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Ⅰ　はじめに

 短腸症候群（SBS：short bowel syndrome）の 予 後 は， 中 心 静 脈 栄 養（PN：parenteral nutrition）が確立したことで飛躍的に改善した が， 超 短 腸 症 候 群（USBS：ultra short bowel

syndrome,残存小腸 40 cm 未満）においては PN

離脱困難例もいまだ多い．新生児 PN 施行例，長 期 PN 施行例においては，腸管不全関連肝機能障 害（IFALD：intestinal failure associated liver disease）に起因する肝不全や中心静脈カテーテ ル感染症（CRBSI：catheter-related blood stream infection）に起因する敗血症が生命予後を左右す る因子となっており，これらをいかに治療・予防 するかが予後の改善につながるものと考えられ る．2011 年に行われた全国調査では，2011 年以 前の 5 年間で 63 施設において 354 例の腸管不全 （IF）患児が治療されており，そのうち PN を 6 カ月以上継続している不可逆的 IF 例は 184 例で あり，死亡例は 44 例であった1）_．  近年，IFALD に対する治療の１つとして魚油 由来のω 3 系脂肪乳剤の経静脈投与が注目されて お り，IF の 治 療 を 集 学 的 に 行 う Intestinal Rehabilitation Program（IRP）においても治療オ プションとして組み込まれている施設もある2）_． 本邦では本製剤が薬事未承認であるため報告例は 少ないものの増加傾向にある3）∼7）_{．本項では，} SBS治療おけるω 3 系脂肪乳剤の効果，作用機 序について解説する． Ⅱ　ω 3 系脂肪乳剤について  現在，国外で販売されているω 3 系脂肪乳剤と しては表 1 に示すように Omegaven®_（Fresenius Kabi社），SMOF lipid®_{（Fresenius Kabi 社，以下} SMOF），Lipoplus®_{（B. Braun 社）の 3 製剤があ}

る8）_{．いずれも，魚油を原料としたω 3 系脂肪酸}

（α -LA：α -Linolenic acid，EPA：eicosapentae-noic acid, DHA：docosahexaeacid，EPA：eicosapentae-noic acid）を含有し ているが，魚油 100% の脂肪乳剤は Omegaven の みであり，SMOF，Lipoplus では魚油は 15％と 10％である．Omegaven は，通常の静脈栄養にお けるω 3 系脂肪酸の補給を目的として 1990 年代 から欧州を中心に承認・使用されている．現在で は，35 カ国以上で承認されておりアジアでも中 国，台湾では承認されている．Omegaven のもと もとの使用法は，脂肪量として 0.1∼0.2 g/kg/ day（Omegaven と し て 1∼2 ml/kg/day） で あ り，後述する IFALD への使用量とは異なる．  ω 3 系脂肪乳剤の特徴は，本邦で承認されてい る Intralipid®_{（Fresenius Kabi 社 ） と Omegaven} を比較すると明らかである（表 1）．Omegaven では顕著にω 3 脂肪酸優位（ω 6：ω 3＝1：8.2）

「小児短腸症候群」

短腸症候群とω 3 系脂肪乳剤

天江新太郎

特　　集

であり，植物性ステロールが含まれていない． SMOF，Lipoplus でもω 6/ ω 3 比，植物性ステ ロールは低くなっている．通常，免疫応答を保つ ためにはω 6/ ω 3 比が 1：1∼4：1 であること が適当とされているが9）_{，Intralipid ではω 6 系脂} 肪酸が優位（ω 6：ω 3＝6.7：1）である．この 点 か ら は，SMOF と Lipoplus の ω 6/ ω 3 は 2.5 ∼2.7：1 であり理想的と言える．また，ω 3 系脂 肪乳剤では，IFALD の発生に関わるとされる酸 化ストレスに対するラジカルスカベンジャーであ るα - トコフェロール（ビタミン E）が多く含ま れている（表 1）． Ⅲ　短腸症候群の治療におけるω 3 系脂肪乳剤 の役割 1． 腸管リハビリテーションプログラム （Intestinal Rehabilitation Program）

