局所 麻 酔薬 の研 究(第4報)
4.フ ェ ニ ル ピ ペ リ ジ ン に よ る 中 性 エ ポ キ シ ア ル カ ン
開 裂 生 成 物 の 局 所 麻 酔 作 用
五
十 嵐
治 義
佐
藤
陽
子
浜
田
節
男
川
崎
徹
東北歯科大学歯科薬理学教室(主 任:川 崎
徹教授)
〔
受付:昭 和58年7月11日 〕
Studies
on the local
anesthetics
IV
Local anesthetic action on the ring opening reaction
products of neutral epoxyalkane by 4-phenylpiperidine
Haruyoshi Igarashi, Yoko Sato, Setsuo Hamada and Tohru Kawasaki
Department of Pharmacology, Tohoku Dental University
31-1 Tomitamachi Misumido Koriyamashi Fukushima
(Chief: prof, Tohru Kawasaki)
(Accepted for publication: July 11, 1983)
Key words: 4-phenyl piperidino alkanol derivatives/4-phenyl piperidino alkanone derivatives/topical anesthetic action/infiltration anesthetic action/intradermal irritation.
Abstract: The purpose of this study is development of biological active compounds with tertiary carbon atom at 4-position of piperidine ring in 4-phenylpiperidine derivatives.
It has been previously reported that 4-phenyl-N-(3'-dialkylamino-2'-hydoxypropyl) piperidine de-rivatives(I) showed strong infiltration anesthetic and anti-inflammatory action.
In order to develop the active compounds in topical anesthetic action, amino alkanol derivatives (11) that substituted lipophilic methyl, phenyl and phenoxymethyl groups for 3'-dialkylamino methyl groups at (I), and amino alkanone derivatives (M) as oxidized form of (II) were synthesized.
The experimental results of local anesthetic action were as follows.
(1) IIa,b Ina, c showed strong infiltration of anesthetic action and excelled lidocaine•EHCl in duration, degree of infiltration and appearance and disappearance of anesthetic action.
Furthermore, since no intradermal irritation, necrosis or redness were observed, Ina and IIIa, seemed to be highly interesting compounds as infiltration anesthetics.
(2) Ha, Mb, c showed stronger than (I) and cocaine•EHCl, but showed slight intradermal irritation and necrosis.
