1
精 神 疾 患 領 域 に お け る 薬 物 治 療 適 正 化 の 取 り 組 み
P ha rm a ce ut i ca l A ppr o a che s fo r I m pro v i ng P sy chi a t ri c P ha rm a co t he ra py
平 成
2 9
年 度 論 文 博 士 申 請 者安 藤 正 純
(An do , Ma s a zum i )
指 導 教 員
越 前 宏 俊
2
目 次
序 章
・ ・ ・
p3
第 Ⅰ 章
・ ・ ・
p4
第 Ⅱ 章
・ ・ ・
p1 4
第 Ⅲ 章
・ ・ ・
p2 0
ま と め
・ ・ ・
p2 4
謝 辞
・ ・ ・
p2 6
参 考 文 献
・ ・ ・
p2 7
図 表 ・ ・ ・
p3 2
3
序 章
近 年 、医 療 の 質 の 向 上 お よ び 医 療 安 全 の 確 保 の 観 点 か ら チ ー ム 医 療 に お い て 薬 剤 師 の 主 体 的 な 薬 物 療 法 参 加 が 推 進 さ れ て い る ．精 神 神 経 科 領 域 の 薬 物 治 療 は 、入 院 治 療 の 頻 度 が 高 く 、多 剤 併 用 が 多 い こ と が 指 摘 さ れ て い る ． 平 成
2 4
年 度 の 診 療 報 酬 改 訂 で は 薬 剤 師 の 医 療 従 事 者 の 負 担 軽 減 お よ び 薬 物 療 法 の 有 効 性 、安 全 性 の 向 上 に 資 す る 業 務 に 対 し て 「 病 棟 薬 剤 業 務 実 施 加 算 」 が 新 設 さ れ た ． 従 来 、 薬 剤 師 の 病 棟 業 務 の 有 益 性 に 関 す る 報 告 は 一 般 病 棟 を 中 心 に な さ れ て お り 、 精 神 神 経 科 領 域 で の 報 告 は 少 な い ．「 精 神 科 薬 剤 業 務 実 施 加 算 」も 新 設 さ れ た が 実 施 期 間 に つ い て は 当 初「 入 院 後4
週 間 ま で 」 の 制 約 が あ り 、 そ の 後 「 入 院 後8
週 間 ま で 」 延 長 さ れ た が 人 的 資 源 不 足 等 の 問 題 か ら 精 神 科 病 棟 で の 病 棟 活 動 は い ま だ に 十 分 推 進 さ れ て い な い ．そ こ で 、申 請 者 は こ の 現 状 を 打 ち 破 る た め に 薬 剤 師 が 精 神 神 経 疾 患 の 薬 物 治 療 の 適 正 化 に 貢 献 で き る こ と を 研 究 成 果 で 示 す べ く 幾 つ か の 試 み を 行 い 、 一 定 の 成 果 を 得 た の で 報 告 す る ．
4
Ⅰ ．バ ル プ ロ 酸 に よ る 高 ア ン モ ニ ア 血 症 発 現 の 病 態 と 併 用 薬 に よ る 影 響 に 関 す る 検 討
【 背 景 】
バ ル プ ロ 酸 （
VPA
） は 、 全 般 性 ま た は 部 分 性 の て ん か ん の 治 療 に 広 く 使 用 さ れ て い る[1 ]
． 最 近 、 双 極 性 障 害 、 躁 病 精 神 病 、 精 神 分 裂 症 患 者 な ど の 暴 力 行 為 の 改 善 や 予 防 に 有 効 で あ る こ と が 示 さ れ て い る た め 、VPA は 様 々 な 精 神 疾 患 患 者 に 処 方 さ れ て い る[1 ]
． 日 本 や 米 国 で は 病 院 に 入 院 し て い る 統 合 失 調 症 患 者 の3
分 の1
以 上 がVPA
や そ の 他 の 気 分 安 定 剤 を 投 与 さ れ て い る と の 報 告 が あ る[2 ] [3 ]
．統 合 失 調 症 は 若 年 で 発 症 し 長 期 に わ た り 抗 精 神 病 薬 を 服 用 す る こ と が 特 徴 で あ る ．治 療 を 継 続 す る 中 で 激 越 症 状 等 が 併 発 す る 場 合 に は 適 応 外 使 用 で は あ る が 気 分 安 定 化 作 用 を 期 待 し て バ ル プ ロ 酸 や カ ル バ マ ゼ ピ ン を 併 用 す る こ と が あ る ． バ ル プ ロ 酸 （
VPA
） 投 与 は 、1 0 -7 0％ の 頻 度 で 無 症 候 性 の 高 ア ン モ ニ ア 血 症 を 生 じ 、1％ 弱 の 頻 度 で 症 候 性 脳 症 を 生 じ る ． 高 ア ン モ ニ ア 血 症 は 、V PA
の 投 与 に 伴 う 稀 で は あ る が 重 篤 な 有 害 反 応 で あ る ．VPA
誘 発 高 ア ン モ ニ ア 血 症 の 臨 床 症 状 は 、軽 度 の 意 識 障 害 か ら 昏 睡 状 態 に 及 ぶ 可 能 性 が あ る[4 -6 ]
．VPA
は2 -
プ ロ ピ ル ペ ン タ ン 酸 のN a
塩 で あ り 、構 造 的 に は 脂 肪 酸 で あ る ．VPA
は グ ル ク ロ ン 酸 抱 合 に よ り 代 謝 さ れ る が ， 一 部 は 他 の 脂 肪 酸 と 同 様 に カ ル ニ チ ン を 輸 送 担 体 と し て ミ ト コ ン ド リ ア に 取 り 込 ま れ た 後 に β 酸 化 を 受 け て 活 性 を 消 失 す る[7 , 8 ] .
長 期 のVPA
投 与 に よ り 担 体 輸 送 に カ ル ニ チ ン が 消 費 さ れ る と 、 他 の 脂 肪 酸 の ミ ト コ ン ド リ ア 内 へ の 輸 送 も 低 下 し 、β 酸 化 に よ り 生 じ る ア セチ ル
C o A
が 低 下 す る ． 低 下 し た ア セ チ ル- C o A
と グ ル タ ミ ン 酸 が 、5
N -
ア セ チ ル グ ル タ ミ ン 酸 シ ン タ ー ゼ （N AG S） に よ っ て 生 成 さ れ る N -
ア セ チ ル グ ル タ ミ ン 酸 （N AG
） も 低 下 す る と 考 え ら れ る[9 ]
．N AG
は ア ン モ ニ ア を 尿 素 サ イ ク ル に 導 く 上 で 重 要 な 働 き を す る カ ル バ モ イ ル シ ン テ ー ゼ1
（CP S１ ） の 活 性 を ア ロ ス テ リ ッ ク な 機 構
で 亢 進 さ せ る 作 用 が あ る の で[1 0 ]、 N AG
の 低 下 はCP S 1
活 性 の 低 下 か ら ア ン モ ニ ア 代 謝 障 害 を 生 じ る 可 能 性 が あ る ．C P S 1
へ の ア ン モ ニ ア の 供 給 は 主 と し て グ ル タ ミ ナ ー ゼ に よ る グ ル タ ミ ン の 加 水 分 解 で あ る ．VPA
服 用 患 者 に お け る ミ ト コ ン ド リ ア 内 のN AG
やCP S 1
活 性 を 直 接 測 定 す る こ と は で き な い た め 、 血 清 中 の カ ル ニ チン や ア ミ ノ 酸 濃 度 の 変 化 か ら
VPA
に よ る ア ン モ ニ ア 代 謝 へ の 影 響 を 推 測 し た （ 図1
）．VPA
誘 発 性 の 高 ア ン モ ニ ア 血 症 の 病 態 は て ん か ん 患 者 ま た は 双 極 性 障 害 患 者 で は 血 清 カ ル ニ チ ン お よ び ア ミ ノ 酸 濃 度 を 変 化 さ せ る こ と が 報 告 さ れ て い る が[11 -1 4 ]
、 抗 精 神 病 薬 が 多 剤 併 用 さ れ て い る 統 合 失 調 症 で は 検 討 さ れ て い な い ．そ こ で 本 研 究 で は 、
VPA
服 用 中 の 統 合 失 調 症 患 者 に お け る ア ン モ ニ ア 代 謝 に 関 係 す る ア ミ ノ 酸 濃 度 の 変 化 を 検 討 す る た め 、血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 の 変 動 に 関 係 す る 抗 精 神 病 薬 の 影 響 に 対 し 検 討 を 行 っ た ．【 方 法 】
対 象 患 者 は 、
2 0 1 3
年1
月 か ら2 0 14
年2
月 に ハ ー ト フ ル 川 崎 病 院 に 入 院 中 の 統 合 失 調 症 患 者 でVPA
を 服 用 し 研 究 へ の 同 意 能 力 が あ っ た 患 者 と し た ．測 定 項 目 は 、 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度
(
酵 素 法)
、 血 清VPA
濃 度(HP L C/ MS
法)
、 血 中 カ ル ニ チ ン 濃 度 と4 0
種 類 血 清 ア ミ ノ 酸 濃 度6
(H P L C
法)
で 行 い 、 患 者 の 早 朝 空 腹 時 の 静 脈 血1 0
ｍL
を 採 取 し た ．測 定 項 目 の 基 準 値 は 株 式 会 社
B ML
が 定 め て い る 健 常 正 常 人 値 を 使 用 し た ．血 清
VPA
濃 度 は 著 者 が 明 治 薬 科 大 学 で 測 定 を 行 っ た ． 統 計 解 析 は 、 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 と 相 関 す る 臨 床 因 子 、VPA
投 与 量/
濃 度 、 血 清 ア ミ ノ 酸 濃 度 を 多 変 量 解 析 で 検 討 し た(J MP v e r. 11 )
．倫 理 的 配 慮 は 、試 験 計 画 は 明 治 薬 科 大 学 研 究 倫 理 委 員 会 で 承 認 さ れ
(Ap pro v a l N o . : 2 4 0 3 )
、 患 者 か ら 自 筆 署 名 で 同 意 を 取 得 し た.