  SBS の治療において，以前は PN がその中心 であったが 1990 年代に入り残存腸管機能を回復 させ速やかに PN からの離脱を図るために栄養療 法・薬物療法などの内科的治療，腸管延長術など の外科的治療，肝・小腸移植までを包括し，これ らの治療法に精通した各専門診療科が情報を共有 して段階的・集学的に治療を行うプログラム，す なわち Intestinal rehabilitation program（IRP）が

提唱されるようになった10）_{．IRP では，CRBSI や} IFALDを予防・治療しつつ PN を適切に行い， 積極的に経腸栄養（EN：enteral nutrition）を促 進する．投薬としては，腸液損失を抑制する目的 で H2受容体拮抗薬，プロトンポンプ阻害薬，止 瀉薬，ソマトスタチンアナログ，脂肪や胆汁酸の 吸収障害による排便量に増加に対しては消化酵素 剤，胆汁酸吸着剤が用いられている11）_{．腸内細菌} の overgrowth による D 型乳酸アシドーシス， bacterial translocation，IFALD に対してはゲンタ シン，メトロニダゾールなどの抗生物質が積極的 に投与されている12）,13）_{．さらに，残存腸管の拡} 張から内容物のうっ滞が起こり腸管の馴化が進ま な い 場 合 に は Bianchi 法14） _{や STEP（serial} transverse enteroplasty）法15）_{などの腸管延長術} が行われている2）_．   IRP において IFALD は予後を左右する重要な 病態であり，IRP 施設に紹介された時点で 70∼ 80%の症例に高ビリルビン血症を伴う IFALD が 認められているとの報告もある16）∼19）_{．IFALD に} 対する治療としては腸管延長術による腸管内容 表 1 脂肪乳剤の原料，植物性ステロール，脂肪酸分画

Intralipid® _Omegaven®_{† SMOF Lipid}®_{† Lipoplus}®_†

製造元 Fresenius Kabi Fresenius Kabi Fresenius Kabi B. Braun 原料 大豆油 100% 0 30% 40% MCT 0 0 30% 50% サフラワー油 0 0 0 0 オリーブ油 0 0 25% 0 魚油 0 100% 15% 10% ω 6 系 脂肪酸 リノール酸 53 3.2 18.7 53 g/100g アラキドン酸 0.2 2.4 0.5 0.2 ω 3 系 脂肪酸 α - リノレン酸 8 1.3 2.4 8 エイコサペンタエン酸 0 20.1 2.4 ₁₃ ドコサヘキサエン酸 0 18.4 2.2 ω 6/ ω 3 6.7：1.0 1.0：8.2 2.5：1.0 2.7：1.0 α - トコフェロール 38 150-296 200 190±30 mg/L 植物性ステロール 348±33 0 47.6 NA mg/L † 国内薬事未承認

Vanek VW et al. Nutr Clin Pract. 2012；27：150-192

うっ滞 の 改 善 と 積 極 的 EN の 促 進，cyclic PN12）,18）,19）_{，大豆由来脂肪乳剤の減量などが施行} さ れ て い る が， 近 年 で は こ れ ら に 加 え て Omegavenの投与が行われている12）,13）,20）_．詳しく は後述するが IRP における IFALD 治療のオプ ションとなりつつある12）,16）,19）,21）_{．さらに残存小} 腸の馴化促進を目的として成長ホルモン（GH： growth hormone）＋ グ ル タ ミ ン 療 法，GLP-2 （glucagon-like peptide-2）療法が試みられてお り， 欧 米 で は GH 製 剤 と し て Somatropin （Zorbtive®_{），GLP-2 製 剤 と し て は Teduglutide} （Revestive®_{, Gettex}®_{）がそれぞれ承認されてい} る22）_{．上述の治療を施行したにも関わらず PN か} らの離脱が困難であり IFALD の悪化，繰り返す CRBSIからの敗血症，中心静脈ラインの減少な どがある場合には，IRP の最終手段として小腸移 植，肝小腸移植が行われる． 2．腸管不全関連肝機能障害（IFLAD）  1960 年代後半より臨床において普及した PN であるが，その数年後には最初の PN による肝機 能障害が報告されている23）_{．PN に伴う肝機能障}

