IF 利用の手引きの概要日本病院薬剤師会 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者 ( 以下 MRと略す ) 等にインタビューし当該医薬品の評価を行うのに必要な医薬品情報源として使われていたインタビューフォームを昭和 63 年日本病院薬剤師会 ( 以

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2015 年 1 月（改訂第 6 版）

日本標準商品分類番号／871319

医薬品インタビューフォーム

日本病院薬剤師会の IF 記載要領（1998 年 9 月）に準拠して作成

剤形

点眼剤

規格・含量

1mL 中アシタザノラスト水和物 1.08mg

（アシタザノラストとして 1.0mg）

一般名

和名：アシタザノラスト水和物（JAN）

洋名：Acitazanolast Hydrate（JAN）

製造販売承認年月日薬価基準収載・発売年月日

製造販売承認年月日：2000 年 9 月 22 日

薬価基準収載年月日：2000 年 11 月 17 日

発売年月日：2000 年 11 月 17 日

開発・製造販売・提携・販売会社名

発売元：

販売元：

製造販売元：

担当者の連絡先・電話番号・ F A X 番号本 IF は 2014 年 4 月改訂の添付文書の記載に基づき改訂した。

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ＩＦ利用の手引きの概要 ―日本病院薬剤師会―

１．医薬品インタビューフォーム作成の経緯

当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者（以下、ＭＲと略す）等にインタビューし、当

該医薬品の評価を行うのに必要な医薬品情報源として使われていたインタビューフォームを、

昭和 63 年日本病院薬剤師会（以下、日病薬と略す）学術第２小委員会が「医薬品インタビュー

フォーム」

（以下、ＩＦと略す）として位置付けを明確化し、その記載様式を策定した。そして、

平成 10 年日病薬学術第３小委員会によって新たな位置付けとＩＦ記載要領が策定された。

２．ＩＦとは

ＩＦは「医療用医薬品添付文書等の情報を補完し、薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に

必要な医薬品の適正使用や評価のための情報あるいは薬剤情報提供の裏付けとなる情報等が集

約された総合的な医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医

薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。

しかし、薬事法の規制や製薬企業の機密等に関わる情報、製薬企業の製剤意図に反した情報及

び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等はＩＦの記載事項とはならない。

３．ＩＦの様式・作成・発行

規格はＡ４判、横書きとし、原則として９ポイント以上の字体で記載し、印刷は一色刷りとす

る。表紙の記載項目は統一し、原則として製剤の投与経路別に作成する。ＩＦは日病薬が策定

した「ＩＦ記載要領」に従って記載するが、本ＩＦ記載要領は、平成 11 年 1 月以降に承認され

た新医薬品から適用となり、既発売品については「ＩＦ記載要領」による作成・提供が強制さ

れるものではない。また、再審査及び再評価（臨床試験実施による）がなされた時点ならびに

適応症の拡大等がなされ、記載内容が大きく異なる場合にはＩＦが改訂・発行される。

４．ＩＦの利用にあたって

ＩＦ策定の原点を踏まえ、ＭＲへのインタビュー、自己調査のデータを加えてＩＦの内容を充

実させ、ＩＦの利用性を高めておく必要がある。

ＭＲへのインタビューで調査・補足する項目として、開発の経緯、製剤的特徴、薬理作用、臨

床成績、非臨床試験等の項目が挙げられる。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事

項に関しては、当該医薬品の製薬企業の協力のもと、医療用医薬品添付文書、お知らせ文書、

緊急安全性情報、Drug Safety Update（医薬品安全対策情報）等により薬剤師等自らが加筆、

整備する。そのための参考として、表紙の下段にＩＦ作成の基となった添付文書の作成又は改

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Ⅰ．概要に関する項目 1．開発の経緯 ··· 1 2．製品の特徴及び有用性 ··· 1 Ⅱ．名称に関する項目 1．販売名 ··· 2 2．一般名 ··· 2 3．構造式又は示性式 ··· 2 4．分子式及び分子量 ··· 2 5．化学名（命名法） ··· 2 6．慣用名、別名、略号、記号番号 ··· 2 7．ＣＡＳ登録番号 ··· 2 Ⅲ．有効成分に関する項目 1．有効成分の規制区分 ··· 3 2．物理化学的性質 ··· 3 3．有効成分の各種条件下における安定性 ··· 3 4．有効成分の確認試験法 ··· 4 5．有効成分の定量法 ··· 4 Ⅳ．製剤に関する項目 1．剤形 ··· 5 2．製剤の組成 ··· 5 3．用時溶解して使用する製剤の調製法 ··· 6 4．懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意 ··· 6 5．製剤の各種条件下における安定性 ··· 6 6．溶解後の安定性 ··· 6 7．他剤との配合変化（物理化学的変化） ··· 6 8．混入する可能性のある夾雑物 ··· 7 9．溶出試験 ··· 7 10．生物学的試験法 ··· 7 11．製剤中の有効成分の確認試験法 ··· 7 12．製剤中の有効成分の定量法 ··· 7 13．力価 ··· 8 14．容器の材質 ··· 8 15．刺激性 ··· 8 16．その他 ··· 8 Ⅴ．治療に関する項目 1．効能又は効果 ··· 9 2．用法及び用量 ··· 9 3．臨床成績 ··· 9 Ⅵ．薬効薬理に関する項目 1．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 ··· 11 2．薬理作用 ··· 11 Ⅶ．薬物動態に関する項目 1．血中濃度の推移・測定法 ··· 17 2．薬物速度論的パラメータ ··· 18 3．吸収 ··· 19 4．分布 ··· 19 5．代謝 ··· 20 6．排泄 ··· 22 7．透析等による除去率 ··· 22 Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目 1．警告内容とその理由 ··· 23 2．禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む） ··· 23 3．効能・効果に関連する使用上の注意とその理由 ··· 23 4．用法・用量に関連する使用上の注意とその理由 ··· 23 5．慎重投与内容とその理由 ··· 23 6．重要な基本的注意とその理由及び処置方法 ··· 23 7．相互作用 ··· 23 8．副作用 ··· 23 9．高齢者への投与 ··· 25 10．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 ··· 25 11．小児等への投与 ··· 25 12．臨床検査結果に及ぼす影響 ··· 25 13．過量投与 ··· 25 14．適用上及び薬剤交付時の注意 (患者等に留意すべき必須事項等) ··· 25 15．その他の注意 ··· 25 16．その他 ··· 25

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Ⅸ．非臨床試験に関する項目 1．一般薬理 ··· 26 2．毒性 ··· 27 Ⅹ．取扱い上の注意等に関する項目 1．有効期間又は使用期限 ··· 30 2．貯法・保存条件 ··· 30 3．薬剤取扱い上の注意点 ··· 30 4．承認条件 ··· 30 5．包装 ··· 30 6．同一成分・同効薬 ··· 30 7．国際誕生年月日 ··· 30 8．製造販売承認年月日及び承認番号 ··· 30 9．薬価基準収載年月日 ··· 30 10．効能・効果追加、用法・用量変更追加等の年月日及びその内容 ··· 30 11．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容 ··· 30 12．再審査期間 ··· 30 13．投薬期間制限医薬品に関する情報 ··· 30 14．厚生労働省薬価基準収載医薬品コード ··· 30 15．保険給付上の注意 ··· 30 ⅩⅠ．文献 1．引用文献 ··· 31 2．その他の参考文献 ··· 31 ⅩⅡ．参考資料主な外国での発売状況 ··· 32 ⅩⅢ．備考その他の関連資料 ··· 33