VPA
の 抽 出 は 血 清1 m L
に5 m L
の メ タ ノ ー ル を 加 え 、遠 心 分 離 後 、 上 清 を 測 定 試 料 と し た.
分 離 は カ ラ ム: C 1 8 O D S (2 x 5 0 m m )
で 行 い 、 移 動 相 は2 0 m M
、a m m o ni um fo rm a t e a nd a ce t o ni t ri l e ,
流 速: 0 . 2 m L / m i n
で 行 っ た ．検 出 はL C-MS 2 0 2 0 sy st e m (S hi m a d zu, J APAN ), S I
モ ー ドm / z 1 4 3 . 3
で 行 っ た ． 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 は 酵 素 法 で 行 い 、血 清 ア ミ ノ 酸 濃 度 お よ び 血 清 カ ル ニ チ ン 濃 度 はH PAL C
法 で 行 い 株 式 会 社B ML
に 測 定 を 依 頼 し た （ 表1
）．【 結 果 】
VPA
を 服 用 し て い る 統 合 失 調 症 患 者 は 、 男 性2 4
名 、 女 性1 3
名 の 合 計3 7
名 で あ っ た （ 表2
）． 年 齢 は 平 均5 7 + 1 0
歳 ［3 7 -7 7
歳 ］、体 重 の 平 均 は
5 7 + 11
㎏ ［3 4 -8 2
㎏ ］、 罹 病 期 間 の 平 均 は2 8
±1 6
年［
1 -5 6
年 ］、VPA
投 与 量 の 平 均 は1 2 + 5
㎎/
㎏ ［2 . 9 -23 . 4
㎎/
㎏ ］、抗 精 神 病 薬 の 投 与 量 を 示 す ク ロ ル プ ロ マ ジ ン 換 算 （
C P
換 算 ）[1 5 ]
の 平 均 は1 , 4 8 1 + 1 , 3 4 7
㎎/ da y
［113 -5 , 5 3 2
㎎/ da y
］ で あ っ た ． 肝 機 能 と 腎 機 能 は ほ ぼ 正 常 で あ っ た ． 緩 下 剤 を 服 用 し て い た 患 者 は3 2
名 （8 6
％ ） で あ っ た ．3 7
名 の 対 象 患 者 の 主 要 薬 物 療 法 は 抗 精 神 病 薬 の 平 均 が3 . 3 + 1 . 7
7
剤
[1 -8
剤]
で あ り 、 気 分 安 定 化 薬 の 平 均 は1 . 3 + 0 . 5
剤[1 -3
剤]
で あ っ た（ 表3
）．抗 精 神 病 薬 は 最 大 で8
剤 も の 種 類 を 併 用 し て い た ． 抗 精 神 病 薬 の 処 方 率 は 、 ロ シ ゾ ピ ロ ン （5 9
％ ）、 ク ロ ル プ ロ マ ジ ン（
4 9
％ ）、 ハ ロ ペ リ ド ー ル （4 9
％ ）、 リ ス ペ リ ド ン （3 5
％ ）、 フ ル フ ェ ナ ジ ン（2 7
％ ）な ど で あ っ た ．気 分 安 定 薬 の 処 方 率 は 、V PA
（1 0 0
％ ）、炭 酸 リ チ ウ ム （
1 4
％ ）、 カ ル バ マ ゼ ピ ン （1 4
％ ） で あ っ た ．血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度［ 基 準 値：
1 8 - 7 0 µ g / d L
］は 平 均 で6 4 ± 1 9 µ g / d L
で あ り 、 基 準 値 の 上 限 を 上 回 っ て い た 割 合 は3 0
％ 、 基 準 値 の 下 限 を 下 回 っ て い た 割 合 は 無 か っ た（ 図2
）．一 方 、V P A
濃 度［ 基 準 値 ：5 0 - 1 0 0 µ g / m L
］は 平 均 で5 1 ± 2 4 µ g / m L
で あ り 、基 準 値 の 上 限 を 上 回 っ て い た 割 合 は1 4
％ で あ り 、 基 準 値 の 下 限 を 下 回 っ て い た 割 合 は5 4
％ で あ っ た ．V PA
服 用 患 者 に お け る 血 清 カ ル ニ チ ン 濃 度 、血 清 ア ミ ノ 酸 濃 度 は 、 基 準 値 の 上 限 を3 0
％ 以 上 超 え た 項 目 は 、α -
ア ミ ノ- n -
酪 酸 濃 度3 5 ± 8 n m o l / m L［ 8 . 1 -3 1 . 0
］、 グ リ シ ン 濃 度3 9 4 ± 1 0 2 nm o l / m L［ 1 4 0 . 4 - 4 2 7 . 3 nm o l / m L
］、グ ル タ ミ ン 濃 度7 0 0 ± 1 2 8 n m o l / m L
［4 1 8 . 0 - 7 3 9 . 8 n m o l / m L
］、グ ル タ ミ ン 酸 濃 度
1 2 2 ± 5 9 n m o l / m L
［1 2 . 2 - 8 2 . 7 n m o l / m L］ な ど で あ
っ た （ 図3
）． 一 方 で 基 準 値 の 下 限 を3 0
％ 以 上 下 回 っ た 項 目 は 、 ト リ プ ト フ ァ ン 濃 度3 7 ± 1 0 n m o l / m L [ 3 6 . 2 - 7 9 . 3 n m o l / m L ]
、 総 カ ル ニ チ ン 濃 度4 0 . 8 ± 1 6 . 5 µ m o l / L [ 4 5 - 9 1 µ m o l / L ]
、遊 離 カ ル ニ チ ン 濃 度3 3 ± 1 3
µ m o l / L [ 3 6 - 7 4 µ m o l / L ]
で あ っ た ．総 カ ル ニ チ ン 濃 度 お よ び 遊 離 カ ル ニ チ ン 濃 度 の 平 均 が 基 準 値 の 下 限 を 下 回 っ て お りV PA
の 服 用 に よ り 濃 度 の 低 下 が 見 ら れ る こ と が 推 察 さ れ た （ 図4
）． 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 と 正 の 相 関 を 認 め た 項 目 は 、 グ ル タ ミ ン 酸 濃 度( r = 0 . 4 4 ,
p < 0 . 0 1 )
、 ト リ プ ト フ ァ ン 濃 度( r = 0 . 3 5 , p = 0 . 0 3 )
で あ っ た （ 図5
）． 血8
清 ア ン モ ニ ア 濃 度 と 負 の 相 関 を 認 め た 項 目 は グ ル タ ミ ン 濃 度
( r = - 0 . 4 1 , p
＝0 . 0 1 )
、グ リ シ ン 濃 度( r
＝- 0 . 5 4 , p < 0 . 0 1 )
、で あ っ た（ 図5
）．血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 に 影 響 を 与 え る 血 清 ア ミ ノ 酸 濃 度 に つ い て 重 回 帰 分 析 を 行 っ た ． 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 が
1
µ g / d L 上 昇 す る と グ ル タ ミ ン 酸 濃 度 は0 . 0 9 6 nm o l/ mL
上 昇 し 、 ト リ プ ト フ ァ ン 濃 度 は0 . 6 0 1 nm ol / m L
上 昇 す る が 、 グ リ シ ン 濃 度 は0 . 0 9 9 nm o l / m L
減 少 す る こ と が 示 唆 さ れ 、 寄 与 率R 2
は0 . 5 2
で あ っ た （ 表4
）．VPA
服 用 患 者 の 高 ア ン モ ニ ア 血 症 に 対 す る 併 用 薬 の 影 響 に 関 す る 多 変 量 解 析 を 行 っ た ． 対 象 者 は3 7
名 で 、 抗 精 神 病 薬1 7
種 類 、 気 分 安 定 薬3
種 類 の 投 与[0 / 1 ]
、 年 齢 、 性 別 、 体 重 、 罹 病 期 間 、 ア ラ ニ ン ア ミ ノ ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ （ALT
）、 ク レ ア チ ニ ン （C r
）、VPA
投 与 量 、 血 清VPA
濃 度 を リ ス ク 因 子 と し て 解 析 を 行 っ た ． 年 齢 が 高 く な る と 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 は 減 少(p< 0 . 0 0 0 1 )
す る こ と が 示 さ れ た （ 表5
）． カ ル バ マ ゼ ピ ン( p= 0 . 0 0 7 2 )
と レ ボ メ プ ロ マ ジ ン(p= 0 . 0 4 2 )
の 服 用 は 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 を 上 昇 さ せ 、リ ス ペ リ ド ン(p= 0 . 0 0 8 6 )
と ス ル ト プ リ ド( p= 0 . 0 1 38 )