害 は，PNAC（PN associated cholestasis）， PNALD（PN associated liver disease），IFALD （intestinal failure associated liver disease）などの 名称で記述され統一はされていない．American Pediatric Surgical Association Outcomes and Clinical Trials Committee の systematic review24） では ，PN によって胆汁うっ滞が起こる病態を

PNACとし，PNALD は PNAC が進行して長期に

継続する肝機能障害に移行した病態としている． しかし，肝機能障害を起こす原因は多因子であ り， そ の 背 景 に は 腸 管 不 全 が あ る こ と か ら

PNALDより Kelly が用いている IFALD が適切と

思われる25）_{．本項では PNAC，PNALD を包括し}

て IFALD と記載する．

  IFALD の病型としては，新生児期・乳児早期 にみられる胆汁うっ滞型と，長期 PN 施行例にみ ら れ る 非 ア ル コール 性 脂 肪 性 肝 炎（NASH：

nonalcoholic steatohepatitis） に 類 似 す る NASH

型が認められる26）_{．組織学的には，胆汁うっ滞型} では胆汁うっ滞，門脈域の炎症細胞浸潤，胆管増 生が認められるが，NASH 型では小滴性・大滴性 脂肪沈着と門脈域や小葉内炎症細胞浸潤，門脈 域・中心静脈域の線維化，門脈─門脈架橋性線維 化など NASH に類似した所見が認められる．   IFALD の原因は多因子であり，非栄養素的な 因子と栄養素的な因子が共役して原因となってい る（図 1）．非栄養素的な因子としては，患児の 未 熟 性，CRBSI や bacterial translocation に 関 連 して繰り返す敗血症，PN 施行期間，絶食期間が 有意に IFALD に関連していると報告されてい る25）_{．それ以外の因子は，腸管の馴化遅延，腸管} 拡張による内容物のうっ滞・粘膜の荒廃などから 派生した病態である．栄養素的因子としては，特 にブドウ糖と脂肪の過剰投与が挙げられる．ブド ウ糖に関しては小児では成人に比べて耐糖能が優 れているが年齢によってブドウ糖投与量，投与速 度 の 許 容 範 囲 が 異 な る の で 注 意 が 必 要 で あ る27）,28）_{．アミノ酸については，アミノ酸代謝は} 新生児において特殊性を有しているものの，アミ ノ酸の投与開始量や維持投与量までの増量速度 は，IFALD のリスクを上昇させないと報告され ている24）_．  脂肪製剤の過量投与は胆汁鬱滞，脂肪肝，高脂 血症，血小板減少を引き起こすため，3 g/kg/day を超えないことが推奨されているが27）_，1g/kg/ day以上の投与は IFALD と関連するとの報告も ある29）_{．また，脂肪乳剤では構成成分であるω 6} 系脂肪酸，植物性ステロールが IFALD の原因と して注目されている．大豆由来の脂肪乳剤ではω 6系脂肪酸優位であるためアラキドン酸代謝経路 の 賦 活 に よ る 炎 症 反 応 を 促 進 す る pro-inflammatory mediator （prostaglandin 2：PG2， leukotriene 4：LT4 など）の増加が IFALD の発

症に関連している可能性が考えられている30）_．

1993年に IFALD 患児の血中植物性ステロールが

ロールは PN 開始後に有意に高くなること32）_，新 生児ではより高値になる傾向があること33）_，植物 性ステロール値と肝酵素，T-Bil が有意に正の相 関があること34）_{などが示されている．現在，使} 用されている脂肪乳剤の多くは，植物油由来であ り 20％ Intralipid においては植物性ステロールが コレステロールを含めた全ステロールの 47.7％を 占めている．植物性ステロールが IFALD を起こ す主な機序としては，コレステロールの重要な役 割である胆汁酸生合成の阻害，胆汁分泌の低下， 細胞膜の不安定化が主なものと考えられている （図 1）35）_{．新生児ブタを用いた実験では植物性ス} テロールの靜注により，胆汁流出量・胆汁酸分泌 量の低下，肝細胞間の毛細胆管レベルでの流出障 害が確認されている36）_{．近年では，植物性ステ} ロール が 胆 汁 酸 を リ ガ ン ド と す る farnesoid X receptor （FXR）のアンタゴニストとして作用し FXR介した胆汁酸ホメオスタシスの障害を起こ すことも知られている37）_． 3．IFALD に対するω 3 系脂肪乳剤の効果   Omegaven の 肝 機 能 障 害 に 対 す る 改 善 効 果 は，重度の大豆アレルギーに対して脂質補充目的 に Omegaven を用いた治療過程で気付かれた事 象である38）_{．その後，初めて IFALD の乳児 2 例} に 対 す る Omegaven の 治 療 効 果 が 報 告 さ れ た39）_{．続いて症例数は少ないものの，ある程度ま} とまった報告がなされた．Gura らの IFALD に対 する Omegaven と Intralipid の治療効果について の後方視的比較研究では，死亡率には有意差は得 られなかったが胆汁うっ滞の改善は Omegaven で 18 例中 11 例（61％）であり，ハザード比は Intralipid群 の 21 例 中 7 例（33％） の 4.8 倍 で あった40）_{．Puder ら は IFALD に 対 し て}