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Ⅰ 概要に関する項目

１．開発の経緯経口抗アレルギー剤として開発されたタザノラストは、経口投与後、腸管から吸収される際にブチルエステル部分が加水分解され、アシタザノラストとして血液中へ移行し、抗アレルギー作用を発揮することが認められている。ゼペリン点眼液 0.1％は、この生体内活性代謝物であるアシタザノラストの一水和物を有効成分とする抗アレルギー点眼剤である。ラット腹腔肥満細胞及びモルモット肺切片を用いたin vitro 試験を実施した結果、アシタザノラスト水和物は抗原抗体反応に基づく肥満細胞からの血小板活性化因子（PAF）、ヒスタミン、ロイコトリエン B4及びロイコトリエン D4の遊離を有意に抑制することにより、抗アレルギー作用を示すことが明らかとなった。さらに、ラット及びモルモットの実験的アレルギー性結膜炎に対してアシタザノラスト水和物点眼液を点眼した結果、アレルギー性結膜炎に伴う血管透過性の亢進を有意に抑制することが認められた。また、アレルギー性結膜炎を対象とした臨床試験において、瘙痒感、結膜充血、結膜浮腫などの主要な眼アレルギー症状の改善に優れた抗アレルギー点眼剤であることが認められ、2000 年 9 月に承認され、2010 年 3 月に再審査結果が通知された。２．製品の特徴及び有用性 (1)経口抗アレルギー剤タザノラストの生体内活性代謝物であるアシタザノラストの点眼剤である。 (2)アレルギー性結膜炎による瘙痒感、結膜充血、結膜浮腫などの自・他覚症状を改善する。 1)2)3)4) (3)肥満細胞からの血小板活性化因子（PAF）、ヒスタミン、ロイコトリエン B4、ロイコトリエン D4の遊離を抑制する。（in vitro） (4)申請時における臨床試験において 374 例中 9 例（2.41％）に副作用が認められた。（承認時における集計）1)2)3)4)5)6) 主な副作用：眼刺激 8 件(2.14％)、眼痛 2 件(0.53％)、流涙増加 2 件(0.53％) 市販後の使用成績調査において副作用集計の対象となった 3,078 例中 36 例(1.17％)に副作用が認められた。(再審査終了時における集計) 主な副作用：眼刺激 10 件(0.32％)、眼瞼炎（眼瞼皮膚炎を含む）5 件(0.16％)、眼痛 4 件(0.13％）、眼瞼浮腫 4 件(0.13％)、結膜充血 3 件(0.10％)

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Ⅱ 名称に関する項目

１．販売名（1）和名ゼペリン点眼液 0.1％

（2）洋名 ZEPELIN OPHTHALMIC SOLUTION 0.1％

（3）名前の由来開発当初の有効成分名「ゼペノラスト水和物」から命名。注)承認された有効成分名は「アシタザノラスト水和物」である。２．一般名（1）和名（命名法）アシタザノラスト水和物（JAN）（2）洋名（命名法） Acitazanolast Hydrate（JAN）３．構造式又は示性式・H2O NHCOCOOH N N N NH ４．分子式及び分子量分子式：C₉H₇N₅O₃・H₂O 分子量：251.20

５．化学名（命名法） 3′-(1H -Tetrazol-5-yl)oxanilic acid monohydrate（IUPAC）

６．慣用名、別名、略号、記号番号

治験番号：WP-871

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Ⅲ 有効成分に関する項目

１．有効成分の規制区分該当しない２．物理化学的性質（1）外観・性状白色の粉末で、においはなく、弱い苦味及び酸味がある。（2）溶解性 N,N-ジメチルホルムアミドに溶けやすく、メタノール又はエタノール（99.5）に溶けにくく、水又はアセトンに極めて溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。（3）吸湿性相対湿度 15～90％においては乾燥減量値に大きな変化は認められず、吸湿性も示さなかったが、相対湿度 100％においては吸湿性を示した。（4）融点（分解点）、沸点、凝固点日局融点測定法第 1 法により測定した結果、210℃付近から徐々に黄変し、270℃付近で急激な褐変（分解）がみられた。（5）酸塩基解離定数 pKa=1.72（溶解度法により算出）（6）分配係数オクタノール／水分配係数（25℃） pH 1.3 2.0 3.1 4.1 5.1 6.1 分配係数 7.7 4.2 0.5 0.02 0 0 （7）その他の主な示性値該当資料なし３．有効成分の各種条件下における安定性 (1)原薬の固体状態試験項目：性状、確認試験、純度試験、乾燥減量、強熱残分、分解物の探索、含量、分解物定量、透過率※ 試験保存条件保存期間保存形態結果長期保存試験室温、暗所 42箇月無色ガラス瓶（密栓）変化なし苛酷試験温度 40℃、暗所 6箇月無色ガラス瓶（密栓）変化なし 60℃、暗所 2箇月湿度 40℃、75％RH、暗所 6箇月無色ガラス瓶（開栓）変化なし 40℃、90％RH、暗所光白色蛍光灯下 20℃、1000Lx 60万Lx･hr 無色ガラスシャーレ（ポリ塩化ビニリデン製フィルムで覆う）変化なし近紫外線蛍光灯下 20℃、0.35mW/cm2 24時間

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(2)原薬の水溶液（0.1％）試験項目：性状、pH、分解物の探索、含量、分解物定量試験保存条件 pH 保存期間保存形態結果苛酷試験温度 40℃、暗所 4 4 箇月無色アンプルアシタザノラストの分解物（MTA※_{）を認めた。} 7 9 光白色蛍光灯下 20℃、1000Lx 4 60 万 Lx･hr 変化なし 7 9 アシタザノラストの分解物（MTA※_{）を認めた。} ※「Ⅳ.8.混入する可能性のある夾雑物」参照４．有効成分の確認試験法 (1)本品 0.1g に 6mol/L 塩酸試液 10mL を加えて水浴中で 15 分間加熱する。この液をろ過して得た液は、芳香族第一アミンの定性反応を呈する。 (2)日局一般試験法「吸光度測定法」による。（極大波長：239～243nm） (3)日局一般試験法「赤外吸収スペクトル測定法」の臭化カリウム錠剤法による。５．有効成分の定量法本品約 0.25g を精密に量り、0.2mol/L 水酸化ナトリウム液 20mL を正確に加えて溶かし、過量の水酸化ナトリウムを 0.1mol/L 塩酸で滴定する（指示薬：フェノールフタレイン試液 2 滴）。ただし、滴定の終点は溶液の色が赤色から無色に変わるときとする。同様の方法で空試験を行う。 0.2mol/L 水酸化ナトリウム液 1mL＝23.319mg C9H7N5O3

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Ⅳ 製剤に関する項目

１．剤形（1）投与経路点眼（2）剤形の区別、規格及び性状剤形の区別:点眼剤規格及び性状：1mL 中にアシタザノラスト水和物 1.08mg（アシタザノラストとして 1.0mg）を含有する無色澄明の水溶液である。（3）製剤の物性浸透圧比：0.8～1.3（生理食塩液に対する比） pH：4.5～6.0 （4）識別コードなし（参考）キャップの色：淡緑色半透明キャップ天面：（5）無菌の有無無菌（6）酸価、ヨウ素価等該当しない２．製剤の組成（1）有効成分（活性成分）の含量 1mL 中にアシタザノラスト水和物 1.08mg（アシタザノラストとして 1.0mg）を含有。（2）添加物溶解剤モノエタノールアミン緩衝剤イプシロン－アミノカプロン酸保存剤パラオキシ安息香酸メチルパラオキシ安息香酸プロピルクロロブタノール溶解補助剤プロピレングリコールポリソルベート 80 p H 調節剤塩酸水酸化ナトリウム（3）添付溶解液の組成及び容量該当しない