緒 言 piperidine環 の4位 に 第4級 炭 素 を も つ4-phe-nylpiperidine誘 導 体 の 生 物 学 的 活 性 に つ い て は 多 数 の 報 告 が あ る 。 例 え ばpethidineを は じ め と し て,Allylprodineお よ びAlphaprodine(Ziering ら1),1957),Anneridine(Weijlardら2),1956), Furethidine(Frearsonら3),1960),そ し てPro-peridine(Bergelら4),1944)は い ず れ も 鎮 痛 作 用 福 島 県 郡 山市 富 田町 三 角 堂31-1(〒963)
歯 基 礎 誌25:867-874,1983. を,ま た,Aceperone(Janssen5),1962)は 血 管 拡 張 作 用,血 圧 降 下 作 用 お よ び 神 経 弛 緩 作 用 を 有 し て い る 。 一 方,こ のpiperidine環 の4位 に 第 3級 炭 素 を も つ 誘 導 体 の 生 物 学 的 活 性 は,Halo-peridol(Janssen6)ら,1959)が トラ ン キ ラ イ ザ ー, Loperamide(Stokbroekxら7),1973)が 制 瀉 剤 で あ る な ど報 告 例 は 比 較 的 少 な い 。 そ こ で,4位 に 第3級 炭 素 を も つ4-phenyl pi-peridine誘 導 体 の 生 物 学 的 活 性 物 質 の 開 発 を 目的 と し て 本 研 究 に 着 手 した 。 筆 者 らは 先 にpiperidine環 の4位 が 第3級 炭 素 1位 に3'-dialkylamino-2'-hydroxypropyl基 を 導 入
した一 般 式
で表 わ さ れ る 化 合 物5種
を合成 し,局 所 麻酔 作
用8),抗 炎 症 作 用9)お よ び 鎮 痛 作 用10)の検 定 結果
を報 告 した 。 す な わ ち,局 所 麻 酔 作 用 は 数 種 の化
合物 が,lidocaine・HClの
数倍 の浸 潤 麻 酔 作 用 を
示 し,ま
た,抗 炎症 作 用 は,酢 酸 コーチ ゾ ン と同
程 度 の活性 を有 す る化 合物 も見 い出 され た。 しか
し,表 面 麻 酔作 用 お よび鎮 痛作 用 に高 活性 を示 す
化 合 物 は 認 め られ な か った。 そ こ で今 回 は,表 面
麻 酔 作 用 の 活 性 増 強 を 目的 と し て,一
般 式 中 の
R2NCH2-の
代 りに,角 膜透 過 性 の増 大 の た め に,
親 油 性 基CH3-, 置 換 し たAminoalkanoltype〔※不 斉 炭 素,以
下
type(II)と 略 す 〕 と,第2級 ア ル コ ー ル を ケ ト ン に 酸 化 し たAmino alkanone type〔
※ 不 斉 炭 素,以
下
type(III)と
略 す 〕 の6種 を 合成 し,表 面 麻 酔 作
用,浸 潤麻 酔 作 用,局
所 刺 激 作 用 お よび急 性 毒 性
を検 定 し,若 干 の知 見 を得 た の で報 告 す る。
実 験 材 料
A. 合 成 実 験 法
1-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)-4-phenyl pipe-ridine-HCl(IIc). 被 検 薬 物 の 合 成 法 は,4-phenyl piperidine(I) 48gとKOH0.1gを 合 し て 熔 融 後,3-phenoxy-1,2-epoxypropane15gを 滴 下,120℃,8hr,加 熱 撹 拌 後,生 成 物 をetherで 溶 解 し,自 然 濾 過 後,ether層 を 無 水Na2SO4で 乾 燥,ether留 去, 減 圧 蒸 留,蒸 留 物 をether100mlに 溶 解,dry-HCl gasを 通 じ,得 られ た 粗 結 晶 をacetoneか ら再 結 晶 し,12.1g(35%)を 得 た 。m.p.159∼161℃, IRνnujol maxcm-1:3400-3500(broad)(OH)(Table 1)。 1-(3-phenoxy-2-propanonyl)-4rphenylpiperi-dine・HCl(IIIc) IIcのbase4.6gに70%HNO350mlを 加 え て,水 浴 中 で2時 間 撹 拌,冷 却 後cNaOH溶 液 を加 え て ア ル カ リ性 と し,etherで 抽 出 し水 洗 後, ether層 を 無 水Na2SO4で 乾 燥,ether留 去,減 圧 蒸 留,蒸 留 物 をether100mlに 溶 解,dry-HCl gasを 通 じ,得 られ た 粗 結 晶 をacetoneか ら再 結 晶 し,2.4g(47.3%)を 得 た 。