Omega-venを前方視的に投与した群（42

例）と，Intra-lipidなどを投与した historical control（49 例）と を比較して，Omegaven 投与群で有意に死亡・移 植症例数が少なく（Omegaven 4/42 vs Intralipid 17/49），直接ビリルビン（D-Bil）値と ALT の有 意な改善が認められたと報告した41）_{．上述の一連} の報告はいずれもボストン小児病院のグループか らの報告である．この他，Omegaven を他の脂肪 乳剤と併用しても IFALD の改善が得られたとの 報告がある．Diamond らの研究では，12 例の重 度 IFALD（D-bil>100 μ mol/L または，50 μ mol/L＋門脈圧亢進症）乳幼児に対して，1 例で Omegaven単独，11 例では Omegaven と

Intralip-idの併用療法（1：1）が行われた42）_{．単独 1 例}

と併用 11 例中 4 例では胆汁うっ滞が改善した が，7 例では遷延・増悪したため Omegaven 単独

に変更されたが 3 例は肝移植となった42）

．Ang-stenらの IFALD に対する Omegaven＋ClinOleic® の併用 20 例と Intralipid 投与 18 例を後方視的に 比較した研究では，前者は 20 例中 14 例で改善が 認められ肝不全死亡 2 例であり，後者では 18 例 中 2 例で改善し肝不全死が 6 例であった43）_．いず れの療法も Omegaven の投与量は 0.5∼1.0 g/kg/ dayでありほぼ連日投与である．詳しくは各文献 を参照されたい．  上述のように，Omegaven の有効性を示唆する 報告が散見されているが，2014 年の IFALD につ いての systematic review では，IFALD の改善効 果の報告は増加しているが，その多くは後方視的 研究，対象群のない前方視的研究，歴史的対象群 と比較した前方視的研究であり，現時点では質の 高い RCT から得られたエビデンスはないと記述

されている44）_{．この systematic review の後であ} るが，Lam らは，IFALD 乳児例に対して Double blind Randomized Controlled Trial （DB-RCT）を 行い Omegaven 投与群 7 例と Intralipid 投与群 9 例を比較した．黄疸の改善に要した期間には有意 差はないものの Intralipid 群において D-Bil の上 昇率は有意に高く，逆に Omegaven 投与群では ENが 10% 増加に対する D-Bil，ALT の改善率が 有 意 に 優 れ て い た． ま た， 発 育 に つ い て も Omegaven投与群で体重増加はほぼ有意に，頭位 については有意に優れていたと報告している45）_．  現在，Omegaven 投与群と Intralipid 減量群と を比較した RCT が行われている（ClinicalTrials. gov, U.S. National Institutes of Health. Minimiza-tion of Intralipid Versus Omegaven. November 23, 2010. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT01247012.）．  これまでの報告から Omegaven の IFALD に対 する予防効果が期待されているが，質の高いエビ デンスは得られていないのが現状である44）_．ボス トン小児病院のグループが消化管外科手術を受け た D-Bil<1ml/dl の新生児・乳児のうち 21 日を超 えて PN がなされた例を対象に DB-RCT を行い Omegaven投 与 群（9 例 ） と Intralipid 投 与 群 （10 例）を比較して IFALD 予防効果に検討した が，両群に有意差は認められなかった46）_．また， 現在終了している Omegaven の予防効果につい ての RCT があるものの，結果の公表はなされて いない（ClinicalTrials.gov, U.S. National Institutes of Health. Cholestasis Prevention：Efficacy of IV Fish Oil. August 6, 2007. Available at：http://www. clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT00512629.）．   SMOF については，Omegaven に比べて RCT が行われている．2010 年以降，小児について 4 つの DB-RCT47）∼50）_{と成人について 1 つの RCT}51） がなされている．Goulet らは，胆汁うっ滞のな い HPN 患児（5m∼11y）を対象として SMOF 群 15例と Intralipid 群 13 例を検討した．投与 29 日 目において Intralipid 群より SMOF 群で T-Bil は