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３．用時溶解して使用する製剤の調製法該当しない４．懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意該当しない５．製剤の各種条件下における安定性7) 試験項目：性状、確認試験、pH、浸透圧比、無菌試験、不溶性異物試験、分解物の探索、重量変化、含量（アシタザノラスト、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール）試験保存条件保存期間保存形態結果長期保存試験 25℃、暗所 42箇月点眼用プラスチック製気密容器変化なし加速試験 40℃ 75％RH、暗所 6箇月保存剤（パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール）の含量が経時的に低下。苛酷試験温度 40℃、暗所 6箇月保存剤（パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール）の含量が経時的に低下。 60℃、暗所 30日アシタザノラストの分解物を認めた。保存剤（パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール）の含量が経時的に低下。湿度 25℃、30％RH、暗所 6箇月変化なし 25℃、90％RH、暗所光白色蛍光灯下 20℃、1000Lx 120万 Lx･hr 変化なし近紫外線蛍光灯下 20℃、0.35mW/cm2 24時間｢使用期限｣、「貯法・保存条件」については「Ⅹ．取扱い上の注意等に関する項目」参照６．溶解後の安定性該当しない７．他剤との配合変化8) （物理化学的変化）配合変化試験については「ⅩⅢ．備考」の項参照

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８．混入する可能性のある夾雑物混入する可能性のある類縁物質は以下のとおりである。化学名略号構造式 butyl 3_′-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate （一般名：タザノラスト） MTB N N N NH NHCOCOOCH2CH2CH2CH3 3-(1H-tetrazol-5-yl) aniline MTA NH2 N N N NH ９．溶出試験該当しない 10．生物学的試験法該当しない 11．製剤中の有効成分の確認試験法 (1)本品の表示量に従いアシタザノラスト 1mg に対応する容量（1mL）をとり、6mol/L 塩酸試液 3mL を加え、水浴中で 15 分間加熱する。この液は芳香族第一アミンの定性反応を呈する。 (2)日局一般試験法「吸光度測定法」による。（極大波長：239～243nm） (3)日局一般試験法「薄層クロマトグラフィー」による。薄層板：薄層クロマトグラフィー用シリカゲル（蛍光剤入り）展開溶液：酢酸エチル/水/氷酢酸混液＝3:1:1 検出：紫外線（主波長 254nm） 12．製剤中の有効成分の定量法日局一般試験法「液体クロマトグラフィー」による。検出器：紫外吸光光度計（測定波長：254nm）カラム：内径約 4mm、長さ 15cm のステンレス管に 5μm のオクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。カラム温度：30℃付近の一定温度移動相：硫酸水素テトラ－n－ブチルアンモニウム 1.7g を pH6.5 の 1/15mol/L リン酸塩緩衝液／アセトニトリル混液（4：1）1000mL に溶かす。流量：アシタザノラストの保持時間が 4～8 分になるよう調整する。システムの適合性：標準溶液 20μL につき、上記の条件で操作するとき、アシタザノラスト、内標準物質の順に溶出し、その分離度が 2.0 以上のものを用いる。システムの再現性：標準溶液 20μL につき上記の条件で試験を 6 回繰り返すとき、内標準物質のピーク面積に対するアシタザノラストのピークの面積の比の相対標準偏差は 1.0%以下。

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13．力価該当しない 14．容器の材質本体：ポリプロピレン中栓：硬質ポリエチレンキャップ：ポリプロピレン 15．刺激性眼刺激性試験 (1)瞬目反応試験9) 白色家兎（雄）にアシタザノラスト水和物点眼液（0.02％、0.1％、0.5％、2.5％）、基剤又は生理食塩液をそれぞれ 50μL 点眼し、点眼直後から 1 分間の瞬目回数を測定した結果、アシタザノラスト水和物点眼液群及び基剤群は生理食塩液群と比較して平均瞬目回数の増加が認められた。しかし、基剤群及び各濃度のアシタザノラスト水和物点眼液群の平均瞬目回数に差はなく、濃度依存性も認められなかった。 (2)1 日 15 回点眼投与試験9) 白色家兎（雄）の左眼にアシタザノラスト水和物点眼液（0.02％、0.1％、0.5％、2.5％）又は基剤、右眼に生理食塩液を各群 6 例 1 回 50μL、30 分ごとに 15 回点眼した結果、0.1％以上の群で分泌物の排出亢進（0.1％群：1 例、0.5％群：3 例、2.5％群：1 例）、2.5％群の 1 例でごく軽微な眼瞼結膜充血が認められたが、いずれも翌日までに消失した。一方、角膜上皮に対する障害は認められなかった。 16．その他特になし

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Ⅴ 治療に関する項目

１．効能又は効果アレルギー性結膜炎２．用法及び用量 1 回 1～2 滴、1 日 4 回（朝、昼、夕方及び就寝前）点眼する。３．臨床成績（1）臨床効果1)2)3)4) アレルギー性結膜炎を対象とした比較試験を含む臨床試験 210 例における最終全般改善度の改善率（改善以上）は 69.0％（145/210）であった（承認時）。（2）臨床薬理試験：忍容性試験 1)短期点眼試験10) 健康成人男子 6 例を対象に 0.01％、0.1％又は 1％アシタザノラスト水和物点眼液を 1 回 2 滴、1 日 4 回点眼した結果、1％点眼液群で刺激感が 5 例に、各濃度において軽微な眼瞼結膜充血が 1～3 例に認められたが、いずれも一過性のごく軽微な症状で臨床上問題を来たすものではなかった。一般理学検査及び臨床検査においても異常変動は認められなかった。 10)中村健他：眼科臨床医報，87(7)，1519(1993) 注）本剤のアレルギー性結膜炎に対して承認された用法・用量は、0.1％点眼液を「1 回 1～2 滴、1 日 4 回（朝、昼、夕方及び就寝前）点眼する。」である。 2)反復点眼試験10) 健康成人男子 6 例を対象に 1％アシタザノラスト水和物点眼液を 1 回 2 滴、1 日 4 回、7 日間点眼した結果、刺激感が 5 例に、軽微な眼瞼結膜充血が 1 例に認められたが、いずれも一過性のごく軽微な症状で継続点眼により増強する傾向は認められなかった。一般理学検査及び臨床検査においても異常変動は認められなかった。 10)中村健他：眼科臨床医報，87(7)，1519(1993) 注）本剤のアレルギー性結膜炎に対して承認された用法・用量は、0.1％点眼液を「1 回 1～2 滴、1 日 4 回（朝、昼、夕方及び就寝前）点眼する。」である。（3）探索的試験：用量反応探索試験1) アレルギー性結膜炎患者 92 例を対象に 0.1％又は 0.3％アシタザノラスト水和物点眼液を 1 回 1 滴、1 日 4 回（朝、昼、夕、夜）原則として 4 週間点眼した結果、最終全般改善度における改善率（改善以上）は、0.1％群で 71.4％、0.3％群で 69.2％であり、両群間に有意差は認められなかった。副作用の発現率は 0.1％群で 4.1％、0.3％群で 8.3％であった。以上の結果から、アレルギー性結膜炎に対するアシタザノラスト水和物点眼液の至適濃度は 0.1％以下であることが示唆された。 1)増田寛次郎他：臨床医薬，11(1)，139(1995) 注）本剤のアレルギー性結膜炎に対して承認された用法・用量は、0.1％点眼液を「1 回 1～2 滴、1 日 4 回（朝、昼、夕方及び就寝前）点眼する。」である。

