ズム の 検 証 を 行 う

（ 矢 部、金 谷 ）。３ 年 目 に お い て は 、２年 次に設計 し た 神 経 疾 患 及 び 腎 臓 疾 患 の 診 断 プ ロ グラム の改 修と 検 証 を 行 う（ 市 川 ）。 ２年次ま で の 研 究 で 明 ら か に なった予 後 因子 をア ウ ト カム と し て 登 録 項 目 と の 関 連 性 を共 分 散構造 分析 に よ り 明 ら か に す る（ 金 谷 ）。

B.2 研 究資 料

研 究資 料に つ い て は 、厚 生 労 働 省 に 登 録 さ れ た 特 定 疾 患 治療研 究事 業 ・臨 床 調 査 個人票デ ー タ ベ ー ス を 活 用 す る 。 な お 、 当該デ ー タ の利用 に つ い て は 、 厚 生 労 働 省健 康 局難病 課よ り利用承認 を 得 て い る

（ 健疾発 0708 第 1 号。 平 成 22 年 7 月 8 日 ）。ま た 、地 域に お け る 神 経 疾 患 の デ ー タ ベ ー ス と し て 平 成 27 年 度 よ り AMED の 研 究支 援を受け て開 始さ れ た Hokkaido Rare diseases Consortium for MSA (HoRC-MSA) と の 連携を図る 。

（ 倫理面 への配 慮 ）

疫学 研 究 に 関 す る倫理指 針を 踏 ま え 、各 機 関 に お い て承認 を 得 た 。

B.3 解 析 シ ス テ ム

機 械 学 習 用ラ イ ブ ラ リ Chainer（ https ://chainer.org）を 用 い て ３層構造か ら な るニ ューラルネ ッ ト ワークを 用 い た 。」

Ｃ． 研 究 結 果

C.1 神 経 難病デ ー タ ベ ー ス の 構 築 神 経 難病に 関 し て は 、2004〜 08 年 度 ま で 厚 生 労 働 省 特 定 疾 患 調 査 解 析 シ ス テ ム に 登 録 の あった 脊 髄 小 脳 変 性 症（SCD）

の新規 登 録 症 例 7,073 例 、 多 系 統 萎 縮 症 (MSA)の新規 登 録 症 例 4,949例 の デ ー タ ク リーニン グ を 行 い 解 析 用 の デ ー タ ベ ー ス を 構 築 し た 。

C.2 人 工 知 能 に よ る 神 経 難病の 解 析 ミ ニ マム デ ー タ・セッ トと し て 、 神 経分 野に 関 し て 試 行 的 に①初発症 状 、② 発 病 様 式 ・経過、③神 経 学 的 初 見 、④画 像 所 見 、⑤生 活 状 況 の各項 目（Neurol Med Chir, 2017)を選 択し 、 機 械 学 習 に よ る 自 動診 断 を 試 み た 。 多 系 統 萎 縮 症

（MSA）と し て デ ー タ が揃 って い る 3577 例（SND904 例,SDS387例,OPCA2116例） を 用 い て 、各 10 例 を テ スト用 デ ー タ と し て残る 3347例 で 機 械 学 習 を 行った 。 機 械 学 習 と 専 門 医 と の 診 断 一 致 率 は SND97%、 SDS 71%、 OPCA88%で あった（ 表 １ ）。

表 １ MSA 機 械 学 習 結 果

脊 髄 小 脳 変 性 症（SCD）に 関 し て は 、 デ ー タ が揃 って い る 7073 例 を対 象と し た 。内 訳と し て 、孤 発 型 SCD(sSCD)2793 例 、常 染 色 体 優性 SCD（AD_SCD）1537 例 、常 染 色 体 劣性 SCD（AR_SCD） 69例 、 その他遺 伝型 （Other_SCD） 60例 、痙性 対 麻 痺 （SP）373 例 を 用 い た 。 結 果 と し

Diagnoses by reviewing committee

Diagnostic probability estimated by AI

SND SDS OPCA

SND n=10 0.97 0.03 0.02 0.02 0

SDS n=10 0.15 0.06 0.71 0.08 0.14 0.06

OPCA n=10 0.12 0.12 0.01 0.01 0.88 0.13

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て 、sSCD 95%、 AD_SCD 86%、 AR_SCD

