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成人T細胞白血病に対する全トランスレチノイン酸によって誘導されるシグナルの分枝する作用機序

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Academic year: 2021

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(1)一60一. 赫史. 驚晃. 帖口. 糠山. 氏. 論. 文. 内. の. 成 人T細. 胞 白 血 病(ATDはHTLV-1ウ. ィル ス感 染T細. 疾 患 で あ り、未 だ 有 効 な治 療 法 が な い.こ. 士(医 学). 医. てHTLV・1感. 染T細. 胞 株 やATL患. 導 体 であ る 全 トラ ンスレチ ノイ ン酸(ATRA)に. 866. 分 枝 する2つ の シグナ ルを 介す る作 用 機 序 をみ とめ 、. 対 す る新 た な治 療 戦 略 の確 立 を目指 す ことを研 究 目的 とした 。. 【 材 料 と方 法 】. 月15日. 平 成17年. 染 細 胞 株 としてATL-2,HUT102,MT-2,MT4,ED40515の. (VP-16),azidothimidine(AZT),ATRAを る増 殖 抑 制 効 果 をMTSAssayで. 学 位 規 則 第4条 第1項 該 当. 五 つ を、 試 薬 にetoposide. 用 い た 。 方 法 として は 五つ のHTLV-1感 測 定 した 。 次 にHTL∼. よりそ れ ぞ れ 検 討 した 。 さ らにNF-kB転. 染 細 胞 株 のATRAに. よ. ㌃lproviralDNAload、IITLV・1genesmRNAload. (pol,gag,tax)とsII!2mRNAloadをrealtimePCRに. 学位授与 の要件. よっ. 者 由 来 白 血 病 細 胞 に対 し、 細 胞 増 殖 抑 制効 果が 認 め られ る ことを報 告 し. その 詳 細 を解 明す る ことで 、ATLに. 使 用 するHTD∴1感. 学位授与 の 日付. 旨. 胞 の クロ ーナ ルな増 殖 に 基 づ く極 め て 予後 不 良 の. れ まで ビ タミンA誘. て きた が 、そ の 作 用 機 序 の 詳 細 は 不 明 で あ る 、今 回ATRAに. 学 位 己番 号. 要. 【目的 】. 名. 学 位 の 種 類. 容. より、 また逆 転写 酵 素 活 性 とslL-2RをELISAに 写 活 性 をCATassavで. 測 定 した 。. 【 結 剰 感 染 細 胞 株 に対 しATRAに. 学位論文題 目. Dichotomyofall一. 乙rαηsretinoicacidinducing. signalsforadultT-cellleukemia (成 人T細. より増 殖 抑 制 効 果 が 認 め られ た,次. やIITL∼qgenesmRNAloadの. にATRAの. 低 下が 観 察 で きた 。 以 上 よ りATRAに. 効 果 としてprovira!DNAload. よる ウイル ス(HTLV-1)複. が 示 唆 され 、 ウイルス 複 製 の抑 制 機 序 につ い て逆 転 写 酵 素 阻 害 に着 目した ところ 、ATRAは. 胞 白 血 病 に 対 す る全. トラ ン ス レ チ ノ イ. ン酸 に よ っ て 誘 導 さ れ る シ グ ナ ル の 分 枝 す る 作 用 機 序). を抑 制 す る現 象 が み とめ られ た 。 興 味 深 い ことに 、AZTはHTL、 を抑 制 す る もNF-kB転. ㌃1proviralDNAやHTLV-1genesmRNA. 写 活 性 は 抑 制 し なか った こ とか ら、ATRAは. NEkB阻. 害 作 用 を有 して いる ことが 判明 した 。 さらにATLの. ATRA添. 加 に よ り抑 制 され た がAZTで. 製の抑制. 逆 転写酵素活性. 逆 転写酵 素阻害 の作用だけではなく. 病 勢 の 指 標 となるslL-2Rに. は 抑 制 され なか っ たこ とか らsIL-2Rの. 関 して 検 討 した ところ 、. 抑 制 はNF-kB/sIL-2R伝. 達経. 路 が 関 与 して い る可 能 性 が 示 唆 され た。 【 結謝 ATLに. 対 す るATRAの. 増 殖 抑 制 効 果 は逆 転 写 酵 素 阻 害 とNF・kB転. に 基 づ い て作 用 す る ことが 明 らか とな った 。ATRAは. 写 活 性 抑 制 の 分 枝 す る二つ の シグナル. す で に急 性 前 骨 髄 性 白血 病 に 対 す る標 準 的 治 療 薬 として. 使 用 され てお り 、 内 服 可 能 とい う点 と安 全 性 の点 で より有 用で あ り、 今後ATRAがATLの. 新 たな 治療 戦 略 の. 一 つ として組 み 入 れ られ るLで 論理 的 根 拠 が 示 され た 。. 公. 教 授. 論文審査委員 (副主 査). 教 授. 金 義. 丸. 昭. 江. 久 修. 教 授. 百田. ネ. (副 主 査). 岡. 正. 博. 博 士 論 文. 表. 年. 2005年6月. 月. 日. 日. 公 表 予 定. の. 印 刷 公 表. 出版物 の種類 及び 名称. 出版物 名 Leukemia. 公. 表. 内. 容 2005年6月. 全. 文. 日. 掲 載 予 定.

(2) 論 文 審 査 結 果 の 要. 旨. 一61一.

(3) 一62一.

(4)

参照

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