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（4）検証的試験 1）無作為化並行用量反応試験2) アレルギー性結膜炎患者 161 例を対象に 0.01％又は 0.1％アシタザノラスト水和物点眼液を 1 回 1 滴、1 日 4 回（朝、昼、夕、夜）原則として 4 週間点眼した結果、最終全般改善度における改善率（改善以上）は、0.01％群で 40.3％、0.1％群で 68.6％であり、 0.1％群は 0.01％群と比較して有意に高い改善率を示した。副作用の発現率は 0.01％群で 4.3％、0.1％群で 1.4％であり、両群間に有意差は認められなかった。以上の結果から、アレルギー性結膜炎に対するアシタザノラスト水和物点眼液の至適濃度は 0.1％であることが示唆された。 2)増田寛次郎他：臨床医薬，11(1)，151(1995) 注）本剤のアレルギー性結膜炎に対して承認された用法・用量は、0.1％点眼液を「1 回 1～2 滴、1 日 4 回（朝、昼、夕方及び就寝前）点眼する。」である。 2）比較試験3) アレルギー性結膜炎患者 196 例を対象にゼペリン点眼液 0.1％又は 2％クロモグリク酸ナトリウム点眼液（対照薬）を 1 回 1～2 滴、1 日 4 回（朝、昼、夕、就寝前）原則として 28 日間点眼し比較検討した結果、ゼペリン点眼液 0.1％は 2％クロモグリク酸ナトリウム点眼液と同等の有効性及び安全性が認められた。 3)増田寛次郎他：臨床医薬，13(17)，4547(1997) 3）安全性試験4) アレルギー性結膜炎患者 20 例を対象にゼペリン点眼液 0.1％を 1 回 1 滴、1 日 4 回（朝、昼、夕、夜）原則として 12 週間以上、24 週間を目標に点眼した結果、最終全般改善度における改善率（改善以上）は 75.0％であった。副作用は全観察期間を通じて認められなかった。以上の結果から、ゼペリン点眼液 0.1％はアレルギー性結膜炎に対して長期投与においても有効で安全な薬剤であることが認められた。 4)小暮文雄他：臨床医薬，13(17)，4563(1997) 4）患者・病態別試験該当資料なし（5）治療的使用 1）使用成績調査・特定使用成績調査(特別調査)・製造販売後臨床試験(市販後臨床試験) 該当資料なし 2）承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要該当しない

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Ⅵ 薬効薬理に関する項目

１．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、トラニラスト、ペミロラストカリウム、ケトチフェンフマル酸塩、イブジラスト等２．薬理作用（1）作用部位・作用機序作用部位：結膜組織作用機序：本剤は、肥満細胞刺激後の細胞内情報伝達系の初期反応のうち、細胞膜のフォスファチジルイノシトール代謝回転亢進及び細胞内カルシウムイオン濃度上昇を抑制することにより、肥満細胞からのヒスタミン、血小板活性化因子（PAF）及びロイコトリエン B4・D4の遊離を抑制し、抗アレルギー作用を発揮する。（2）薬効を裏付ける試験成績 1)化学伝達物質遊離抑制作用 ①肥満細胞からのヒスタミン遊離に対する抑制作用（in vitro）感作ラット腹腔肥満細胞浮遊液への抗原刺激によって上清中に遊離されたヒスタミン量を測定した結果、アシタザノラスト水和物は濃度依存的に肥満細胞からのヒスタミンの遊離を抑制した。ラット腹腔肥満細胞からのヒスタミン遊離に対する抑制作用 0 20 40 60 80 100 0.1 1 10 100 濃度抑制率 ** ** ** 対照（生理食塩液）との比較 n=3 **：p<0.01（Dunnettの多重検定）（×1.08µg/mL）（％）（承認申請資料より作図）

(16)

②肥満細胞からの血小板活性化因子（PAF）遊離に対する抑制作用（in vitro）感作ラット腹腔肥満細胞浮遊液への抗原刺激によって上清中に遊離された PAF 量を測定した結果、アシタザノラスト水和物は 0.1～100μg/mL において濃度依存的に肥満細胞からの PAF の遊離を抑制した。トラニラスト、ケトチフェンフマル酸塩及びクロモグリク酸ナトリウム（DSCG）は 10μg/mL において抑制作用を示さなかった。ペミロラストカリウムは 10μg/mL においてアシタザノラスト水和物 1μg/mL とほぼ同程度の抑制作用を示した。

(17)

③肺切片からのロイコトリエン B4及びロイコトリエン D4遊離に対する抑制作用（in vitro）感作モルモット肺切片浮遊液への抗原刺激によって上清中に遊離されたロイコトリエン B4（LTB4）及びロイコトリエン D4（LTD4）量を測定した結果、アシタザノラスト水和物は 0.1～10μg/mL において濃度依存的に肺切片からの LTB4及び LTD4の遊離を抑制した。一方、ペミロラストカリウムは 1～100μg/mL において LTB4の遊離を、1～10μg/mL において LTD4の遊離をそれぞれ濃度依存的に抑制したものの、1μg/mL では有意な抑制作用を示さなかった。クロモグリク酸ナトリウム（DSCG）及びケトチフェンフマル酸塩は有意な抑制作用を示さなかった。トラニラストは LTB4の遊離をほとんど抑制しなかった。

(18)

2)実験的アレルギー性結膜炎に対する効果 ①実験的アレルギー性結膜炎に対する効果（ラット）感作ラットに各種濃度に調製したアシタザノラスト水和物、アンレキサノクス、ケトチフェンフマル酸塩及びクロモグリク酸ナトリウムを 10μL ずつ両眼に点眼した後、抗原及び色素を投与してアレルギー性結膜炎を惹起させた。結膜炎惹起 30 分後に結膜における漏出色素量を測定した結果、アシタザノラスト水和物は 0.01～0.1％において濃度依存的に色素漏出を抑制し、0.1～1％において抑制効果は一定となった。

(19)

②実験的アレルギー性結膜炎に対する効果（モルモット）感作モルモットに各種濃度に調製したアシタザノラスト水和物、アンレキサノクス、ケトチフェンフマル酸塩及びクロモグリク酸ナトリウムを 10μL ずつ両眼に点眼した後、抗原及び色素を投与してアレルギー性結膜炎を惹起させた。結膜炎惹起 30 分後に結膜における漏出色素量を測定した結果、アシタザノラスト水和物は 0.03～1％において濃度依存的に色素漏出を抑制し、0.3 及び 1％で有意な抑制作用が認められた。

(20)

③実験的アレルギー性結膜炎に対する作用持続性（ラット）11) 感作ラットに 0.1％アシタザノラスト水和物点眼液、0.25％アンレキサノクス点眼液、 0.1％ペミロラストカリウム点眼液及び 2％クロモグリク酸ナトリウム点眼液を 10μL ずつ点眼した後、15 分、30 分、1 時間、2 時間、3 時間又は 4 時間後に抗原及び色素を投与してアレルギー性結膜炎を惹起させた。結膜炎惹起 30 分後に結膜における漏出色素量を測定した結果、いずれの点眼液も点眼 15～30 分後に最も高い色素漏出抑制率を示し、その後経時的に抑制率は低下した。0.1％アシタザノラスト水和物点眼液及び 0.1％ペミロラストカリウム点眼液は点眼 3 時間後まで、0.25％アンレキサノクス点眼液は点眼 1 時間後まで有意な抑制効果を示したが、2％クロモグリク酸ナトリウム点眼液は有意な抑制効果を示さなかった。ラット実験的アレルギー性結膜炎に対する作用持続性 -20 0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 時間抑制率 0.1％アシタザノラスト水和物点眼液（n=17～18） 0.25％アンレキサノクス点眼液（n=17） 0.1％ペミロラストカリウム点眼液（n=17～18） 2％クロモグリク酸ナトリウム点眼液（n=16～17）平均値±標準誤差対照（非点眼群）との比較 *：p<0.05，**：p<0．01 （Dunnettの多重検定） ** ** ** ** ** ** ** * ** ** ** ** ** （％）（hr）