m.p.152∼155℃ IRvnujol maxcm-11730(C=0)(Table1)。 B. 試 料 薬 液 調 製 法 被 検 薬 物 の 分 子 内 に は 不 斉 炭 素 が 存 在 し,dl 体 の ラ セ ミ混 合 物 で あ る がd体 お よ びl体 の 光 学 的 分 割 を 行 わ ず,ラ セ ミ混 合 物 の ま ま で 生 理 食 塩 液 に 溶 解 し て2%溶 液 と して 用 い た 。 な お,pH の 調 整 は 無 水K2CO3粉 末 と1%HCl溶 液 を 用 い て,pHメ ー タ ー(Hitachi-HoribaF-7ss)で pH5.0に し た 。 C. 使 用 動 物 局 所 麻 酔 作 用 の 検 定 に は,体 重300∼350gの 雄 性 モ ル モ ッ トを 用 い,局 所 刺 激 作 用 の 検 定 に は,体 重3.5∼4.0kgの 日本 白 色 在 来 種 の 家 兎 を 用 い た 。 な お,動 物 は 固 型 飼 料RC-4(オ リエ ン タ ル 酵 母 K.K)と 水 道 水 を 自 由 に 摂 取 さ せ,室 温24±1℃, 湿 度55±5%,照 明12時 間 明 暗(8∼20時)の 環 境 下 で 飼 育 し た 。 ま た 急 性 毒 性 の 検 定 に は,体 重 18∼20g雄 性dd系 マ ウ ス を 使 用 し,固 型 飼 料 MF(オ リエ ン タ ル 酵 母K.K)と 水 道 水 を 自 由 に 摂 取 させ,同 条 件 下 の 飼 育 室 で 飼 育 し た 。五十 嵐 治 義 ほ か:4-フ ェ ニル ピペ リジ ン誘 導 体 の 局 所 麻 酔 作 用869
Table 1 Physical constants of synthesized substances
実 験 方 法
A. 局 所麻 酔 作 用
1) 表 面麻 酔 作 用 の持 続 時 間
体 重300∼350gの
雄 性 モ ルモ ッ トの角 膜 を加 圧
刺激 毛 で数 回 にわ た り角 膜 と 直 角 に刺 激 して 眼 瞼
の正 常 な瞬 目反 応 を確 認 後,結
膜 の うに被検 薬 液
0.2∼0.3mlを
滴 下 す る。1分 間 放 置 後,静
か に
被検 薬液 を脱 脂綿 で 除去 し,加 圧 刺 激 毛 で 角膜 中
心部 を2∼3回
刺激 して,瞬
目反 応 の消 失 を指 標
と し,瞬
目反 応 が完 全 に 回復 す るま で の時 間 を検
定 した。 な お,こ の 方法 はChanceら11)の
方 法 に
準 じて お り,ま た対 照 薬 はcocaine・HCl(田
辺 製
薬K.K)を
使 用 した 。
2) 浸 潤 麻 酔 作 用 の持 続 時 間
体 重300∼350gの
雄性 モ ル モ ッ トの背 部 の毛 を
実験 前 日に前 部 お よび後 部 の2か 所 を4×5(cm)
の面 積 に刈 り取 った 。 実 験 方 法 は 刺激 用 ピンで軽
く刺 激 し,正 常 な収縮 反 応 を確 認後,前 後 部 の2
か所 に被 検 薬 液0.25mlを
皮 内注 射 し,皮 膚 に生
じた丘疹 の周 囲 をマ ジ ックイ ン クで マ ー ク し,注
射1分 後 か らマー ク した部 分 の内 側 を,刺
激 ピン
で2∼3回
刺 激 し皮 膚 の収 縮 反 応 の消 失 を 指 標 と
し,完 全 に反 応 が回復 す る ま での 時 間 を検 定 した 。
なお,こ
の 方法 はBulbringら12)の
方 法 に 準 じて
お り,ま た,対 照 薬 と して は,lidocaine・HCl(藤
沢 薬 品K.K)を
用 い た。
3) 浸 潤 麻 酔 作 用 の 程 度 Bulbringら12)の 方 法 に 準 じ て 行 っ た 。 す な わ ち 被 検 薬 液 の 投 与 ま で は2)の 方 法 と 同 様 で あ る が, 刺 激 ピ ン に よ る 刺 激 は 注 射5分 後 か ら 開 始 し た 。 刺 激 は3∼5秒 間 隔 で6回 行 い,収 縮 反 応 を 生 じ な か っ た 回 数 を カ ウ ン トし た 。 な お,こ の 刺 激 は 5分 ご と に30分 間,合 計36回 刺 激 し,前 後 部 各3 例 ず つ 行 っ た 。 麻 酔 の 程 度 は,36回 刺 激 し た う ち, 収 縮 反 応 を 示 さ な か っ た 回 数 の 合 計 と して 表 わ し た 。 