の 服 用 は 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 を 低 下 さ せ る こ と が 示 さ れ た （ 表5
）．【 考 察 】
今 回 の 調 査 の 結 果 か ら 、統 合 失 調 症 患 者 に お け る
3 7
名 のVPA
服 用 患 者 の 平 均 服 用 薬 剤 数 は 抗 精 神 病 薬 が3 . 3
剤 （ 最 大 で8
剤 ）、 気 分 安 定 薬 が1 . 3
剤 （ 最 大3
剤 ） で あ っ た （ 表3
）． 肝 機 能 が 正 常 範 囲 内 でVPA
の 投 与 量 が 多 く な い に も 関 わ ら ず 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 が 高 い こ と が 示 唆 さ れ た （ 図2
）． ま た 、 患 者 で は 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 の 増 加 、遊 離 カ ル ニ チ ン 濃 度 の 低 下 、ト リ プ ト フ ァ ン 濃 度 の 低 下 を 認 め た ． ま た 、 グ ル タ ミ ン 酸 濃 度 、 グ ル タ ミ ン 濃 度 、 グ リ シ ン9
濃 度 、
α
ア ミ ノ －n
－ 酪 酸 濃 度 の 上 昇 を 認 め た （ 図3
）． 血 清 カ ル ニ チ ン 濃 度 と 、遊 離 カ ル ニ チ ン 濃 度 の 平 均 は 基 準 値 の 下 限 よ り 低 か っ た （ 図4
）． 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 と 代 表 的 な ア ミ ノ 酸 と 関 連 を 検 討 し た 結 果 、グ ル タ ミ ン 酸 と ト リ プ ト フ ァ ン で 正 の 相 関 を 、グ ル タ ミ ン 、 グ リ シ ン 、 シ ト ル リ ン と 負 の 相 関 を 示 し 、 カ ル ニ チ ン と 相 関 を 認 め な か っ た （ 図5
）． 多 変 量 解 析 に よ り 各 種 ア ミ ノ 酸 の 独 立 し た 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 変 動 へ の 影 響 を 検 討 し た と こ ろ 、グ ル タ ミ ン 酸 と ト リ プ ト フ ァ ン 濃 度 と 正 の 相 関 を 認 め 、グ リ シ ン 濃 度 と 負 の 相 関 を 認 め た （ 表4
）． ま た 、 多 変 量 解 析 に よ り 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 は カ ル バ マ ゼ ピ ン ま た は 、レ ボ メ プ ロ マ ジ ン の 併 用 に よ り 増 加 す る こ と が 示 さ れ 、リ ス ペ リ ド ン と ス ル ト プ リ ド の 併 用 に よ り 低 下 す る こ と が 示 唆 さ れ た （ 表5
）．VPA
の 服 用 に よ る 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 増 加 の 病 態 を 考 察 す る と 、VPA
服 用 に よ り 分 枝 鎖 脂 肪 酸 の 輸 送 に 利 用 可 能 な カ ル ニ チ ン プ ー ル が 枯 渇 し た 場 合 、 こ れ ら の 脂 肪 酸 の β 酸 化 お よ び ア セ チ ル-Co A
の 産 生 が 損 な わ れ た 可 能 性 が あ る 。 そ の 結 果 、 ア セ チ ル-Co A
お よ び グ ル タ ミ ン 酸 か ら のN AG
の 生 成 も 損 な わ れ て い る 可 能 性 が あ る[7 , 8 ]
． 血 清 グ ル タ ミ ン 酸 レ ベ ル の 有 意 な 上 昇 は 、 ア セ チ ル-Co A
お よ び グ ル タ ミ ン 酸 か ら のN AG
産 生 の 低 下 に よ る も の と 考 え ら れ る ．N AG
は 、 ア ン モ ニ ア や グ ル タ ミ ン と 重 炭 酸 塩 か ら の カ ル バ モ イ ル リ ン 酸 のAT P
依 存 性 合 成 の 重 要 な 酵 素 で あ る カ ル バ モ イ ル リ ン 酸 シ タ ー ゼ1
（CP S 1
） の 活 性 を 刺 激 す る た め[1 0 ]
、N AG
の 不 足 は 、 尿 素 サ イ ク ル の 活 性 を 低 下 さ せ る と 考 え ら れ る ．VPA
がCP S 1
の 活 性 を 阻 害 す る と い う 考 え は 、Va zq u e z
ら[1 6 ]
に よ る 文 献 に お い て 初 め て 提 案 さ れ た ．彼 ら は 、カ ル ニ チ ン お よ び10
ア セ チ ル カ ル ニ チ ン の 変 化 し た 血 清 濃 度 と 比 較 し て 、て ん か ん を 有 す る
11
人 の 小 児 患 者 のVPA
誘 発 高 ア ン モ ニ ア 血 症 に つ い て 検 討 を 行 っ た ． さ ら に 、 本 研 究 で は 、 カ ル ニ チ ン/
ア シ ル カ ル ニ チ ン 濃 度 の 変 化 だ け で な く 、変 化 し た ア ン モ ニ ア 代 謝 に も 関 与 す る 可 能 性 が あ る 他 の ア ミ ノ 酸 に つ い て も 、VPA
を 投 与 さ れ た 患 者 の ア ン モ ニ ア 代 謝 を 調 査 し た ． 従 っ て 、 本 研 究 で はVa zq ue z [1 6 ]
ら に よ り 提 出 さ れ たCP S 1
お よ び 高 ア ン モ ニ ア 血 症 の 活 性 に 対 す るVPA
の 阻 害 効 果 の 元 の 概 念 を 拡 大 し 、 深 化 さ せ た と 言 え る ．現 在 の と こ ろ 、
V PA
投 与 量 あ る い は 血 漿 中 濃 度 と ア ン モ ニ ア の 血 漿 中 濃 度 の 関 係 に 関 す る 報 告 は 相 反 し て い る ．我 々 は 、多 変 量 解 析 を 用 い 統 合 失 調 症 患 者 でVPA
を 服 用 し て い た 患 者 を 対 象 と し て ア ン モ ニ ア 血 中 濃 度 に 及 ぼ すVPA
の 定 量 的 な 関 係 を 検 討 し た ． そ の 結 果 、 血 中 ア ン モ ニ ア 濃 度 とVPA
投 与 量 、 ま た はVPA
、 遊 離 カ ル ニ チ ン お よ び ア シ ル カ ル ニ チ ン の 血 清 濃 度 と の 間 に 有 意 な 相 関 は 観 察 さ れ な か っ た ． こ の 点 は 以 前 の 研 究[1 7 ]
と 矛 盾 す る が 、 他 の 研 究[1 8 , 1 9 ]
と は 一 致 し て い た ． 一 方 、 シ ス テ イ ン 、 エ タ ノ ー ル ア ミ ン 、 グ ル タ ミ ン 酸 、 バ リ ン 、 グ ル タ ミ ン 酸 、α -
ア ミ ノ-n -
酪 酸 お よ び3 -
メ チ ル-
ヒ ス チ ジ ン の 血 清 濃 度 は 血 中 ア ン モ ニ ア 濃 度 と 有 意 に 相 関 し て い た ． そ の う ち 、 グ ル タ ミ ン 酸 は 、 血 中 ア ン モ ニ ア 濃 度 の 変 動 性 に 最 も 大 き く 貢 献 し て い た ． グ ル タ ミ ン が グ ル タ ミ ン-
α-
ケ ト グ ル タ ル 酸 に よ っ て こ れ ら の ア ミ ノ 酸 を 異 化 す る こ と に よ っ て 合 成 さ れ る た め 、血 清 シ ス テ イ ン お よ び バ リ ン 濃 度 の 変 化 は グ ル タ メ ー ト 濃 度 の 上 昇 に よ っ て 影 響 を 受 け て い る 可 能 性 が あ る と 推 測 し た[2 0 ]．
薬 物 代 謝 酵 素 な ど を 誘 導 す る 性 質 の あ る 抗 て ん か ん 剤（ カ ル バ マ
11
ゼ ピ ン 、 フ ェ ノ バ ル ビ タ ー ル 、 フ ェ ニ ト イ ン な ど ） と 併 用 投 与 さ れ た 場 合 の
CP S 1
活 性 は 変 化 し て い た[1 0 ]
． 現 時 点 で 、 特 定 の 抗 精 神 病 薬 の 組 み 合 わ せ がCP S 1
活 性 を 低 下 さ せ る か ど う か は 明 ら か で は な い ．本 研 究 の 統 合 失 調 症 患 者 は 、物 理 化 学 的 お よ び 薬 理 学 的 特 性 が 大 き く 異 な る1 7