0%、 Other SCD 0%、 SP 83%と AR_SCD と その他遺 伝型を除く SCD に つ い て は 80%

を超え る 正 確 性 を持 って 専 門 医 と 診 断 結 果 が 一 致 し た 。

表 ２ SCA 機 械 学 習 結 果

C.3 腎 疾 患 デ ー タ ベ ー ス の 構 築

腎 臓分 野に つ い て は 、 デ ー タ セッ トと し て 、 性 別 、 登 録 時・ 発症 時 の 年齢、 合 併症（ 感 染症 、消化器 潰 瘍、糖 尿 病、 高 血 圧症 、圧 迫 骨 折、骨 壊 死、心 筋 梗 塞、 脳梗 塞、悪性腫瘍、 DIC）、 検 査 所 見（白 血球 減少 、リンパ 球 減少 、血小板 減少 、 0.5g/日以 上 の持続性 タ ンパク 尿、抗 Sm 抗体陽性 、抗カルジ オリピン抗体、 ル ー プ ス抗 凝 固因子 、血清 梅 毒 反 応 偽 陽 性）、 治療状 況（副腎皮 質ス テ ロイド、 非ス テ ロイド系抗炎症薬、免疫抑制剤、 血漿 交 換療 法 ）を選 択し た 。

C.4 膠 原 病に伴う 腎障 害の予測

特 定 疾 患 調 査 解 析 シ ス テ ム よ り 2004- 2008年 度 に申 請が あった 症 例 の う ち 、2 年 以 上 連続 更新し 、 初 年 度 に お い て血液 透析未実施で あ る 24,591 例 を対 象と し て 、 機 械 学 習 に よ り 患 者毎の 人 工透析 の 必 要性 の是 非に つ い て 検 証 を 試 み た 。 し か し な が ら 、 人 工透析 を必 要と し た 症 例 は 全体の 0.76%に とどま り 、 機 械 学 習 に よ り 人 工透析 の必 要の 可 否 に つ い て示す に至ら な かった 。

Ｄ．考察 D.1 診 断 基 準

診 断 基 準 と は 、臨 床 所 見 、検 査 所 見 、画 像 所 見 、鑑別 診 断等の様々な客 観的 な視 点か ら 一 定 の共通す る要 素を持ち 合 わ せ

た 疾 患 の 集団を捉え る た め に 研 究 者 の 合 意 に 基づい て設定 さ れ る 。 こ の た め 、新 た な 検 査法の出 現に伴い 、 診 断 基 準 は 見 直さ れ る 。 と り わ け 、 数 が 少 な い 稀 少 疾 患 に お い て は 、 数 が 少 な い こ と か ら対 象 と す る 集団の 全容を把 握す る こ と は 難 し く 、発症 か ら の 時間経過、何ら か の介 入 に よ り 臨 床病 態は 大 き く修飾さ れ る 。 こ れ が 結 果 と し て 確 定 診 断 を遅ら せ る原 因 と も なって い る 。そこ で 、本 研 究 で は 、専 門 医 が現行 の 診 断 基 準 で「ほ ぼ 確 定」以 上 の 判 断 を下し 、 国 と し て デ ー タ 登 録 を 行って き た 特 定 疾 患 治療研 究事 業 対 象疾 患 を対 象に 、 登 録 時 の 臨 床 調 査個人票デ ー タ を 用 い て 、 機 械 的 に過去の 診 断 プ ロ セ ス を 学 習 さ せ る こ と で 、 神 経 難病の 多 系 統 萎 縮 症（MSA）及 び 脊 髄 小 脳 変 性 症 (SCA) の 診 断 が 可 能 か に つ い て 検 証 を 試 み た 。