(21)

Ⅶ 薬物動態に関する項目

１．血中濃度の推移・測定法（1）治療上有効な血中濃度該当しない（2）最高血中濃度到達時間該当資料なし（3）通常用量での血中濃度 1)短期点眼試験10) 健康成人男子 6 例を対象とし、0.01％、0.1％又は 1％アシタザノラスト水和物点眼液を 1 回 2 滴、1 日 4 回点眼し、最終点眼 30 分後の血漿中アシタザノラスト濃度を測定した結果、全例で検出限界値（0.02μg/mL）以下であった。 2)反復点眼試験10) 健康成人男子 6 例を対象とし、1％アシタザノラスト水和物点眼液を 1 回 2 滴、1 日 4 回 7 日間点眼し、最終点眼 30 分後の血漿中アシタザノラスト濃度を測定した結果、全例で検出限界値（0.02μg/mL）以下であった。＜参考；家兎＞単回点眼後の血液・血漿中濃度12) 1％14_{C-アシタザノラスト水和物点眼液（無水物換算：0.93％）を 1 回 50μL 点眼後の血} 液中放射能濃度（アシタザノラスト換算）は、点眼 2 分後に最高濃度 41.9ng/mL を示して減少し、1 時間後までの半減期は 19 分であった。その後、血液中濃度は再び上昇し点眼 6 時間後において 39.7ng/mL を示し、以後半減期 2.4 時間で減少した。点眼 24 時間後には検出限界以下となった。血漿中濃度は、血液とほぼ同様に推移し、点眼直後から 1 時間後まで半減期 20 分で減少し、その後上昇した後、6 時間以降半減期 2.4 時間で減少した。 Cmax (ng/mL） Tmax t1/2 (2min-1hr) t1/2 (6-12hr) AUC0-12hr （μg・hr/mL）血液 _41.9 _2min 19min 2.4hr 0.268 39.7 6hr 血漿 _74.2 _2min 20min 2.4hr 0.452 66.1 6hr

(22)

（4）中毒症状を発現する血中濃度該当資料なし２．薬物速度論的パラメータ（1）吸収速度定数該当資料なし（2）バイオアベイラビリティ該当資料なし（3）消失速度定数該当資料なし（4）クリアランス該当資料なし（5）分布容積

(23)

（6）血漿蛋白結合率13)

アシタザノラスト 2.1、8.6 及び 21μmol/L でのin vitroにおけるヒト血漿蛋白との結合率は、以下の通りであった。

動物種結合率（％）

2.1μmol/L 8.6μmol/L 21μmol/L ヒト 95.6±0.3 95.8±0.2 95.5±0.1 ラット 81.0±0.3 82.2±0.4 81.2±0.7 イヌ 63.3±0.6 63.5±0.7 63.9±0.7 ３．吸収＜参考：家兎＞単回点眼後の組織内分布12) 白色家兎に 0.11%14_{C-アシタザノラスト水和物点眼液（無水物換算：0.1%）を 1 回 50μL 点} 眼後、各組織内放射能濃度を測定した結果、眼球結膜、眼瞼結膜及び眼瞼では点眼 5 分後に、角膜では点眼 30 分後に最高濃度に達した。一方、水晶体、網膜、硝子体及び視神経では、網膜で微量に検出された以外はいずれも検出限界以下であった。４．分布 _{注)タザノラストをラット及び家兎に経口投与した場合、血漿中にはタザノラストはほ} とんど認められず、大部分は代謝物のアシタザノラストであった。また、アシタザノラスト水和物を経口投与した場合の血漿中アシタザノラスト濃度は、等モル量のタザノラストを投与した場合よりも低い値であった 14)15)_{。従って、}14_{C-タザノラス} ト経口投与時における消化管吸収後の体内動態はアシタザノラストの体内動態を示していると考えられる。（1）血液－脳関門通過性該当資料なし（2）胎児への移行性該当資料なし＜参考；ラット注）_＞16) 14_{C-タザノラスト 10mg/kg を妊娠 18 日目のラットに経口投与した結果、胎仔内に放射能} はほとんど検出されなかった。（3）乳汁中への移行性該当資料なし＜参考；ラット注）_＞16) 14_{C-タザノラスト 10mg/kg を分娩後 11 日目の哺育中ラットに経口投与した結果、乳汁中} に放射能は検出されなかった。（4）髄液への移行性該当資料なし

(24)

（5）その他の組織への移行性該当資料なし＜参考；家兎＞ 1)単回点眼後の組織内分布12) 白色家兎に 0.11％14_{C-アシタザノラスト水和物点眼液（無水物換算：0.1％）を 1 回 50μL} 点眼後、各組織内放射能濃度を測定した結果、眼球結膜、眼瞼結膜及び眼瞼では点眼 5 分後に、角膜では点眼 30 分後に最高濃度に達した。一方、水晶体、網膜、硝子体及び視神経では、網膜で微量に検出された以外はいずれも検出限界以下であった。 2)反復点眼後の組織内分布17) 白色家兎に 0.11％14_{C-アシタザノラスト水和物点眼液（無水物換算：0.1％）}_{を 1 回 50μL、} 1 日 2 回、1 週間（13 回）反復点眼後、各組織内濃度を測定した結果、最終点眼 5 分後の眼球組織内放射能濃度は、角膜、眼瞼、結膜で最も高く、網膜、視神経では検出限界以下であった。５．代謝（1）代謝部位及び代謝経路該当資料なし＜参考；ラット、イヌ、家兎＞ 1)タザノラストの代謝13) ラットに14_{C-タザノラスト 10mg/kg を経口投与したとき、各組織とも未変化体（タザノ} ラスト）はほとんど認められず大部分がアシタザノラスト（MTCC）であった。MTCC 以外の代謝物としては MTAA、MTA が若干認められた。一方、イヌに14_{C-タザノラスト 10mg/kg} を経口投与したとき、血漿中及び尿中とも大部分が MTCC であったが、MTAA は検出されず、ラットと比較して未変化体及び MTA の比率が若干高かった。 2)アシタザノラストの代謝12) 白色家兎に 1.1％14_{C-アシタザノラスト水和物点眼液（無水物換算：1％）を 1 回 50μL} 点眼したとき、5 分、1 時間及び 6 時間後の血漿中にはいずれも未変化体（アシタザノラスト）が 94.3％、55.2％及び 27.7％認められた。MTAA 及び MTA は点眼 5 分後では検出されなかったものの経時的に増加し、6 時間後には MTAA が 61.8％、MTA が 4.1％認められた。24 時間後までの蓄尿中には未変化体（アシタザノラスト）が 70％を占め、MTAA は 23％、MTA は 5％であった。

(25)

タザノラストアシタザノラスト（_MTCC） MTA MTAA アシタザノラスト水和物 N N N NH NHCOCOOCH2CH2CH2CH3 NHCOCOOH N N N NH ・_H2O NHCOCOOH N N N NH NH2 N N N NH NHCOCH3 N N N NH 【タザノラスト及びアシタザノラストの主要代謝経路】

(26)