種 の 抗 精 神 病 薬 と 気 分 安 定 剤 を 投 与 さ れ て い た た め 、こ れ ら 併 用 薬 剤 が 血 中 ア ン モ ニ ア 濃 度 に 影 響 を 与 え る か ど う か を 多 変 量 解 析 の 手 法 で 解 析 し た ．そ の 結 果 、４ 種 類 の 薬 剤 が ア ン モ ニ ア の リ ス ク 因 子 で あ る こ と が 示 唆 さ れ た ． 先 行 研 究 で は 、VPA
と 抗 精 神 病 薬 リ ス ペ リ ド ン の 併 用 は 、 薬 物 タ ン パ ク 質 結 合 の 競 合 に よ り 生 じ る 遊 離 形VPA
濃 度 の 増 加 が 高 ア ン モ ニ ア 血 症 の 危 険 因 子 で あ る 可 能 性 が 示 唆 さ れ て い る[11 -1 3 ]
． し か し 、 酵 素 誘 発 性 の あ る カ ル バ マ ゼ ピ ン 他 の 抗 て ん か ん 剤 （ フ ェ ノ バ ル ビ タ ー ル 、 フ ェ ニ ト イ ン な ど ） とVPA
を 併 用 し てCP S 1
活 性 を 変 化 さ せ る こ と が 示 さ れ て い る[2 1 , 2 2 ]
． リ ス ペ リ ド ン 併 用 投 与 は 、 以 前 の 研 究[11 -1 3 ]
で 報 告 さ れ た 結 果 と 幾 分 矛 盾 す る ア ン モ ニ ア の 血 中 濃 度 の低 下 と 関 連 し て い る こ と が 示 さ れ た が 、今 後 よ り 多 く の 試 験 で 確 認 す る 必 要 が あ る ．ス ル ト プ リ ド と レ ボ メ プ ロ マ ジ ン が ア ン モ ニ ア 濃 度 に 影 響 を 与 え て い る と の 調 査 は 行 わ れ て い な い ．こ れ ら の 薬 剤 は 古 典 的 な 抗 精 神 病 薬 で あ り 、両 剤 と も 脳 内 の ド パ ミ ン 受 容 体 を 強 く 阻 害 す る ．し か し 、今 回 得 ら れ た 資 料 か ら 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 へ の 影 響 を 検 討 す る に は 根 拠 に 乏 し い ． 今 後 の 調 査 を 期 待 し た い ．
血 中 ア ン モ ニ ア 濃 度 は コ ル チ コ ス テ ロ イ ド 薬 の 投 与 や 栄 養 状 態 に よ り 影 響 を 受 け る 可 能 性 が あ る
[2 3 -2 6 ]
． し か し 、 本 研 究 の 対 象 患 者 は コ ル チ コ ス テ ロ イ ド を 投 与 さ れ て い な か っ た ．さ ら に 、彼 ら は 標 準 的 な 病 院 食 を 摂 取 し て お り 、中 心 静 脈 影 響 な ど で 非 経 口 的 ア12
ミ ノ 酸 の 投 与 を 受 け て い な か っ た ．従 っ て 、患 者 で 観 察 さ れ て 血 清 ア ン モ ニ ア 濃 度 上 昇 の 原 因 が こ れ ら の 要 因 で あ っ た と は 考 え 難 い ． ま た 、 ア ン モ ニ ア は 肝 臓 の 尿 素 サ イ ク ル に よ っ て 代 謝 さ れ る た め 、 肝 機 能 障 害 は ア ン モ ニ ア の 血 中 濃 度 の 上 昇 と 関 連 し て い る 可 能 性 が あ り う る ．し か し な が ら 、い ず れ の 患 者 も 重 度 の 肝 機 能 障 害 を 有 し て い な か っ た （ 表
2
） た め 、 肝 機 能 障 害 が 高 ア ン モ ニ ア 血 症 に 関 連 し て い る 可 能 性 は 低 い と 考 え ら れ た ．著 者 ら は 、本 研 究 に お い てVPA
を 投 与 さ れ た 統 合 失 調 症 患 者 の グ ル タ ミ ン 酸 お よ び グ リ シ ン の 血 清 レ ベ ル が 上 昇 し て い る こ と を 見 出 し た ．グ ル タ ミ ン 酸 は 脳 の 興 奮 性 神 経 に お け るN -
メ チ ル-D -
ア ス パ ラ ギ ン 酸 （N MD A
） 受 容 体 の ア ゴ ニ ス ト で あ り 、 グ リ シ ン はN MD A
受 容 体 の 共 ア ゴ ニ ス ト で あ る た め 、VPA
の 投 与 は 患 者 に よ っ て は 治 療 効 果 を 相 殺 す る 可 能 性 も あ る と 考 え た ．現 在 、
VPA
は 統 合 失 調 症 患 者 の 激 越 症 状 等 の 改 善 お よ び/
ま た は 予 防 に 頻 繁 に 使 用 さ れ て い る[1 -3 ]
． 統 合 失 調 症 患 者 で 観 察 さ れ た 血 中 ア ン モ ニ ア 濃 度 に 対 す るVPA
の 効 果 は 、 他 の 精 神 障 害 患 者 お よ び て ん か ん 患 者 の 場 合 に 報 告 さ れ た も の と 合 致 し て い た[1 0 -1 4 ]
． し か し 、VPA
投 与 量 、 併 用 薬 、 遺 伝 的 背 景 に は 大 き な 違い が あ る た め 、 結 論 を 導 く 際 に は 注 意 が 必 要 で あ る ．
VPA
の 投 与 を 受 け て い る 慢 性 統 合 失 調 症 の 患 者 で は 、激 越 症 状 等 が 観 察 さ れ た か 否 か に 関 わ ら ず 、用 量 の 減 量 ま た は 中 止 に つ い て は 議 論 さ れ て い な い 事 が 多 い ． そ の 結 果 、 患 者 は し ば し ば 多 剤 併 用 療 法 を 受 け る ． 多 剤 併 用 療 法 が 単 剤 療 法 よ り 効 果 的 で あ る と い う 証 拠 は な い[ 2 8 ]
． 本 研 究 で は 、VPA
が 統 合 失 調 症 患 者 の3 0
％ に お い て 血 中 ア ン モ ニ ア レ ベ ル が 上 昇 す る よ う に 、VPA
を 長 期 服 用 し て い た 統 合 失 調 症13
患 者 で は カ ル ニ チ ン の 枯 渇 が 生 じ て お り 、脂 肪 酸 β 酸 化 に よ り 生 じ る ア セ チ ル
Co A
、 ア セ チ ルCo A
と グ ル タ ミ ン 酸 か ら 合 成 さ れ るN AG
の 産 生 低 下 も 生 じ て い た と 推 察 さ れ た ．N AG
の 低 下 は ア ン モ ニ ア を 尿 素 回 路 へ 導 くCP S 1
の 活 性 低 下 を 介 し て 尿 素 回 路 の 活 性 低 下 を 招 き 高 ア ン モ ニ ア 血 症 を 生 じ て い た と 解 釈 さ れ た ．我 々 の デ ー タ に 基 づ け ば 、 統 合 失 調 症 患 者 で は
VPA
の 投 与 量 を 減 ら す か 、可 能 で あ れ ば 、投 与 を 中 止 す る こ と が 望 ま し い と 考 え ら れ る ．4
つ の 対 策 が 考 慮 さ れ る ． 第1
に 、 可 能 な 場 合 はVPA
を 中 止 す る こ と で あ る ．VPA
の 投 与 量 は ア ン モ ニ ア 濃 度 へ 直 接 的 な 影 響 を 与 え て い な か っ た が 、カ ル ニ チ ン の 低 下 や グ ル タ ミ ン 酸 濃 度 の 増 加 な ど か ら 尿 素 回 路 へ の 影 響 が 考 え ら れ て い る ．2
名 の 症 例 観 察 例 が あ り 、2
名 と も ア ン モ ニ ア 濃 度 の 低 下 を 認 め て い る ． 第2
は レ ボ カ ル ニ チ ン の 補 充 で あ る[2 9 , 3 0 ]
．4 名 の 症 例 観 察 例 が あ り 、う ち2
名 で ア ン モ ニ ア 濃 度 の 低 下 を 認 め て い る ．第3
は カ ル グ ル ミ ン 製 剤 の 投 与 で あ る ．本 製 剤 は2 0 1 6
年11
月 に 本 邦 で 上 市 さ れN AG
の 構 造 類 似 体 で あ りCP S 1
を 直 接 活 性 化 さ せ る[3 1 ]． レ ボ カ ル ニ チ ン
と 比 較 し 本 製 剤 は よ り 尿 素 回 路 に 近 い と こ ろ で 作 用 す る た め ア ン モ ニ ア 濃 度 の 低 下 が 期 待 で き る ．し か し 、保 険 適 応 は 尿 素 回 路 内 の 酵 素 欠 損 症 に よ る 高 ア ン モ ニ ア 血 症 で あ り 、VPA
誘 発 性 の 高 ア ン モ ニ ア 血 症 に は 適 応 が な い ． 今 後 の 研 究 が 進 む こ と が 期 待 さ れ る ． 第4
は 気 分 安 定 薬 と し て の カ ル バ マ ゼ ピ ン の 中 止 で あ る ．カ ル バ マ ゼ ピ ン は て ん か ん 患 者 のCP S 1
に 影 響 を 与 え ア ン モ ニ ア 濃 度 を 上 昇 さ せ る こ と が 知 ら れ て い る が[2 1 , 2 2 ]