す な わ ち,実 験 結 果 の36.0±0.0は,注 射 直 後 か ら30分 間,完 全 に 浸 潤 麻 酔 作 用 が 発 現 した こ と を意 味 して い る。 B. 局 所 刺 激 作 用 Hoppeら13)のtrypanblue法 に 従 っ て 検 定 し た 。 す な わ ち,体 重3.5∼4.0kgの 雄 性 家 兎1群 4匹 を用 い,実 験24時 間 前 に 硫 化 バ リ ウ ム パ ス タ で 腹 部 を 除 毛 した の ち,被 検 薬 液0.3mlを 除 毛 部 に 皮 内 注 射 し,15分 後 に1%trypanblue液 を1.0 ml/kgの 割 合 で 耳 静 脈 内 に 注 射 した 。 な お,局 所 刺 激 作 用 の 判 定 はtrypanblue液 注 射3時 間 後 の 色 素 透 過 性 の 亢 進 状 態 を 生 理 食 塩 液 を 対 照 と し て 比 較 した 。 ま た,局 所 麻 酔 薬 の 対 照 薬 と し て は, lidocaine・HCl(藤 沢 薬 品K.K)を 使 用 した 。 C. 急 性 毒 性 Litchfield-Wilcoxon法 に よ り検 定 し た 。 す な わ ち,体 重18∼20gのdd系 雄 性 マ ウ ス1群20匹 を 用 い 被 検 薬 液 を 皮 下 投 与 し,72時 間 後 の 死 亡 数 をチ ェ ッ ク,LD50を 算 出 した 。 ま た 皮 下 注 射 後2 時 間 ま で の 一 般 症 状 の 観 察 を 行 っ た 。 実 験 成 績 A. 局 所 麻 酔 作 用 1. 局 所 麻 酔 作 用 の う ち,表 面 お よ び 浸 潤 麻 酔 作 用 の 持 続 時 間 の 検 定 結 果 をTable2に 示 し た 。 な お,局 所 麻 酔 作 用 と化 合 物 の 構 造 と の 相 関 性 は つ ぎ の と お りで あ っ た 。 1)type(II)お よ びtype(III)の い ず れ の 場 合 も,浸 潤 麻 酔 作 用 の 持 続 時 間 が 表 面 麻 酔 作 用 よ り も長 か っ た 。 ま た,表 面 麻 酔 お よ び 浸 潤 麻 酔 作 用 と も にtype(III)の 持 続 時 間 がtype(II)よ り も 全 般 に 長 か っ た 。 2)IIaお よ びIIIb,cの 表 面 麻 酔 作 用 の 持 続 時 間,IIIa,bお よ びIIIa,b,cの 浸 潤 麻 酔 作 用 の 持 続 時 間 で は き わ め て 高 い 活 性 を示 し た 。
(IIa)
(IIIb)
(IIIc)
3)IIbお よ びIIIaで は モ ル モ ッ ト角 膜 透 過 性 が 悪 く,表 面 麻 酔 作 用 の 持 続 時 間 は 短 か っ た が,浸 潤 麻 酔 作 用 の 持 続 時 間 は 表 面 麻 酔 作 用 に 対 し て 約 10倍 の 値 を 示 した 。 4)表 面 麻 酔 作 用 の 持 続 時 間 はIIa,IIIb,cが cocaine・HCl以 上 の 値 を 示 し,さ ら にIIIcは, cocaine・HClの1.6倍 で あ り,か つ 最 長 の 持 続 時 間 を 示 した 。 一 方,浸 潤 麻 酔 作 用 の 持 続 時 間 は,IIa,b,IIIa, cがlidocaine・HCl以 上 の 値 を示 し,か つIIIcが lidocaine・HClの1.6倍 の持 続 時 間 を 示 し た 。 2. 局 所 麻 酔 作 用 の 過 程 表 面 麻 酔 お よ び 浸 潤 麻 酔 作 用 の 発 現 か ら消 失 ま で の 観 察 経 過 をFig.1に 示 し た 。 な お,図 中 の ■ は 瞬 目反 応 ま た は 皮 膚 収 縮 反 応 陽 性,す な わ ち, 局 所 麻 酔 作 用 が 発 現 し て い な い 状 態 で あ り,■ は 凝 陽 性,□ は 陰 性,す な わ ち 完 全 に 麻 酔 に 陥 っ た 状 態 を 示 し て い る 。
Table 2 Local anesthetic action