（2）代謝に関与する酵素（CYP450 等）の分子種該当資料なし（3）初回通過効果の有無及びその割合該当資料なし（4）代謝物の活性の有無及び比率該当資料なし（5）活性代謝物の速度論的パラメータ該当資料なし６．排泄（1）排泄部位主要排泄経路は尿中排泄であると考えられる。＜参考；家兎＞ 1)単回点眼後の尿中及び糞中排泄12) 白色家兎に 1％14_{C-アシタザノラスト水和物点眼液（無水物換算：0.93％）を 1 回 50μL} 点眼したとき、点眼 96 時間後までの尿中に 95.4％、糞中に 4.1％が排泄された。 2)反復点眼後の尿中及び糞中排泄率17) 白色家兎に 0.11％14_{C-アシタザノラスト水和物点眼液（無水物換算：0.1％）}_{を 1 回 50μL、} 1 日 2 回、7 日間反復点眼投与したとき、尿中排泄率は徐々に上昇する傾向にあったが、最終点眼 168 時間後までの尿中に 89.6％が排泄された。また、糞中排泄は初回点眼から 4～5％で安定しており、最終点眼 168 時間後までの糞中に 4.8％が排泄された。（2）排泄率該当資料なし（3）排泄速度該当資料なし７．透析等による除去率（1）腹膜透析該当資料なし（2）血液透析該当資料なし

(27)

Ⅷ 安全性（使用上の注意等）に関する項目

１．警告内容とその理由該当しない２．禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）該当しない３．効能・効果に関連する使用上の注意とその理由該当しない４．用法・用量に関連する使用上の注意とその理由該当しない５．慎重投与内容とその理由該当しない６．重要な基本的注意とその理由及び処置方法該当しない７．相互作用（1）併用禁忌とその理由該当しない（2）併用注意とその理由該当しない８．副作用（1）副作用の概要申請時における臨床試験において 374 例中 9 例(2.41％)に副作用が認められた。主な副作用として眼刺激 8 件(2.14％)、眼痛 2 件(0.53％)、流涙増加 2 件(0.53％)が認められた。(承認時における集計) 市販後の使用成績調査において副作用集計の対象となった 3,078 例中 36 例(1.17％)に副作用が認められた。主な副作用として眼刺激 10 件(0.32％)、眼瞼炎(眼瞼皮膚炎を含む)5 件(0.16％)、眼痛 4 件(0.13％）、眼瞼浮腫 4 件(0.13％)、結膜充血 3 件(0.10％) が認められた。(再審査終了時における集計) 1）重大な副作用と初期症状該当しない

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2）その他の副作用副作用頻度不明 0.1％～3％未満 0.1％未満過敏症※ _{接触性皮膚炎} _{眼瞼皮膚炎、眼瞼炎} 眼眼刺激、眼痛、眼瞼浮腫結膜浮腫、結膜充血、眼充血、角膜炎、流涙増加、眼そう痒症 ※このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。（2）項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧時期承認時まで使用成績調査合計調査症例数 374 3,078 3,452 副作用等の発現症例数 9 36 45 副作用等の発現件数 15 41 56 副作用等の発現症例率 2.41％ 1.17％ 1.30％副作用等の種類注1) _{副作用等の種類別発現症例（件数）率（％）}注2) 眼障害 9（2.41） 33（1.07） 42（1.22）眼刺激 8（2.14） 10（0.32） 18（0.52）眼痛 2（0.53） 4（0.13） 6（0.17）眼瞼浮腫 1（0.27） 4（0.13） 5（0.14）眼瞼炎－ 5（0.16） 5（0.14）結膜浮腫 1（0.27） 2（0.06） 3（0.09）結膜充血－ 3（0.10） 3（0.09）眼充血 1（0.27） 1（0.03） 2（0.06）点状角膜炎－ 2（0.06） 2（0.06）角膜びらん－ 2（0.06） 2（0.06）流涙増加 2（0.53）－ 2（0.06）角膜炎－ 1（0.03） 1（0.03）眼瞼そう痒症－ 1（0.03） 1（0.03）眼そう痒症－ 1（0.03） 1（0.03）霧視－ 1（0.03） 1（0.03）視力低下－ 1（0.03） 1（0.03）感染症及び寄生虫症－ 1（0.03） 1（0.03）麦粒腫－ 1（0.03） 1（0.03）神経系障害－ 1（0.03） 1（0.03）浮動性めまい－ 1（0.03） 1（0.03）呼吸器、胸郭及び縦隔障害－ 1（0.03） 1（0.03）アレルギー性鼻炎－ 1（0.03） 1（0.03）注 1）MedDRA/J ver.9.0 の PT（基本語）で集計（再審査終了時集計）注 2）SOC（器官別大分類）は症例数、PT は件数で集計（3）基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度該当資料なし

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（4）薬物アレルギーに対する注意及び試験法副作用過敏症※_{：接触性皮膚炎（頻度不明）眼瞼皮膚炎、眼瞼炎（0.1％未満）} ※このような症状が現れた場合には投与を中止すること。９．高齢者への投与該当しない 10．妊婦、産婦、授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳中の婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中及び授乳中の婦人への投与に関する安全性は確立していない。］ 11．小児等への投与 _{小児等に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）}_。（解説）本剤の臨床試験での安全性評価対象症例 374 例中、小児等（低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児）での使用例は 40 例（最低年齢は 6 歳）で副作用の発現はなかったが、使用経験が少なく安全性が確立されていないことからこのように設定した。 12．臨床検査結果に及ぼす影響該当資料なし 13．過量投与該当資料なし 14．適用上及び薬剤交付時の注意(患者等に留意すべき必須事項等) 適用上の注意 (1)投与経路：点眼用にのみ使用すること。（解説）本剤は点眼用剤であり、他の投与経路には使用しない。 (2)薬剤交付時：次のことを患者へ指導すること。 1)点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。 2)点眼のとき、液が眼瞼皮膚等についた場合には、すぐにふき取ること。 3)他の点眼剤を併用する場合には、5 分間以上の間隔をあけて点眼すること。（解説）容器の先端が直接目に触れることで容器内に細菌等が流入し、点眼剤が汚染される可能性がある。 15．その他の注意該当しない 16．その他特になし

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Ⅸ 非臨床試験に関する項目

１．一般薬理一般薬理作用一覧表18)19)20)21) 試験項目動物種投与経路投与量結果一般症状・中枢神経系一般症状（Irwin多次元観察法）マウス静脈内 30～300(mg/kg) 100mg/kgで軽度ないらだち及び自発運動亢進自発運動量（回転かご法）マウス静脈内 30～300(mg/kg) 影響なし麻酔作用協力作用（Barbital睡眠）マウス静脈内 30～300(mg/kg) 影響なし増強作用（Hexobarbital睡眠） 300mg/kgで増強傾向拮抗作用（Hexobarbital睡眠）影響なし痙攣作用抗痙攣マウス静脈内 30～300(mg/kg) 影響なし痙攣協力影響なし痛覚に対する作用（酢酸Writhing法）マウス静脈内 30～300(mg/kg) 300mg/kgで鎮痛傾向正常体温（直腸体温法）ラット静脈内 10～300(mg/kg) 影響なし脳波自発脳波不動化ラット静脈内 13.5～53.9(mg/kg) 影響なし中脳網様体刺激による覚醒反応影響なし脊髄反射無処置ラット麻酔ラット静脈内 0.32(mg/kg) 影響なし 1.08(mg/kg) 単シナプス反射はわずかに増強傾向、多シナプス反射は軽度抑制 3.23(mg/kg) 10.8(mg/kg) 脊髄ラット麻酔ラット静脈内 10.8(mg/kg) 影響なし呼吸・循環器系呼吸、血圧、心拍数及び総頸動脈血流量麻酔イヌ静脈内 0.1(mg/kg) 影響なし 0.3(mg/kg) 呼吸数に影響なし、血圧は一過性に下降、心拍数は一過性に減少、血流量は減少 1～100(mg/kg) 呼吸数は一過性に増加、血圧は一過性に下降、心拍数は一過性に減少、血流量は減少心電図（ECG）麻酔イヌ静脈内 0.1(mg/kg) 影響なし 0.3～100(mg/kg) R－R間の延長自律神経系・平滑筋消化管輸送能（炭末輸送能）マウス静脈内 30～300(mg/kg) 影響なし摘出回腸（マグヌス法）モルモット in vitro 1.08×10-5 ～1.08×10-3 (g/mL) アセチルコリン、ヒスタミン及びセロトニン収縮に対して影響なしその他水及び電解質代謝ラット静脈内 30～300(mg/kg) 尿量、Na +_、K+_、Cl-_、pHいずれに対しても影響なし局所麻酔モルモット点眼 0.1～3％影響なし眼網膜電位図（ERG）麻酔ラット点眼 0.3～3％影響なし 0.3、1％影響なし