有意に低下，ALT・AST は有意に低値，ω 3/ ω 6比とα -tocopherol 値は有意に上昇したと報告 している47）_{．Rayyan らは，34 週未満の新生児を} 対象に SMOF 群 26 例と Intralipid 群 27 例を検討 した．SMOF 群において T-Bil・D-Bil ともに有 意に低下しω 3/ ω 6 比が上昇したと報告してい る48）_{．Tomsits ら に よ る 新 生 児 を 対 象 と し た} SMOF群 30 例と Intralipid 群 30 例の検討では， SMOF群でγ -GTP は有意に低値であり，ω 3/ ω 6 比とα - トコフェロール値も有意に高値で あった49）_{．Skouroliakou らは乳児を対象に検討し} SMOF群でα - トコフェロール値が上昇し Oxi-dative stressが軽減されたと報告している50）_．成 人の報告では，4 週間の DB-RCT で，AST・ALT は SMOF 群で有意に低下し，脂肪酸分画の改善 が認められたと報告している51）_{．しかし，これら} の研究では対象が IFALD ではないため，治療効 果としてのエビデンスにはならず，むしろ予防効 果の可能性を示唆するにとどまっている．SMOF lipidの投与量は Omegaven より上限が高く設定 されており 0.5∼2.0 g/kg/day でほぼ連日投与で ある．詳細は各文献を参照されたい．現在，予防 に関しては，2 つの治験が米国で行われている （ClinicalTrials.gov, U.S. National Institutes of

Health. Preventing Cholestasis Using SMOFLipid®_. April 16, 2012. Available at：http://clinicaltrials .gov/ct2/show/NCT01585935., ClinicalTrials.gov, U.S. National Institutes of Health. Can SMOF lip-id®_{, a Composite Parenteral Nutrition Lipid} Emul-sion, Prevent Progression of Parenteral Nutrition Associated Liver Disease in Infants? November 18, 2008. Available at：http://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT00793195.）．

  Omegaven と SMOF のいずれも IFLAD の胆汁 うっ滞に対する効果がクローズアップされている が，成人例や長期 PN 小児例においては NASH 型が認められるため，NASH 型 IFLAD への効果 についても検討する必要がある．NASH 型に対す る効果では AST・ALT の改善，脂肪肝や肝線維

化・炎症細胞浸潤などの改善が検討事項になる． 上述したように，ω 3 系脂肪乳剤は AST・ALT の改善効果も報告されており，NASH 型への効果 も 期 待 で き る．Soden ら は，IFALD の 2 例 に Omegaven 1g/kg/dayの単独療法を施行して胆汁 うっ滞は改善したが，Fibrosis は改善しなかった と報告している52）_{．Matsumoto らは，移植前に} Omegavenを投与し胆汁うっ滞は改善した 7 例の 肝 小 腸 移 植 症 例 の 移 植 時 の 肝 組 織 に つ い て Omegaven群は胆汁うっ滞と炎症所見は改善して いるが肝線維化は改善していなかったが，ω 6 系 脂肪乳剤治療群では胆汁うっ滞・炎症所見・肝線 維化のいずれも改善が認められなかったと報告し ている53）_{．筆者の経験でも Omegaven 治療例で} F2程度の肝線維化が改善された症例を経験して いるが，工藤らは単独小腸移植症例を行って炎 症，脂肪化，肝細胞周囲性線維化は改善を認めた が，架橋形成まで至った線維化は改善しなかった と報告している26）_{．すなわち，Omegaven 投与に} よって NASH 型 IFALD の脂肪肝と炎症所見は改 善できるが，肝線維化については改善させること ができる限界があるものと考えられる． 4． IFALD に対するω 3 系脂肪乳剤の作用機序 （図 2）  ω 3 系脂肪乳剤の IFALD に対する予防・治療 効果としては主に 2 つの機序が考えられている． １つは，植物性ステロールの排除による効果であ る．脂肪乳剤中の植物性ステロールの含有量は