、 統 合 失 調 症 患 者 で 気 分 安 定 薬 と し て 服 用 し て い て ア ン モ ニ ア 濃 度 を 上 昇 さ せ る 場 合 に は 中 止 を 検 討 す る 必 要 が あ る と 考 え ら れ た ．14
Ⅱ ． 長 期 の 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 服 用 患 者 に お け る 電 解 質 異 常 の 検 討
【 背 景 】
酸 化 マ グ ネ シ ウ ム は 緩 下 剤 や 制 酸 剤 と し て 広 く 用 い ら れ て い る 薬 剤 で あ る ．精 神 系 疾 患 患 者 で は 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム の 処 方 さ れ る 患 者 が 多 い ．特 に 患 者 に 高 齢 者 が 多 く 、定 型 的 抗 精 神 病 薬 は 脳 内 の ド パ ミ ン 受 容 体 の 遮 断 薬 で あ り 、三 環 系 抗 う つ 薬 な ど 他 の 併 用 薬 に も 抗 コ リ ン 作 用 を 有 す る 薬 物 が 多 い の が 特 徴 で あ る
[3 2 ]
．抗 精 神 病 薬 は 脳 内 の ド パ ミ ン 受 容 体 を 遮 断 す る 作 用 を 有 す こ と で 興 奮 を 抑 え る 。 低 力 価 の ド パ ミ ン 受 容 体 遮 断 薬 は 抗 コ リ ン 作 用 を 有 し て い る ． 抗 コ リ ン 作 用 は 腸 管 運 動 を 抑 制 し 便 秘 を 引 き 起 こ す[3 3 ]
．こ の よ う な 要 因 に 基 づ き 精 神 科 領 域 で は 便 秘 薬 の 使 用 量 が 増 え て い る と 考 え ら れ る ．高 齢 者 に 対 す る 漫 然 と し た 長 期 の 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム の 投 与 は 高 マ グ ネ シ ウ ム 血 症 か ら 、不 整 脈 等 の 重 大 な 副 作 用 を 生 じ る こ と が あ る ．2 0 1 5
年1 2
月 に 医 薬 品 ・ 医 療 安 全 等 安 全 性 情 報 が 出 さ れ 、酸 化 マグ ネ シ ウ ム の 投 与 に 対 し 注 意 喚 起 が 行 わ れ た ．
2 0 1 2
か ら2 0 1 4
年 に2 9
例 の 高 マ グ ネ シ ウ ム 血 症 に よ る 副 作 用 例 が 報 告 さ れ 、 う ち4
名 が 死 亡 し た と 報 告 さ れ て い る[3 4 ]． と く に 6 5
歳 以 上 や 便 秘 症 の 患 者 が 多 く ， 腎 機 能 が 正 常 な 場 合 や 通 常 用 量 以 下 の 投 与 で あ っ て も 重 篤 な 転 帰 を た ど る 例 が 認 め ら れ た ．そ こ で 精 神 神 経 科 疾 患 の う ち 特 に 精 神 科 単 科 病 院 で の 血 清 マ グ ネ シ ウ ム の 血 清 濃 度 を 調 査 し 、高 マ グ ネ シ ウ ム 血 症 の リ ス ク 因 子 を 解 析 し 、酸 化 マ グ ネ シ ウ ム の 投 与 に よ る 潜 在 的 な 問 題 点 の 解 明 を 行 っ た ．【 方 法 】
ハ ー ト フ ル 川 崎 病 院 に 入 院 中 統 合 失 調 症 、気 分 障 害 、パ ー ソ ナ リ
15
テ ィ ー 障 害 の 患 者 を 対 象 と し 、認 知 症 は 除 い た ．調 査 項 目 は 併 用 薬 と し て の 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 製 剤 お よ び 抗 精 神 病 薬 の 服 用 の 有 無 と
1
日 あ た り の 服 用 量 と 臨 床 検 査 値 を 調 査 し た ． 採 血 は 昼 食 前 に 行 い 、 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 の 測 定 は 株 ）BML
へ 依 頼 し た ．統 計 解 析 は
J MP v e r. 11
で 行 い 、 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 と 各 種 臨 床 検 査 項 目 の 相 関 関 係 は ピ ア ソ ン 検 定 で 、酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 服 用 群（ 服 用 群 ） と 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム の 非 服 用 群 （ 非 服 用 群 ） の 平 均 の 差 は
t
‐ 検 定 で 行 い 、 そ れ ぞ れp< 0 . 0 5
を 有 意 と し た ． 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 の 変 動 因 子 の 調 査 に つ い て 多 変 量 解 析 を 行 いp< 0 . 1
を 有 意 水 準 と し た ．倫 理 的 配 慮 は 医 療・介 護 関 係 事 業 者 に お け る 個 人 情 報 の 適 切 な 取 扱 い の た め の ガ イ ド ラ イ ン
(
平 成2 8
年1 2
月1
日 改 正)
に 準 拠 し た ．【 結 果 】
調 査 に 参 加 し た 被 検 者 は
1 5 1
名 で あ り 、 男 性6 7
名 、 女 性8 4
名 で あ っ た （ 表6
）． 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 服 用 群 は1 0 3
名 、 非 服 用 群 は4 8
名 で あ っ た ． 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム の 服 用 量 は 服 用 群 の 平 均 が1 . 5 1
g / dL
で あ っ た ．血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 は 服 用 群 の 平 均 は2 . 4 m g / dL
で あ り 最 大 で は3 . 6 m g / dL
を 観 察 し た ． 非 服 用 群 の 平 均 は2 . 2
m g / dL
で あ り 、 服 用 群 は 非 服 用 群 と 比 べ 有 意 に( p < 0 . 0 1 )
高 か っ た ． 高 マ グ ネ シ ウ ム 血 症 の 発 生 頻 度 は 服 用 群 が11
％ で あ り 、 非 服 用 群 が2
％ と 服 用 群 が 非 服 用 群 に 比 べ 有 意 に(p< 0 . 0 1 )
多 か っ た ． 血 清 ク レ ア チ ニ ン 濃 度 お よ び ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス は 服 用 群 と 非 服 用 群 で 有 意 な 差 を 認 め な か っ た ．高 マ グ ネ シ ウ ム 血 症 発 症 の リ ス ク 因 子 と し て は 、 緩 下 剤 服 用 数 は 服 用 群 の 平 均 が2 . 2
剤 で あ り 、非 服 用 群 が0 . 4
剤 で 有 意 に(p< 0 . 0 1 )
多 か っ た ． 抗 コ リ ン 薬 は 服 用 群 の 平16
均 が
2 . 0
㎎/ da y
で あ り 非 服 用 群 の 平 均 は1 . 3
㎎/ da y
で 服 用 群 が 非 服 用 群 よ り1
日 あ た り の 服 用 が 多 い 結 果 と な っ た( p= 0 . 0 6 )
．抗 精 神 病 薬 、抗 う つ 薬 、抗 不 安 薬 で 服 用 群 と 非 服 用 群 で 有 意 な 差 を 認 め な か っ た （ 表6
）．血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 の 変 動 因 子 と し て 経 口 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 投 与 量 、 腎 機 能 、 緩 下 剤 服 用 数 、 抗 精 神 病 薬 を ク ロ ル プ ロ マ ジ ン で 置 き 換 え た ク ロ ル プ ロ マ ジ ン 換 算 量（
C P
換 算 ）、炭 酸 リ チ ウ ム の 併 用 と し 、AI C を 指 標 と し た ス ッ テ プ ワ イ ズ 変 数 増 加 ・ 減 少 法 を 用 い て 多 変 量 解 析 を 行 っ た ．血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 に 影 響 を 与 え て い た 因 子 は 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 投 与 量 を 増 や す と 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 を 有 意 に 上 昇( p< 0 . 0 0 1 )