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２．毒性 _{注)タザノラストをラット及び家兎に経口投与した場合、血漿中にはタザノラストはほ} とんど認められず、大部分は代謝物のアシタザノラストであった。また、アシタザノラスト水和物を経口投与した場合の血漿中アシタザノラスト濃度は、等モル量のタザノラストを投与した場合よりも低い値であった14)15)_{。以上のことより、タザノ} ラストの試験成績を読み替えてアシタザノラスト水和物の結果を推測することが可能と考えられる。従って、アシタザノラスト水和物のラット経口投与による亜急性毒性試験並びに生殖に及ぼす影響についてはタザノラストのデータを用いた。（1）単回投与毒性試験急性毒性試験 1)ラット22) 経口投与では、一時的に軟便がみられた他は投与可能最大量においても死亡例は認められなかった。腹腔内投与では自発運動の減少、歩行異常等が投与 5 分後から発現し、 1690mg/kg 以上において死亡例が認められた。 2)イヌ23) 静脈内投与では投与可能最大量においても死亡例は認められなかったが、自発運動の減少、嘔吐、血尿等が発現した。 LD50（mg/kg）投与経路動物種（性）経口腹腔内静脈内ラット（雄） >4000 1927 －（雌） >4000 1300～2197 イヌ（雄）－－ >1500 （2）反復投与毒性試験亜急性毒性試験 1)ラット24) ラット（雌雄）にタザノラスト 360、530、800 及び 1200mg/kg/日を、1 日 1 回 3 箇月間経口投与した結果、投与可能最大量（1200mg/kg/日）においてもタザノラストに起因するとみられる変化は認められなかった。 2)イヌ25) イヌ（雌雄）にアシタザノラスト水和物 16、62.5、250 及び 1000mg/kg/日を、1 日 1 回 4 週間静脈内投与した結果、62.5mg/kg/日以上において流涎、嘔吐ならびに貧血傾向が発現したが死亡例は認められなかった。

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（3）生殖発生毒性試験 1)妊娠前及び妊娠初期投与試験（ラット）26) ラット（雌雄）にタザノラスト 120、378 及び 1200mg/kg/日を、雄は交配 63 日前～交配日まで、雌は交配 14 日前～妊娠 7 日目まで経口投与した結果、いずれの用量においても雌雄動物の生殖機能及び胎仔への影響は認められなかった。 2)胎仔器官形成期投与試験 ①ラット27) ラットにタザノラスト 75、300 及び 1200mg/kg/日を妊娠 7 日～17 日まで経口投与した結果、母動物では 300mg/kg/日以上で体重の増加抑制及び摂餌量の減少が認められた。胎仔については 1200mg/kg/日投与群において中軸骨格系の異常が認められた。その他の検査においてタザノラストに起因すると考えられる変化は認められなかった。 ②家兎28) 家兎にタザノラスト 133、400 及び 1200mg/kg/日を妊娠 6 日～18 日まで経口投与した結果、母動物では 1200mg/kg/日で体重の増加抑制及び摂餌量の一時減少が認められ、3 例の母動物が死亡した。400mg/kg/日以下ではタザノラストの影響は認められなかった。 3)周産期及び授乳期投与試験並びに乳母哺育試験29) ラットにタザノラスト 75、300 及び 1200mg/kg/日を妊娠 17 日～分娩後 21 日まで経口投与した結果、母動物では 300mg/kg/日以上で体重の増加抑制並びに摂餌量の減少が、 1200mg/kg/日では軟便あるいは流涎等の変化が一部の母動物で断続的に認められたものの、他の異常は認められなかった。次世代動物では軽度の体重低下が認められた以外に異常は認められなかった。上記の次世代動物の体重低下がタザノラスト投与の影響か否かを明らかにするために乳母哺育試験を行ったところ、次世代動物に対する影響は認められなかった。30) （4）その他の特殊毒性 1)抗原性試験31) ラット及びモルモットを用い、受身皮膚アナフィラキシー（PCA）反応及び能動的アナフィラキシー（ASA）反応により検討した結果、いずれの試験においても抗原性（感作原性及び誘発原性）は認められなかった。 2)変異原性試験32) 微生物を用いた復帰突然変異試験、チャイニーズ・ハムスター培養細胞を用いた染色体異常試験及びマウスの小核試験により検討した結果、いずれの試験においても変異原性は認められなかった。

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3)代謝物急性毒性試験33) ラット（雄）にアシタザノラスト水和物の代謝物である MTAA 及び MTA を腹腔内投与した結果、両代謝物において死亡例が 1800mg/kg 以上で認められた。一般状態においては、両代謝物で自発運動の減少、腹臥姿勢が認められた。薬剤動物種（性） LD50（mg/kg） MTAA ラット（雄） 2117 MTA ラット（雄） 2033 4)眼刺激性試験 ① 瞬目反応試験9) 白色家兎（雄）にアシタザノラスト水和物点眼液（0.02％、0.1％、0.5％、2.5％）、基剤又は生理食塩液をそれぞれ 50μL 点眼し、点眼直後から 1 分間の瞬目回数を測定した結果、アシタザノラスト水和物点眼液群及び基剤群は生理食塩液群と比較して平均瞬目回数の増加が認められた。しかし、基剤群及び各濃度のアシタザノラスト水和物点眼液群の平均瞬目回数に差はなく、濃度依存性も認められなかった。 ② 1 日 15 回点眼投与試験9) 白色家兎（雄）の左眼にアシタザノラスト水和物点眼液（0.02％、0.1％、0.5％、2.5％）又は基剤、右眼に生理食塩液を各群 6 例 1 回 50μL、30 分ごとに 15 回点眼した結果、 0.1％以上の群で分泌物の排出亢進（0.1％群：1 例、0.5％群：3 例、2.5％群：1 例）、 2.5％群の 1 例でごく軽微な眼瞼結膜充血が認められたが、いずれも翌日までに消失した。一方、角膜上皮に対する障害は認められなかった。 5)点眼亜急性毒性試験 ①4 週間反復点眼試験34) 白色家兎（雄）にアシタザノラスト水和物点眼液（0.1％：0.2mg/日、0.5％：1 mg/日、 2.5％：5mg/日）、基剤又は生理食塩液 50μL を 2 時間ごとに 1 日 4 回、4 週間（28 日間）点眼した結果、アシタザノラスト水和物点眼液に起因すると考えられる異常は認められなかった。 ②3 箇月間反復点眼試験35) 白色家兎（雌雄）にアシタザノラスト水和物点眼液（0.1％：0.2mg/日、0.5％：1 mg/ 日、2.5％：5mg/日）、基剤又は生理食塩液 50μL を 2 時間ごとに 1 日 4 回、3 箇月間（91 日又は 92 日間）点眼した結果、アシタザノラスト水和物点眼液に起因すると考えられる異常は認められなかった。