D.2人 工 知 能 の設計 と課題

人 工 知 能 と し て Chainerを 用 い た が 、当 初２ 層で 構 築 し た も の の回 答を導く こ と が 困 難 で あ り 、最 終的 に は ３層構造と し た 。加 え て 、機 械 学 習 を 行 う 上 で 、欠 損の 多 い デ ー タ は除外 す る か 、欠 損し た 情 報 を補 完す る必 要が あ る 。 ま た 、今 回の 検 証 で は 、 臨 床 調 査個人票の デ ー タ を 用 い た が 、北 海 道大 学 に お け る MSA の デ ー タ ベ ー ス（ HoRC-MSA）に使用 さ れ て い る 患 者レ コードの 構造、使用 さ れ て い る各項 目 と必 ずし も１ 対 １で対応し て お らず、 事 後、 本 シ ス テ ム の普及 を図る 上 で 、 患 者レ コードの標準 化 が不可欠で あ る と考 え ら れ た 。 さ ら に 、今 回 使用 し た デ ー タ ベ ー ス に お い て 、 臨 床 調 査個人票に お い て 、開眼時立 位能力の 項 目 と し て 。「支 持 な し で立 位可 能 な場合」と「自力 立 位 不 可 能 な場合」の双方 を選 択し て い るケー ス が相当 数散見 さ れ た 。 こ の よ う なケー ス をその ま ま 機 械 学 習 に か け た場合 、誤 った 解釈を招く こ と と な る た め 、論理 的 な個人票の設計 が求め ら れ る 。

D.3 MSA 及 び SCD の 解 析 結 果

MSA 及 び SCD の 解 析 に介し て 、解 析 に適

Diagnoses by reviewing committee

Diagnostic probability with AI

sSCD AD_SCD AR_SCD Other_SCD SP

sSCD n=10 0.95 0.07 0.04 0.06 0.00 0.00 0.00

AD_SCD n=10 0.09 0.26 0.86 0.30 0.01 0.03 0.02 0.01 0.00 0.04 AR_SCD n=10 0.30 0.34 0.38 0.22 0.04 0.07 0.04 0.03 0.19 0.23 Other_SCD n=10 0.34 0.39 0.60 0.35 0.03 0.03 0.03 0.02 0.00 0.06 SP n=10 0.09 0.21 0.07 0.19 0.00 0.03 0.00 0.02 0.83 0.31

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さ な い 症 例 が 、MSA で 4949例中 1372例 、 SCD で7073 例中2241 例 が 認 め ら れ る等、 今後の 人 工 知 能 の実 装に お け る課題で あ る 。今 回の 検 証 で 、 と り わ け欠 損 値が 多 い 画 像 情 報 を 外 し た場合 、 診 断 一 致 率 は 70%に も満た な い等、デ ー タ に よって 大 き く 影 響 す る も の 、そう で な い も の の 判 別 を進め る必 要が あ る 。我 々が設計 し た 人 工 知 能 に よ る MSA の 診 断 結 果 に 関 す る 検 証 で は 、SND 及 び OPCA は ほ ぼ 人 工 知 能 の 診 断 結 果 と 専 門 医 の 判 定 は 一 致 す る こ と が 認 め ら れ た 。一 方 で 、SDS は SND と OPCA に含ま れ る も の がそれぞれ 15%ずつ 認 め ら れ た 。SCD に 関 し て は 、sSCD、AR_SCD、

SP で ほ ぼ 全 数 が 専 門 医 の 診 断 と 一 致 し た が 、他遺 伝 性 お よ び常 劣性 は 全 数 で 専 門 医 の 診 断 の 一 致 が 認 め ら れず、 多 く の 症 例 が 、孤 発、常 優性 に分類さ れ る等、診 断 プ ロ セ ス に お け る課題が示 唆さ れ た 。 人 工 知 能 に よ る MSA の 診 断精度 の 向 上 に 向 け て 、失調 症 状 、パーキンソニ ズム 、歩 行異常、前 屈 姿 勢の 有無、固縮 、指タップ の６項 目 が 診 断 と 大 き く相関 す る傾向 が 示さ れ た 。 ま た 、 診 断 に必 要と さ れ る 項 目 を増 やし て も逆に過学 習 と な る こ と で 診 断精度 の 低下を招く こ と が示さ れ た 。 D.4 腎 臓領 域 への応用