さ せ 、 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度1
日 あ た り6
ｇ の 服 用 で 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 を0 . 7 4 m g / dL
上 昇 さ せ る こ と が 示 唆 さ れ た （ 表7
）． ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス が 低 下 す る と 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 は 有 意 に 上 昇( p= 0 . 0 9 6 )
さ せ 、 ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス5 0 m L / m i n
の 低 下 で 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 を0 . 0 5 m g / dL
上 昇 さ せ る こ と が 示 唆 さ れ た ．炭 酸 リ チ ウ ム の 服 用 は 有 意 に 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 を 有 意 に 上 昇( p< 0 . 0 0 1 )
さ せ 、リ チ ウ ム の 併 用 で 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 を0 . 11 m g / dL
上 昇 さ せ る こ と が 示 唆 さ れ た（ 表7
）．【 考 察 】
今 回 の 調 査 の 結 果 か ら 、酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 服 用 群 の 平 均 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度
2 . 4 m g / dL
は 非 服 用 群 の 平 均 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度2 . 2 m g / dL
よ り 有 意 に 高 か っ た ． 服 用 群 の 高 マ グ ネ シ ウ ム 血 症 の 発 生 率11
％ は 非 服 用 群 の 高 マ グ ネ シ ウ ム 血 症 の 発 生 率2
％ よ り 有 意 に 高 か っ た （ 表6
）． 高 マ グ ネ シ ウ ム 血 症 の リ ス ク 因 子 に は 、 酸 化17
マ グ ネ シ ウ ム の 投 与 量 の 増 加 、腎 機 能 の 低 下 、炭 酸 リ チ ウ ム の 服 用 が 挙 げ ら れ た （ 表
7
）． 精 神 神 経 科 入 院 患 者 に お け る 高 マ グ ネ シ ウ ム 血 症 の 発 症 に は 、薬 物 副 作 用 と し て の 便 秘 の 治 療 に 用 い ら れ る 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 緩 下 剤 の 投 与 と 腎 機 能 、炭 酸 リ チ ウ ム の 服 用 が 関 係 し て い る と 推 察 さ れ た ．酸 化 マ グ ネ シ ウ ム の 服 用 が 増 え て い る 要 因 と し て 精 神 科 入 院 患 者 に 多 い 便 秘 が 関 与 し て い る も の と 推 察 さ れ る 。す な わ ち 、便 秘 発 症 機 序 と し て は 、抗 精 神 病 薬 の う ち 特 に 低 力 価 の ド パ ミ ン 受 容 体 遮 断 薬 は 抗 コ リ ン 作 用 を 有 し て お り ，抗 精 神 病 薬 を 投 与 す る と 脳 内 の ド パ ミ ン 受 容 体 が 遮 断 さ れ 、脳 内 の ア セ チ ル コ リ ン 濃 度 が 上 昇 す る
[3 2 ]
．ア セ チ ル コ リ ン の 上 昇 を 抑 え る 為 に 抗 コ リ ン 薬 が 併 用 投 与 され る ．こ れ ら の 薬 剤 は 腸 管 運 動 を 抑 制 し ，便 秘 を 引 き 起 こ す と 推 察 さ れ る 。ま た ，酸 化 マ グ ネ シ ウ ム を 服 用 し て い る 患 者 は 他 の 緩 下 剤 を 併 用 し て い る 割 合 が 多 く 重 度 の 便 秘 を 引 き 起 こ し て い る と 推 察 さ れ る （ 表
6
）．精 神 神 経 科 疾 患 患 者 で は 、薬 物 に よ る 副 作 用 と し て 便 秘 が 生 じ る 事 が 多 く 、酸 化 マ グ ネ シ ウ ム の 投 与 が 高 マ グ ネ シ ウ ム 血 症 を 生 じ る リ ス ク が あ る 事 を 認 識 す る 必 要 が あ る と 考 え ら れ た ．リ チ ウ ム は 腎 障 害 を 引 き 起 こ す こ と が 知 ら れ て い る が
[3 4 ]、多 変 量 解 析 の 結 果 よ
り ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス の 低 下 と リ チ ウ ム の 服 用 の 有 無 は 独 立 し た 因 子 で 、そ れ ぞ れ が 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 に 影 響 を 与 え て い た ．酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度1
日 あ た り6
ｇ の 服 用 で 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 を0 . 7 4 m g /dL
上 昇 さ せ ． ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス5 0 m L / m i n
の 低 下 で 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 を0 . 0 5 m g /dL
上 昇 さ せ る こ と が 示 唆 さ れ た ． リ チ ウ ム の 併 用 で 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 を18
0 . 11 m g / dL
上 昇 さ せ る こ と が 示 唆 さ れ た ．リ チ ウ ム は 腎 機 能 を 低 下さ せ る こ と が 知 ら れ て お り 、結 果 と し て 血 清 マ グ ネ シ ウ ム の 上 昇 を 招 く と 考 え ら れ た ．し か し 、多 変 量 解 析 の 結 果 で は 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 に 対 し 、酸 化 マ グ ネ シ ウ ム の 服 用 量 と 腎 機 能 の 低 下 、リ チ ウ ム の 服 用 は 独 立 し た 因 子 で あ っ た ．こ れ ら の 結 果 か ら 該 当 患 者 で は 、 腎 機 能 評 価 と と も に 血 清 マ グ ネ シ ウ ム の モ ニ タ リ ン グ を す べ き で あ る と 考 え ら れ た ．
ハ ー ト フ ル 川 崎 病 院 で は 本 研 究 実 施 当 時 に 高 マ グ ネ シ ウ ム 血 症 の 中 止 基 準 は 設 け て い な か っ た た め 検 討 を 行 っ た ．
U p -t o -D a t e (2 0 1 7 )
に よ る と 、 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 が4 . 8 -7 . 2 m g/ dL
で は 、 嘔 気 、 発 汗 、 頭 痛 、 深 部 腱 反 射 減 弱 、 脱 力 感 な ど が 、7 . 2 -1 2 m g / dL
で は 、 低 カ ル シ ウ ム 血 症 、 重 度 の 傾 眠 、 心 電 図 異 常 、 呼 吸 筋 麻 痺 な ど が 見 ら れ 、1 2 m g / dL
以 上 で は 、 房 室 ブ ロ ッ ク が 観 察 さ れ る ． し た が っ て 、 血 清 マ グ ネ シ ウ ム の 血 清 濃 度 が4 m g / dL
を 超 え た 場 合 に は 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム の 投 与 を 中 止 す べ き と 考 え ら れ た.