Each value represents the mean•}S.E. obtained from 6 experiments. 1) 表 面 麻 酔 作 用 type(III)の 作 用 発 現 は,type(II)よ り も 全 般 的 に 速 や か で あ っ た 。 ま た,IIa,cお よ びIIIb, Cの 作 用 発 現 は 極 め て 迅 速 で あ り,さ ら にcoca-ine・HClよ り も速 や か で あ っ た 。 一 方,麻 酔 消 失 時 の 凝 陽 性 の 時 間 はtype(III)がtype(II)お よ びcocaine・HClよ り も短 く,か つtype(II)と cocaine・HClは ほ ぼ 同 程 度 で あ っ た 。 2) 浸 潤 麻 酔 作 用 作 用 発 現 は 全 般 に 表 面 麻 酔 作 用 よ り極 め て 速 や か で,速 効 性 で あ っ た 。 さ ら に,type(II),(III) と も に,lidocahle・HClの 作 用 発 現 よ り も速 や か で あ っ た 。 一 方,麻 酔 の 消 失 過 程 は,type(II) とtype(III)は 同 程 度 を 示 し,lidocaine・HClよ り は や やsharpに 消 失 す る傾 向 が 認 め られ た 。 3. 浸 潤 麻 酔 作 用 の 程 度 成 績 をTable3に 示 し た 。type(III)の 麻 酔 作 用 の 程 度 はtype(II)よ り も全 般 に 高 い 傾 向 を 示 し た 。 ま た,IIa,bお よ びIIIa,cはlidocaine・ HClよ り も高 い 傾 向 を 示 し,か つ,IIIa,cは 被 検 薬 液 注 射 後 か ら30分 間 完 全 に 浸 潤 麻 酔 作 用 の 持 続 を示 し た 。 B. 局 所 刺 激 作 用 1%trypanblue溶 液 の 透 過 性 の 程 度 お よ び 局 所 のredness,necrosisに つ い て 観 察 し た 成 績 を Table3に 示 した 。 な お 表 中,lidocaine・HCl(〓) よ り も透 過 性 が 抑 制 され た も の を(+),亢 進 さ れ た も の を(〓)と し,4例 中1例 で もnecrosis
五十 嵐 治 義 ほ か:4-フ ェ ニル ピペ リジ ン誘 導 体 の局 所 麻 酔 作 用871
Fig. 1 The process of local anesthetic action
Table 3 Degree of infiltration anesthesia
, acute toxicity and intradermal irritation
a) Each value represents the mean •}S .E ob-tained from 6 experiments
b) The irritation was determined from the capillary permeability of trypan blue in rabbits N: Necrosis. を認 め た もの に はNを 付 し た 。 type(II)とtype(III)の 局 所 刺 激 性 お よ び necrosisは 全 般 に 同 程 度 と 思 わ れ,か つtype (I),(III)と も にrednessは 認 め ら れ ず,直 ち にnecrosisに 進 行 した も の と思 わ れ る 。 ま た ,
IIa,cお よびIIIb,cの 局 所 刺 激 性 はlidocaine・ HClよ り強 く,IIbお よ びIIIaは 弱 い こ と が 認 め られ た 。 C. 急 性 毒 性 成 績 をTable3に 示 した 。type(III)の 急 性 毒 性 はtype(II)よ り も 全 般 に 強 い 傾 向 を 示 し た 。 一 方,type(II)の 作 用 は 皮 下 注 射 の 直 後 か ら運 動 量 の 減 少 が 認 め られ た こ と か ら比 較 的 速 効 性 で あ る と思 わ れ る 。 考 察 お よ び 結 論 1)表 面 麻 酔 作 用 の 検 定 に あ た っ て,局 所 麻 酔 薬 を 眼 内 に 作 用 さ せ た 時,第1にbarrierと な る の が 角 膜 で あ り,物 理 化 学 的 機 構 に よ る 透 過 は, 角 膜 のbarrierに 溶 解 す る物 質 の み が 透 過 す る 。 す な わ ち,局 所 麻 酔 薬 が 角 膜 の 上 皮 層 を透 過 す る 際 は 脂 溶 性 で あ る こ と,ま た,局 所 麻 酔 薬 はpH の 上 昇 に 伴 っ て イ オ ン の 結 合 度 が 大 き く な っ て 荷 電 を消 失 す る こ と に よ り 脂 溶 性 が 高 ま り上 皮 層 の 透 過 性 も 上 昇 す る 。 