SLE 症 例 を 用 い て 、 人 工透析 が将 来的 に 必 要と さ れ る か 否 か に つ い て 、 機 械 学 習 に よ る予測の 可 能 性 を 検 証 し た 。課題と し て 、全 症 例 24,591 例 の う ち 人 工透析 を 必 要と し た 症 例 は 186 例 と 機 械 学 習 に足 り る 症 例 数 を 得 る こ と が で きず、予測に は至ら な かった 。一 方 で 、COX ハ ザード解 析 に よ り 、 合併症 と し て感 染症 、 高血 圧 症 、免疫抑制剤 使用 、血小板 減少（10万 /mm³以下）、0.5g/日以 上 の持続性蛋 白尿 が 人 工透析 症 例 と の 関 連 性 が 高 い こ と が 示さ れ た 。

Ｅ． 結論

稀 少 疾 患 は 、 症 例 が 少 な い が 故 に 疾 患 概 念 を 構 築 す る こ と が 難 し い 。 こ の た め 、 わ が 国 に お い て は 平 成 13 年 度 よ り 全 国

規 模 で 稀 少 疾 患 に 関 す る 患 者 情 報 を 登 録 す る 特 定 疾 患 調 査 解 析 シ ス テ ム よ り 症 例 の 集 積 が 行 わ れ て き た と ころで あ る 。そ こ で 、 本 研 究 に お い て は 、 こ れ ら デ ー タ ベ ー ス を 用 い て 人 工 知 能 に よ る 機 械 学 習 を 試 み る こ と で 、 症 例 数 が 少 な く 、 臨 床 所 見 、 画 像 診 断 、 遺 伝 子 診 断 を 総 合 的 に 組 み 合 わ せ る こ と で 正 確 な 診 断 が 得 ら れ る 多 系 統 萎 縮 症 (MSA) 、 脊 髄 小 脳 変 性 症 (SCA)を 取 り 上 げ 、人 工 知 能 に よ る 診 断 プ ロ セ ス の 妥 当 性 に つ い て 検 証 を 試 み た 。 一 方 で 、 診 断 に必 要と さ れ る 項 目 を増 や し て も逆に過学 習 と な る こ と で 診 断精度 の 低下を招く こ と が示さ れ た 。

腎 臓 疾 患 に つ い て も 初 診 時 に お け る 臨 床 所 見 と 検 査 所 見 か ら 重 症 化 の 可 否 と の 推 計 が 人 工 知 能 で 可 能 と な る か に つ い て 検 証 を 試 み た が 、 症 例 数 が極め て 少 な く 結 果 を 得 る こ と は で き な かった 。

Ｆ．健 康危 険情 報 な し

Ｇ． 研 究発 表 1. 論 文発 表

1)Sato Y, Kazumata K, Nakatani E, Houkin K, Kanatani Y. Characteristics of Moyamoya Disease Based on National Registry Data in Japan. Stroke. 2019 50(8): 1973-1980.

2)Eto A, Fujita M, Nishiyama Y, Saito T, Molina DM, Morikawa S, Saijo M, Shinmura Y, Kanatani Y.

Profiling of the antibody response to attenuated LC16m8 smallpox vaccine using protein array analysis. Vaccine.

2019 37(44): 6588-6593.

2. 学会発 表

（ 発 表誌 名 巻号 ・頁・ 発行 年等も記 入）

1) Kanatani Y, Sato Y, Kobayashi H.

Improving the accuracy of diagnosis for neurodegenerative disorders with artificial intelligence. The 93rd Annual Meeting of the Japanese

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Pharmacological Society. Tokyo, March, 2020.

2) Kanatani Y, Sato Y. Improving the accuracy of diagnosis for Multiple System Atrophy with artificial intelligence. 7th International Congress of Multiple System Atrophy.

Tokyo, March, 2020.

3)Sato Y, Kanatani Y. An analysis of Japanese Multiple System Atrophy surveillance: Association of gait disturbance and first symptom. 7th International Congress of Multiple System Atrophy. Tokyo, March, 2020.

4)Sato Y, Kanatani Y. The significant associations among the representative

autoantibodies, subtypes, and clinical characters in systemic scleroderma. The 14th Meeting of the International Conference on Rare Diseases and Orphan Drugs.November, 2019. (優秀 ポス タ ー賞を受賞)

Ｈ． 知 的財 産 権の出 願・登 録 状 況 （ 予定 を含 む。）

1. 特許取 得 な し

2. 実用新案登 録 な し

3. その他