Omegavenでは皆無であり，SMOF でも

Intralip-idの 13％程度である．このため，上述したよう な機序による植物性ステロールの肝障害を回避す ることが可能であると考えられる．  もう一つは，ω 3 系脂肪酸の増加による胆汁分 必量の改善，脂肪肝の改善，免疫調整による肝内 の炎症・線維化の減少である30）_{．胆汁分必量の改} 善については，図 3 に示すように，ω 3 系脂肪 酸の EPA はシクロキシゲナーゼ（COX）とリポ キシゲナーゼ（LOX）をアラキドン酸と競合する ことでアラキドン酸代謝経路を抑制することが知 られている（図 3）．これまでの研究で PG F2/ E2/D2は胆汁酸の分泌と胆汁の流出を循環動態 とは関係なく抑制することが知られている54）_．ω 3系脂肪酸を投与することによりアラキドン酸の 代謝物である PG2 が減少し胆汁の流出が改善す る機序が考えられる．  脂肪肝の改善については，ω 3 系脂肪酸増加に よ る 脂 質 新 生（de novo lipogenesis） の 抑 制， peroxisome proliferator activated receptor （PPAR） αの活性化を介したミトコンドリアやペルオキシ ソームにおける脂肪酸のβ酸化の促進によると考 えられている55）_．  免疫の調整については，ω 3 系脂肪乳剤を投与 した症例において炎症性サイトカインの減少が報 告されている．IFALD ではないが開心術後の乳 児を対象とした DB-RCT では，Intralipid 群に比 べて Lipoplus 群では血清 TNF-αは有意に低下 し，Sepsis 時の TNF-αの上昇率が有意に低かっ たとの報告がある56）_{．成人の消化器疾患でも PN} 施 行 例 に 行った RCT で，Lipoplus 群 で は MCT 投 与 群 に 比 べ て 有 意 な T-Bil の 改 善，LTB5/ LTB4の 増 加，IL-6，TNF-α，NF-κ B の 減 少 が認められたと報告されている57）_{．炎症性サイト} カインを抑制するこれらの作用は，EPA・DHA の増加によりアラキドン酸代謝経路が抑制され pro-inflammatory mediator（PG2，LT4 系）が減 図 2 ω 3 系脂肪乳剤の作用機序

少 し，anti-inflammatory mediator（PG3，LT5 系）が増加することが主な機序と考えられてき た．しかし，現在ではこれらの機序に加えてω 3 系脂肪酸から PG や LT とは別の経路で産生され る pro-resolving lipid mediator の強い炎症収束作 用が大きな役割を果たしているものと考えられて いる．pro-resolving lipid mediator は EPA を基質 として Resolvin E が，DHA を基質として Resol-vin Dや Protectin が 産 生 さ れ る（図 3）58）_{． ま} た，アラキドン酸からも pro-inflammatory medi-atorとは別の経路で pro-resolving lipid mediator