こ の こ と か ら,type(III)の 表 面 麻 酔 作 用 の 発 現 がtype(II)よ り も速 か で あ っ た の は,水 酸 基 を 有 す るtype(II)よ り,カ ル ボ ニ ル 基 を 有 す るtype(III)の 脂 溶 性 が 高 い た め, type(III)の 角 膜 上 皮 層 の 透 過 性 が 高 く,か つ pkaが 大 で あ る こ と が 主 な る 要 因 で あ る と推 定 さ れ る 。 さ ら に,type(III)の 角 膜 に 対 す る 表 面 麻 酔 作 用 の 導 入 お よ び 消 失 がcocaine・HClよ り速 や か で あ っ た 。 そ れ はtype(III)のpKaがcoca-ine・HClよ り も大 き く,か つ 血 管 ま で の 組 織 浸 達 性 が 高 い こ と が 主 な る 要 因 と 推 定 さ れ る 。
一 方,IIIb,cの 表 面 麻 酔 作 用 の 持 続 時 間 はIIb, cに 比 較 して 長 か っ た 。 こ の こ と は,IIIb,cが IIb,cよ り親 油 性 が 大 き い た め に 角 膜 透 過 性 が 良 く,さ ら に 受 容 体 と の 結 合 時 間 が 長 い た め と 思 わ れ る 。 な お,type(III)に お け る カ ル ボ ニ ル 基 隣 接 基 と表 面 麻 酔 作 用 の 持 続 時 間 と の 関 係 は つ ぎ の と お りで あ っ た 。 2)IIb,IIIa,cの 浸 潤 麻 酔 作 用 の 活 性 は 高 く, lidocaine・HClよ り も 優 れ て い た こ と は,モ ル モ ッ ト背 部 注 射 後 の 組 織 内 浸 潤 性 お よ び 神 経 細 胞 の 受 容 体 に 対 す る親 和 性 がlidocaine・HClよ り も 大 き い も の と 思 わ れ る 。 一 方,IIb,IIIa,の 表 面 麻 酔 作 用 の 活 性 が 低 か っ た の は,角 膜 に 対 す る 透 過 性 が 悪 い た め と思 わ れ る 。 3)浸 潤 麻 酔 作 用 の 持 続 時 間 で はtype(III)が type(II)よ り も全 般 に 長 い こ と が 認 め ら れ た 。 そ の 一 要 因 と し て,受 容 体 で のtype(III)の 陽 イ
オ ン活性 型
がtype (II)のよ りも受 容 体
と の 結 合 が 大 き く,離 脱 しに くい た め と 思 わ れ る 。 4)type(II)お よ びtype(III)の 浸 潤 麻 酔 作 用 は 速 効 性 で あ り,か つlidocaine・HClの 麻 酔 発 現 よ り も速 や か で あ っ た 。 こ の こ と はtype(II), (III)の 脂 溶 性 お よ びpKaがlidocaine・HClよ り 高 く,神 経 周 囲 組 織 へ の 透 過 性 が 速 や か で あ る こ と も一 要 因 と推 定 され る 。 5)薬 液 注 射 後30分 間 の 浸 潤 麻 酔 の 程 度 をBul-bringら の 方 法 で 検 定 し た 。 全 般 にtype(III)の 麻 酔 の 程 度 はtype(H)よ り も高 い 値 を示 し た 。 こ の こ と はtype(III)の カ ル ボ ニ ル 基 に 基 づ く dipole-dipole結 合 がtype(II)の 水 酸 基 よ り も強 固 な た め で あ ろ う と 推 定 され る(Fig.2,3)。 6)局 所 刺 激 作 用 に つ い て はtype(II)と type(III)はlidocaine・HClよ り も全 般 に 強 い 傾 向 Fig. 2 II c-Receptor-Structure Fig. 3 ffic-Receptor-Structure を 示 し た 。 一 方,necrosisに つ い て は,lidocaine・ HClで は 認 め ら れ な か っ た が,IIa,cお よ び IIIb,cは 軽 度 な も の が 認 め ら れ た 。 こ の こ と は IIa,c,IIIb,c,のfreebaseのpHが 他 よ り大 き い た め に,組 織 為 害 作 用 が 表 わ れ た た め と思 わ れ る 。 7)piperidine環 のN位 の2'位 に 水 酸 基 を 有 し て い るIIb,cのLD50は,カ ル ボ ニ ル 基 を 有 し て い るIIIb,cに 比 較 し て3∼8倍 で 極 め て 安 全 な 薬 物 で あ る と思 わ れ る 。 