（ 表8
）．今 回 の 調 査 で 腎 機 能 の 低 下 が 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 に 影 響 を 与 え て い た こ と か ら 、抗 精 神 病 薬 の 服 用 が 腎 機 能 の 関 係 に つ い て 検 討 を 行 っ た ．Hw a ng ら
[3 5 ]
は2 0 1 4
年 に 非 定 型 抗 精 神 病 薬 の 服 用 が と 急 性 腎 不 全 に 与 え る 影 響 に つ い て 検 討 を 行 っ た ．そ の 研 究 に よ る と 、 カ ナ ダ の オ ン タ リ オ 州 で 新 規 に 非 定 型 抗 精 神 病 薬 を 服 用 し た6 5
歳 以 上 の9 7 , 0 0 0
名 に の ぼ る 患 者 の 症 例 対 象 コ ホ ー ト 研 究 を 行 っ た ． 結 果 は 薬 物 開 始9 0
日 以 内 の 急 性 腎 障 害 に よ る 入 院 の 患 者 が 、 対 照 群 よ り 有 意 に 高 く(O R: 1 . 7 3 , 9 5 % CI :1 . 5 -1 . 9 )
、 全 死 亡 率 も 高 い こ と が 示 さ れ た(O R: 2 . 4 , 9 5 % CI : 2 .3 -2 . 5)
． 以 上 の こ と か ら 、 新 規 に 抗 精 神 病 薬 を 開 始 す る 患 者 で は 腎 機 能 を モ ニ タ ー し 、腎 機 能 が 低 下 し19
て い る 患 者 に 緩 下 剤 を 投 与 す る 場 合 は 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム 以 外 の 緩 下 剤 を 選 択 す る 必 要 が あ る と 考 え ら れ た ．
統 合 失 調 症 は 抗 精 神 病 薬 や 抗 コ リ ン 薬 、抗 う つ 薬 を 併 用 し て 治 療 を 行 う が ，こ れ ら の 治 療 の 副 作 用 と し て イ レ ウ ス を 引 き 起 こ す こ と が 知 ら れ て い る ． イ レ ウ ス の リ ス ク 因 子 は 年 齢 が
1 . 0 3
倍 ， 女 性 が1 . 6
倍 ， 第 一 世 代 抗 精 神 病 薬 が2 . 2 9
倍 ， 抗 コ リ ン 薬 が1 . 4 8
倍 ， ク ロ ザ ピ ン が1 . 9 9
倍 ，三 環 系 抗 う つ 薬 が2 . 2 9
倍 ，オ ピ オ イ ド が2 . 1 4
倍 で あ っ た 。 致 死 的 な イ レ ウ ス は ク ロ ザ ピ ン6 . 7 3
倍 ， 抗 コ リ ン 薬が
5 . 8 8
倍 と 報 告 さ れ て い る[3 6 ]． 今 回 の 調 査 で は 抗 コ リ ン 薬 の 服
用 で 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム の 服 用 群 と 非 服 用 群 で わ ず か に 有 意 な 差
( p= 0 . 0 6 )
を 認 め な か っ た が （ 表6
）、 抗 コ リ ン 薬 の 服 用 も 注 意 が 必 要 な 薬 剤 と 考 え ら れ る ．腎 機 能 が 低 下 し て い る 患 者 や リ チ ウ ム を 服 用 し て い る 患 者 で は 抗 コ リ ン 薬 の 中 止 を 検 討 す る 必 要 が あ る と 考 え ら れ る ．精 神 神 経 疾 患 患 者 の 便 秘 に 対 し て は 、緩 下 剤 な ど 薬 剤 に 頼 る だ け で な く 、食 事 に よ る 植 物 繊 維 摂 取 増 加 や 運 動 の 奨 励 、非 マ グ ネ シ ウ ム 緩 下 剤
(
ラ ク ツ ロ ー ス 等)
な ど で 対 処 可 能 か 検 討 を す る 必 要 が あ る と 考 え ら れ た ．精 神 神 経 疾 患 の 入 院 患 者 で は 、抗 精 神 病 薬 な ど に よ り 便 秘 症 状 を 生 じ 、安 全 な 緩 下 剤 と 認 識 さ れ て い る 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム が 長 期 に 投 与 さ れ る た め に 高 マ グ ネ シ ウ ム 血 症 を 生 じ る リ ス ク が 高 い 事 が 示 唆 さ れ た 。特 に 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム を 服 用 し て い る 患 者 、腎 機 能 の 低 下 患 者 、単 酸 リ チ ウ ム の 服 用 患 者 で は 十 分 な 注 意 が 必 要 で あ る ．酸 化 マ グ ネ シ ウ ム の 使 用 に 当 た っ て は 重 篤 な 副 作 用 を 回 避 す る た め 定 期 的 な 血 清 マ グ ネ シ ウ ム 濃 度 測 定 が 必 要 で あ る 。
20
Ⅲ ．薬 剤 師 の 病 棟 活 動 が 精 神 神 経 疾 患 の 薬 物 治 療 の 効 果 と 副 作 用 に 与 え た 影 響
【 背 景 】
近 年 、医 療 の 質 の 向 上 お よ び 医 療 安 全 の 観 点 か ら 、チ ー ム 医 療 に お い て 薬 剤 師 の 主 体 的 な 薬 物 療 法 参 加 が 推 進 さ れ て い る
[3 7 . 3 8 ]
．精 神 神 経 科 領 域 に お け る 薬 剤 師 の 薬 物 治 療 介 入 は 他 の 分 野 に 比 べ て 遅 れ て い る ． 平 成
2 4
年 に 薬 剤 師 が 医 療 従 事 者 の 負 担 軽 減 お よ び 薬 物 療 法 の 有 効 性 、安 全 性 の 向 上 に 資 す る 業 務 を 実 施 し て い る こ と を 評 価 し た 「 病 棟 薬 剤 業 務 実 施 加 算 」 が 新 設 さ れ[3 9 ]
、 一 般 病 棟 で の チ ー ム 医 療 に お け る 薬 剤 師 の 関 与 の 有 益 性 を 示 す 報 告 が 多 数 な さ れ て い る[4 0 - 4 2 ]
． 精 神 科 病 棟 業 務 実 施 に 対 す る 臨 床 報 酬 加 算 算 定 は「 入 院 後8
週 ま で 」に 制 限 さ れ て お り 、チ ー ム 医 療 に お い て 薬 剤 師 へ の 員 数 割 り 当 て の 問 題 か ら 薬 剤 師 が 病 棟 業 務 に 十 分 な 関 わ り を 持 て ず 、薬 剤 師 の 果 た し て い る 役 割 が い ま だ 十 分 に 認 知 さ れ て い な い ．そ こ で 、精 神 神 経 疾 患 の 薬 物 治 療 に 対 す る 薬 剤 師 の 処 方 介 入 が 治 療 効 果 の 改 善 と 副 作 用 の 軽 減 に ど の よ う な 貢 献 を し て い る か 調 査 し た ．【 方 法 】
対 象 患 者 は 平 成
2 5
年3
月 か ら5
月 ま で の3
ケ 月 間 に 「 精 神 科 医 療 を 考 え る 薬 剤 師 の 会 」の メ ン バ ー が 所 属 す る7
施 設 の 精 神 科 外 来 お よ び 入 院 患 者 で 、 選 択 基 準 は 服 薬 指 導 の 対 象 患 者 、 処 方 箋 記 載 ・ 内 容 、 臨 床 検 査 値 、 薬 物 治 療 モ ニ タ リ ン グ （T D M
） 記 録 、 家 族 患 者 ま た は チ ー ム 医 療 の 他 職 種 か ら の 相 談 に よ り 薬 学 的 観 点 か ら 提 案 実 施 が 必 要 と 判 断 し た 患 者 と し 、薬 学 的 観 点 か ら 提 案 を 行 う こ と に よ り 改 善 が 見 込 め る と 判 断 し た も の か ら 適 宜 行 っ た ．調 査 項 目 は21
該 当 患 者 の 診 療 録 で 、倫 理 的 配 慮 は 医 療 ・ 介 護 関 係 事 業 者 に お け る 個 人 情 報 の 適 切 な 取 り 扱 い の た め の ガ イ ド ラ イ ン
(
平 成2 8
年1 2
月1
日 改 正)
に 準 拠 し た ．【 結 果 】
薬 剤 師 に よ る 処 方 変 更 提 案 の 対 象 患 者 は 、外 来 患 者
2 7
件(2 0 . 8 %)
と 入 院 患 者1 0 3
件 （7 9 . 2 %
） の 合 計1 3 0
件 で あ っ た ． 疾 患 別 の 件 数 は 統 合 失 調 症6 6
件 （5 0 . 8 %
） が 最 も 多 く 、 次 い で 双 極 性 障 害2 7
件（
2 0 . 8 %
）、大 う つ 秒 性 障 害2 2
件（1 6 . 9 %
）、不 安 障 害4