である Lipoxin が産生されている（図 3）58）_． 5．ω 3 系脂肪乳剤の投与時の注意点  ω 3 系脂肪酸乳剤を投与する場合，高脂血症， 出血傾向，必須脂肪酸欠乏が問題となると考えら れ て い る．Gura ら，Puder ら の 報 告 で は， Omegaven投与による高脂血症（TG の上昇）， 出血傾向（INR の上昇）は認められず，必須脂肪 酸欠乏症についても T/T（Triene/Tetraene）比 の上昇が症例の 4.8∼5.6％に認められたものの臨 床症状は認められていないと報告されている 42）,43）_{．また，de Meijer らは，EN なしの PN 施行} 新生児（D-Bil> 2.0 mg/dl）10 例に対して，1 カ 月以上の Omegaven（1g/kg/day）の単独治療を 行ったが，必須脂肪酸欠乏にはならなかったと報 告している59）_． Ⅳ　国内の現状 1． 当科における IFALD に対する Omegaven®_の 投与経験と治療成績（表 2）3）   多 く の 報 告 で は，Omegaven を 投 与 す る IFALDの 基 準 が D-Bil > 2 mg/dl と さ れ て い る が，筆者の感覚では「かなり遅いのではないか」 と の 印 象 が あ る． 当 科 で は，IFALD の 定 義 を 「IF に対する治療のために PN を施行しており， ALTが正常上限（40 IU/L）の 2 倍以上，または 胆汁うっ滞（D-Bil が 0.5 mg/dl 以上で上昇傾向） が認められる場合」としている．また投与開始基 準 は「胆 汁 うっ滞 型 で は D-Bil > 1.0mg/dl，

NASH型では ALT > 200 IU/L の継続」としてい

る．Omegaven は本邦では薬事未承認薬であるた

め，当院では倫理委員会の承認を得た上で厚生労 働省より薬事監査証明を取得し輸入している．費 用は当院研究費負担である．投与開始前に患児の 保護者に説明し同意を得た上で投与を行ってい る．当科では，これまでに 2 つのプロトコールを 用いて Omegaven の投与を行っている．表 2 に 示したように 1 つは治療目的の短期間連続投与 （3 例），もう 1 つは予防も兼ねた長期間週 1 回投 与（3 例）である．短期間連続投与の治療経過で あるが，3 症例ともに ALT の改善効果は一過性 であったが，胆汁うっ滞が認められた 2 例では D-Bil の改善効果は投与終了後も持続的であっ た．短期間連続投与における血中ω 3 脂肪酸濃度 は，Omegaven 投 与 中∼直 後 の 測 定 値 で は EPA・DHA の著しい上昇が一過性に認められた．  長期間週 1 回投与の治療経過では，2 例で ALT の改善が認められたが，1 例ではウイルス感染と 腸管内容の鬱滞などが原因と思われる ALT 上昇 があり効果は不明瞭であった．長期間週 1 回投与 でも EPA，DHA は比較的高い血中濃度を保つこ とが可能であった．感染症や腸炎などに伴う ALTの悪化を予防・改善させることは不可能で あった が， そ の よ う な エ ピ ソード が な け れ ば NASH型に伴う ALT 上昇に対しては効果が得ら れるものと考えられた． 2．国内における Omegaven 使用についての現状  本邦では Omegaven，SMOF lipid，Lipoplus の いずれも未承認であるため，各施設が独自に輸入 して使用している．2012 年に東北大学小児外科 より日本外科学会を通じて，医療上必要性の高い 未承認薬・適応外薬の開発要望として厚生労働省 に申請を出しているが，いまだ結論はでていない （http://www.mhlw.go.jp/topics/2012/03/dl/you-bousyo-110.pdf， http://www.mhlw.go.jp/top-ics/2012/03/dl/kigyoukenkai-103.pdf）．  現在，日本小児外科代謝研究会では Omegaven 治験ワーキンググループを立ち上げて Omegaven の治験を行うべく活動を開始している．まず，本 邦における Omegaven 使用状況についての第 1 次調査が行われた．第 44 回日本小児外科代謝研 究会（会長 金森 豊）において第 1 次調査の結 果が報告された．13 施設において IFALD 症例延 べ 35 例 に Omegaven が 使 用 さ れ 24 例（68.6%） で改善が認められていた．今後は，Omegaven 使 用状況についての第 2 次調査，治験プロトコール の作成を行う予定である． Ⅴ　おわりに   SBS の IRP においてω 3 系脂肪乳剤の IFALD に対する予防・治療効果は，エビデンスレベルが 高くないもののさまざまな施設から報告されてい 表 2 当科経験例 症例概要 Omegaven®_{短期間連続投与} （初期投与量 0.5 g/kg/day、 維持投与量上限 1.0 g/kg/day の連日投与） Omegaven®_{長期間週 1 回投与} （0.5 g/kg/day を 5 日間連続投与後、 外来で週 1 回 0.4∼0.5 g/kg/day を投与） 症例 性別 原疾患 IF分類 残存 小腸 ICV 開始時 年齢 IFALD 分類 治療前 Intralipid® 投与量 栄養 効果 開始時 年齢 IFALD 分類 治療前 Intralipid® 投与量 栄養 効果 肝生検