しか し,3'一 位 に メ チ ル 基 を 導 入 し た 場 合 で は,脂 肪 族 ケ ト ンIIIaのLD50 は 脂 肪 族 ア ル コ ー ルIIaに 比 較 して 約7倍 の 値 を 示 し た 。 な お,IIb,IIIaは 普 通 薬 に 属 し,IIa,c, IIIb,cは 劇 薬 に 属 す る も の と 思 わ れ る 。 一 方, type(II)は 注 射 直 後 よ り 運 動 量 の 減 少 を 示 した こ と か ら,運 動 神 経 抑 制 作 用 か 筋 弛 緩 作 用 な ど の五 十 嵐 治 義 ほ か:4-フ ェ ニ ル ピペ リ ジ ン 誘 導 体 の 局 所 麻 酔 作 用 可 能 性 が 示 唆 さ れ る 。 8)本 研 究 は 高 活 性 の 表 面 麻 酔 作 用 を 有 す る 局 所 麻 酔 薬 の 開 発 を 目 的 と し た 。type(II),(III) の う ち で,期 待 し う る 表 面 麻 酔 薬 と して,IIa,IIIc を挙 げ る こ と が で き る 。 麻 酔 持 続 時 間 はcocaine・ HClと 同 程 度 で あ っ た が,麻 酔 発 現 お よび 消 失 は 速 や か で あ っ た 。 し か し,IIa,IIICに は 軽 度 な 局 所 刺 激 作 用 とnecrosisが 認 め られ た 。 一 方,浸 潤 麻 酔 薬 と して 期 待 し う るIIb,IIIa,cの 麻 酔 持 続 時 間 はlidocaine・HClよ り長 く,か つ,麻 酔 発 現 お よ び 消 失 は 速 や か で あ っ た 。 さ ら に,IIIaの 浸 潤 麻 酔 作 用 の 程 度,急 性 毒 性 お よ び 局 所 刺 激 作 用 に お い て,lidocaine・HClよ り も 優 れ て い る よ う に 思 わ れ る 。 以 上 の こ と か ら,IIa,b,IIIa,cは 新 し い 局 所 麻 酔 薬 と して 興 味 深 い 化 合 物 で あ り,今 後 さ ら に 検 討 を 加 え る 予 定 で あ る 。
抄 録:こ の 研 究 の 目 的 は,4-phenyl piperidine誘 導 体 でpiperidine環 の4位 に3級 炭 素 を 有 す る 生 物 学 的 活 性 物 質 の 開 発 で あ る 。
先 に4・phenyl-N-(3'-dialkylamino-2'-hydmxy propyl)piperidine誘 導 体(I)は 強 い 浸 潤 麻 酔 作 用 と強 い 抗 炎 症 作 用 を 示 し た こ と を 報 告 し た 。
今 回 は 表 面 麻 酔 作 用 に お い て 活 性 物 質 の 開 発 を 目 的 と し て,親 油 性 のmethyl,phenylさ ら にphenoxy methyl基 を3'-dialkylamino methyl基 の 代 りに(I)に 置 換 し たaminoalkanol誘 導 体(II)と(II)の 酸 化 物 で あ るamino alkanone誘 導 体(III)を 合 成 し た 。
局 所 麻 酔 作 用 の 実 験 結 果 は つ ぎ の と お り で あ る 。
(1)IIa,bIIIa,cは 強 い 浸 潤 麻 酔 作 用 を 示 し,浸 潤 麻 酔 作 用 の 持 続 時 間,程 度 お よ び 麻 酔 発 現 と消 失 に お い て塩 酸 リ ドカ イ ン よ りす ぐ れ て い た 。
さ ら にIIb,IIIaに は,局 所 刺 激 作 用 とnecrosisお よ びrednessは 観 察 され な い の で,浸 潤 麻 酔 薬 と し て 非 常 に興 味 深 い 化 合 物 で あ る と思 わ れ る 。
(2)IIa,IIIb,cは 表 面 麻 酔 作 用 に お い て 塩 酸 コ カ イ ン お よ び(I)よ りす ぐ れ た 活 性 を 示 し た 。 し か し, わ ず か な 局 所 刺 激 作 用 とnecrosisを 示 し た 。
文
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2,2-dipheny1-4-(4'-ary1-4'-hydroxypip-eridino) butyramides.
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