件（3 . 1 %）、
認 知 症
3
件 （2 . 3 %
）、 そ の 他8
件 （6 . 2
％ ） の 順 で あ っ た （ 表9
）．薬 剤 師 の 処 方 提 案 の 内 容 は 、「 副 作 用 の 回 避 ・ 軽 減 」 と 「 治 療 効 果 の 向 上 」が 全 提 案 件 数 の
7 0 . 8 %
を 占 め て い た ．全 処 方 提 案 の8 5 %
が 採 択 さ れ て い た（ 図8
）．副 作 用 の 回 避 ・ 軽 減 へ の 処 方 提 案 で は 、 錐 体 外 路 症 状 （3 3
％ ）、 検 査 値 異 常 （2 1
％ ） へ の 提 案 で 全 体 の 約 半 数 を 占 め て い た ． そ の 他 の 項 目 で は 、 消 化 器 症 状 （1 2
％ ） や 傾 眠 ・ ふ ら つ き （7
％ ） な ど 各 症 状 に 対 し 提 案 を 行 っ て い た （ 図9
）． 治 療 効 果 向 上 へ の 処 方 提 案 で は 、 薬 剤 の 増 量 （3 7
％ ）、 他 薬 の 併 用（
2 9
％ ）、 他 薬 へ 変 更 （2 0
％ ）、 薬 剤 の 減 量 （1 4
％ ） な ど 薬 剤 師 は 様 々 な 手 法 を 用 い な が ら 患 者 の 症 状 に 対 応 し て い る こ と が 示 さ れ た （ 図1 0
）．薬 剤 師 の 処 方 提 案 と 転 帰 で 、処 方 提 案 の 採 択 例 と 非 採 択 例 で フ ィ ッ シ ャ ー の 正 確 試 験 を 行 っ た と こ ろ 、有 意 に 分 布 に 偏 り が 見 ら れ た ． 特 に 改 善 の 項 目 で 偏 り が 大 き く 、採 択 例 で は 薬 剤 師 が 処 方 提 案 を 行 っ た う ち
7 0
％ が 改 善 し て い た の に 対 し 、 非 採 択 例 で は1 0
％ の み が 改 善 し て い た （ 図11
）．22
【 考 察 】
今 回 の 調 査 か ら 、精 神 神 経 科 の 薬 物 治 療 に お い て 薬 剤 師 に よ る 処 方 提 案 の
8 5
％ が 医 師 に 承 認 さ れ て い た （ 図8
）． 薬 剤 師 に よ る 処 方 提 案 は 錐 体 外 路 症 状 や 検 査 値 異 常 な ど 数 値 化 で き る 項 目 に つ い て 提 案 を 行 っ て い た （ 図9
）． 治 療 効 果 向 上 へ の 処 方 提 案 と し て 様 々 な 手 法 を 用 い 対 処 し て い た （ 図1 0
）． 処 方 提 案 の 受 け 入 れ は 患 者 転 帰 を 有 意 に 改 善 し て い た （ 図11
）．厚 生 労 働 省 の 調 査 で も 精 神 病 床 入 院 患 者 の 約
6 0
％ が 統 合 失 調 症 で あ り 、そ の 傾 向 が 処 方 提 案 件 数 に も 反 映 さ れ て い る と 考 え ら れ た ． 一 方 で 、入 院 患 者 数 で2
位 に 位 置 す る 認 知 症 に 対 す る 処 方 提 案 は 全体 の
2 . 3
％ に と ど ま っ て い た ． 認 知 症 へ の 処 方 提 案 は 統 合 失 調 症 と比 べ 処 方 提 案 が 低 い 結 果 と な っ た ．認 知 症 治 療 薬 は 抗 精 神 病 薬 と 比 べ 薬 剤 の 種 類 が 少 な く 薬 剤 選 択 の 幅 が 少 な い 事 や 患 者 の 疎 通 性 等 の 問 題 が あ り 評 価 を 行 い に く い こ と が 考 え ら れ た ．
薬 剤 師 に よ る 処 方 提 案 で は 「 副 作 用 の 回 避 ・ 軽 減 」 と 「 治 療 効 果 の 向 上 」 が 全 処 方 提 案 の
7 0 . 8
％ を 占 め た ．「 副 作 用 の 回 避 ・ 軽 減 」 に つ い て 処 方 提 案 を 行 っ た 具 体 的 な 症 状 は 「 錐 体 外 路 症 状 」「 検 査 値 異 常 」が 過 半 数 を 占 め た（3 1
件 ，5 4
％ ）．錐 体 外 路 症 状 はD I EP S S
を 用 い る こ と で 、薬 剤 師 が 数 値 化 し て 評 価 で き 、検 査 値 に つ い て も 、 異 常 の 有 無 を 数 値 化 し て 把 握 す る こ と が 可 能 で あ る ． こ の よ う に 、 数 値 と し て 客 観 的 評 価 が 可 能 な 点 が よ り 多 く の 処 方 提 案 を 生 み 出 し て い る と 考 え ら れ た ． 採 択 さ れ た 処 方 提 案 に よ る 患 者 転 帰 で は 、 改 善 が7 0
％ を 占 め 、 悪 化 し た 例 は 見 ら れ な か っ た ． 薬 剤 師 の 処 方 提 案 の 多 く は 、副 作 用 の 評 価 や 検 査 値 の 確 認 等 、患 者 の 薬 学 的 管 理 を 基 に し た 根 拠 の 明 確 な も の と な っ て お り 、こ の よ う な 点 が 医 師 に23
受 け 入 れ ら れ や す い 提 案 内 容 と な っ て い る こ と が 推 察 さ れ た ． 精 神 神 経 科 領 域 の 薬 剤 師 の 薬 物 治 療 へ の 介 入 は 可 能 か つ 有 益 で あ り 、今 後 推 進 す べ き で あ る
.
今 後 の 学 術 活 動 に よ り 精 神 科 病 棟 業 務 実 施 に 対 す る 診 療 報 酬 加 算 算 定 の 上 限 で あ る 入 院 後8
週 間 の 制 限 を 延 長 ま た は 撤 廃 す る よ う 働 き 掛 け る 必 要 が あ る ．本 研 究 は 薬 剤 師 が 関 与 し た 後 の デ ー タ の 検 討 で あ る ．対 照 デ ー タ と し て 薬 剤 師 非 関 与 の 患 者 デ ー タ で も 検 討 す る 必 要 が あ る ．24
ま と め .
今 回 の 調 査 か ら 精 神 科 領 域 で も 病 棟 薬 剤 業 務 を 積 極 的 に 実 施 す る こ と で チ ー ム 医 療 に 十 分 貢 献 で き る こ と が 示 さ れ た ．精 神 科 領 域 で は 長 期 に わ た り 薬 を 服 用 す る こ と が 多 く 見 ら れ 、単 剤 で 治 療 を 開 始 し て も 、治 療 効 果 が 十 分 で 無 い か 再 発 、再 燃 を 繰 り 返 し た た め 多 剤 併 用 療 法 と な る 場 合 が あ る ．今 回 の 調 査 で も 明 ら か に な っ た よ う に 、
VPA
は 長 期 服 用 で も 安 全 な 薬 剤 と 考 え ら れ 、 高 ア ン モ ニ ア 血 症 に 対 す る 対 策 が 十 分 に 行 わ れ て い な か っ た ．同 様 に 酸 化 マ グ ネ シ ウ ム も 安 全 な 薬 剤 と 考 え ら れ て い た が 、高 マ グ ネ シ ウ ム 血 症 を 引 き 起 こ し て い る こ と が 明 ら か に な っ た ．臨 床 現 場 で は 安 全 な 薬 と 認 識 さ れ て い る こ れ ら の 薬 で も 副 作 用 の 発 生 が 認 め ら れ 、医 師 の 診 察 で も 見 過 ご さ れ て い る こ と が あ る こ と が 明 ら か と な っ た ．医 師 は 主 症 状 の 治 療 に 追 わ れ て お り 、多 剤 併 用 の 影 響 ま で 十 分 に 検 討 す る 時 間 が さ け て い な い ． そ こ で 薬 の 専 門 家 で あ る 薬 剤 師 が 病 棟 で 活 動 し 、 副 作 用 な ど の 問 題 を 医 師 へ フ ィ ー ド バ ッ ク す る こ と で 精 神 科 領 域 で も 薬 剤 師 が チ ー ム 医 療 に 貢 献 で き る と 考 え ら れ る ．精 神 神 経 科 領 域 の 病 棟 薬 剤 業 務 は 員 数 割 り 当 て が 不 足 し て い る た め に 十 分 な 臨 床 活 動 が 出 来 て い な い の が 現 状 で あ る
.
学 術 研 究 を 通 じ て 多 く の 精 神 科 病 院 の 薬 剤 師 が 連 携 を 行 い 、成 果 を 発 表 す る こ と で 精 神 神 経 科 領 域 の 病 棟 薬 剤 業 務 を 活 性 化 し 、最 終 的 に は 保 険 診 療 上 の 規 制 を 撤 廃 で き る よ う 努 力 し た い.
25
本 研 究 の 内 容 は 下 記 の ３ 論 文 に 掲 載 さ れ た ．