1 M _{空腸閉鎖症}先天性 USBS 7 cm − 8y8m NASH型 （D-Bil 正常）

0.5 g/kg/day

週 2 回 PN>EN>PO ALT↓ * なし 2 F MMIHS GIMD 41 cm + 1y2m NASH型

(D-Bil ↑ ) 0.4 g/kg/day 週 7 回 PN>PO>EN D-Bil↓ ALT↓ *2y11m NASH型

(D-Bil 正常 ) なし PN>PO>EN ALT↓ あり 3 M 先天性

空腸閉鎖症 USBS 15 cm 2m 胆汁鬱滞型

0.4 g/kg/day

週 7 回 PN>PO>EN D-Bil↓ 1y5m NASH型 (D-Bil 正常 )

0.4 g/kg/day

週 3 回 PN>PO>EN不明瞭 あり 4 F hypoganglionosis GIMD40 cm_(stoma) *投与中止後_は再上昇 1y3m_{(D-Bil 正常 )}NASH型 なし PN>PO>EN ALT↓ あり

る．確かに，RCT は不十分であるが，ω 3 系脂 肪酸のついてのさまざまな知見を考えると，IRP においてω 6 系脂肪酸に偏った PN 組成よりもω 3系脂肪乳剤を導入したバランスのとれた管理の 方が良い結果を生むことは当然の結果であると考 えられる．ただし，IFALD に対してはω 3 系脂 肪乳剤の治療量と予防量は異なっているのではな いかと筆者は考えており，今後明らかにすべき事 項である．  ω 3 系脂肪乳剤による治療後の予後であるが， Nandivadaらは，Omegaven 治療により胆汁うっ 滞が軽快した IFALD の肝硬変症例では病状は安 定的であり PN に依存していたとしても肝臓の病 状は進行せず，移植を必要とする可能性も低かっ たと報告している60）_{．このことは，ω 3 系脂肪乳} 剤を用いた IRP を施行することで，IF 症例の長 期予後も改善できる見込みがあることを示唆して おり，ω 3 系脂肪乳剤は IRP の標準オプション として治療の開始時から投与して差し支えない薬 剤であると思われる．  今後，本邦においても速やかに Omegaven の 臨床治験が行われ，国内での承認と IF と IFALD に対する保険適応が得られることが期待される． 文献 1） 上野豪久：腸管不全患者における小腸移植適応に関す る研究．厚生労働省科学研究費補助金 難治性疾患克 服研究事業 小腸機能不全の治療指針の作成に関する 研究 研究代表者 福澤正洋：平成 23 年度 総括・ 分担研究報告書：27-33, 2012 2） 天江新太郎，佐藤智之，中村恵美：短腸症候群のリハ ビリテーションプログラム．小児外科 43：440-445, 2011 3） 天江新太郎，工藤博典，風間理郎ほか：腸管不全関連 肝機能障害に対する長期中心静脈栄養管理 ω 3 系脂 肪製剤の効果．小児外科 45：427-435, 2013 4） 和田 基，工藤博典，西功太郎ほか：肝機能障害を伴 う短腸症候群に対するω 3 系脂肪製剤の効果．小児外 科 42：975-978, 2010 5） 森井真也子，吉野裕顕，蛇口 琢ほか：腸管不全合併 肝障害に対してω -3 系脂肪製剤を投与した 2 症例の 検討．小児外科 43：380-387, 2011 6） 照井慶太，齋藤江里子，長澤耕男ほか：ω 3 系脂肪製 剤（Omegaven®_{）が有効であった腸管不全肝合併症} の 1 例．日本周産期・新生児医学会雑誌 49：351-356, 2013 7） 渡辺稔彦，船山理恵，山田耕嗣ほか：小腸機能不全関 連肝機能障害に対する Fish oil の使用経験．日本小児 栄養消化器肝臓学会雑誌 27：143-147, 2013

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