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Ⅹ 取扱い上の注意等に関する項目

１．有効期間又は使用期限外箱、容器に表示（使用期間：3 年 6 箇月）２．貯法・保存条件室温保存３．薬剤取扱い上の注意点該当しない４．承認条件該当しない５．包装 5mL×5 本、5mL×10 本、5mL×30(3×10)本、5mL×50(10×5)本６．同一成分・同効薬同一成分：なし同効薬：クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、トラニラスト、ペミロラストカリウム、ケトチフェンフマル酸塩、イブジラスト他７．国際誕生年月日 2000 年 9 月 22 日８．製造販売承認年月日及び承認番号承認年月日：2000 年 9 月 22 日承認番号：21200AMZ00559 ９．薬価基準収載年月日 2000 年 11 月 17 日 10．効能･効果追加、用法･用量変更追加等の年月日及びその内容該当しない 11．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容再審査結果公表年月日：2010 年 3 月 24 日内容：薬事法第 14 条第 2 項第 3 号イからハまでのいずれにも該当しない 12．再審査期間 6 年 2000 年 9 月 22 日～2006 年 9 月 21 日（終了） 13．投薬期間制限医薬品に関する情報本剤は、投薬（あるいは投与）期間に関する制限は定められていない。 14．厚生労働省薬価基準収載 1319745Q1024

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ⅩⅠ 文献

１．引用文献 1)_{増田寛次郎他：臨床医薬，11(1)，139(1995)} 2) 増田寛次郎他：臨床医薬，11(1)，151(1995) 3) 増田寛次郎他：臨床医薬，13(17)，4547(1997) 4)_{小暮文雄他：臨床医薬，13(17)，4563(1997)} 5) 増田寛次郎他：臨床医薬，11(2)，315(1995) 6) 増田寛次郎他：臨床医薬，11(2)，327(1995) 7)_{わかもと製薬株式会社社内資料（安定性試験）} 8) わかもと製薬株式会社社内資料（配合変化試験） 9) 山根重孝他：応用薬理，49(2)，105(1995) 10)_{中村健他：眼科臨床医報，87(7)，1519(1993)} 11) わかもと製薬株式会社社内資料（ラットのアレルギー性結膜炎に対する作用持続性） 12) 江角凱夫他：基礎と臨床，29(3)，673(1995) 13)_{江角凱夫他：基礎と臨床，23(1)，451(1989)} 14) わかもと製薬株式会社社内資料（動物における Tazanolast 大量経口投与後の血漿中薬物濃度） 15)_{わかもと製薬株式会社社内資料（妊娠ラットにおけるゼペリン（WP-871）および} タザノラスト（WP-833）大量経口投与後の血漿中薬物濃度の検討） 16) 江角凱夫他：基礎と臨床，23(1)，439(1989) 17)_{江角凱夫他：基礎と臨床，29(3)，689(1995)} 18) 内藤聡他：応用薬理，49(3)，331(1995) 19) わかもと製薬株式会社社内資料（一般薬理試験：局所麻酔作用の検討） 20)_{福田英臣他：応用薬理，36(5)，401(1988)} 21) 松川英彦他：基礎と臨床，23(1)，459(1989) 22) 穴井真紀子他：応用薬理，49(2)，111(1995) 23)_{大森正士他：応用薬理，49(3)，231(1995)} 24) 木口雅夫他：基礎と臨床，23(1)，17(1989) 25) 大森正士他：応用薬理，49(3)，235(1995) 26)_{釜田悟他：基礎と臨床，23(1)，255(1989)} 27) 森田泰信他：基礎と臨床，23(1)，265(1989) 28) 橋本豊他：基礎と臨床，23(1)，295(1989) 29)_{橋本豊他：基礎と臨床，23(1)，283(1989)} 30) 田内清憲他：基礎と臨床，23(1)，303(1989) 31) 島田典招他：基礎と臨床，23(1)，411(1989) 32)_{澁谷徹他：医薬品研究，26(2)，87(1995)} 33) 島村和位他：基礎と臨床，23(1)，107(1989) 34) 山根重孝他：応用薬理，49(2)，115(1995) 35)_{前田康行他：応用薬理，49(2)，129(1995)} ２．その他の参考文献なし

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ⅩⅡ 参考資料

主な外国での発売状況外国における発売状況国名大韓民国

販売名 Allercool Eye drop 0.1％会社名 HANMI Pharm.Co.,Ltd 発売年 2004年

効能・効果アレルギー性結膜炎用法・用量 1回1滴、1日4回点眼する。

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ⅩⅢ 備考

その他の関連資料配合変化試験結果8) 方法：ゼペリン点眼液 0.1％と各種薬剤を室温で等量混合し、配合直後から 24 時間後まで経時的に外観、pH の変化を観察すると共に配合 24 時間後の残存率（アシタザノラスト）を測定した。結果：ベトプティック点眼液 0.5％、キサラタン点眼液 0.005％、オフミック点眼液及びミドリン P 点眼液は配合直後から、オルガドロン点眼・点耳・点鼻液 0.1％は配合 1 時間後から白濁が認められた。ノキサシン点眼液 0.3％及びリザベン点眼液 0.5％は、配合 24 時間後に結晶の析出が認められた。カリーユニ点眼液 0.005％は配合直後から沈殿が溶解し、黄色澄明となった。その他の配合薬剤では、外観変化は認められなかった。＊本試験は、2000 年 6 月に実施した（販売名は 2014 年 12 月現在の名称）。＊＊本配合変化試験は、一定の条件下において実施されており、条件により異なる結果が現れることがある。配合薬剤名試験項目配合前配合直後 1時間後 24時間後 24時間後残存率(％) ステロイド剤ピトス点眼液0.1％外観白色懸濁同左同左同左 101.5 pH 6.7 6.7 6.8 6.7 フルメトロン点眼液0.02％外観白色懸濁同左同左同左 99.8 pH 7.3 7.1 7.1 7.0 オルガドロン点眼・点耳・点鼻液0.1％外観無色澄明同左白濁同左 100.3 pH 7.9 7.9 7.9 7.9 リノロサール眼科耳鼻科用液0.1％外観無色澄明同左同左同左 100.1 pH 8.1 8.1 8.1 8.0 リンデロン点眼・点耳・点鼻液0.1％外観無色澄明同左同左同左 99.8 pH 7.8 7.7 7.7 7.7 抗生物質製剤オフサロン点眼液外観無色澄明同左同左同左 103.1 pH 7.0 6.8 7.0 7.0 エコリシン点眼液外観無色澄明同左同左同左 99.1 pH 7.4 6.1 6.7 7.1 ベストロン点眼用0.5％外観淡黄色澄明同左同左同左 103.1 pH 6.8 6.7 6.7 6.8 抗菌物質製剤ノキサシン点眼液0.3％外観無色澄明同左同左白色塊状結晶析出 76.3 pH 5.3 5.6 5.6 5.6 ノフロ点眼液0.3％外観無色澄明同左同左同左 101.1 pH 5.2 5.4 5.4 5.4 クラビット点眼液0.5％外観微黄色澄明同左同左同左 99.1 pH 6.5 6.2 6.3 6.3 タリビッド点眼液0.3％外観微黄色澄明同左同左同左 99.5 pH 6.5 6.2 6.2 6.2

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配合薬剤名試験項目配合前配合直後 1時間後 24時間後 24時間後残存率(％) 非ステロイド性抗炎症剤ジクロード点眼液0.1％外観無色澄明同左同左同左 102.0 pH 7.4 7.5 7.5 7.5 ニフラン点眼液0.1％外観無色澄明同左同左同左 99.7 pH 7.6 7.8 7.8 7.8 アズレン点眼液0.02％「わかもと」外観青色澄明同左同左同左 101.9 pH 8.0 8.0 8.1 8.0 AZ点眼液0.02％外観青藍色澄明同左同左同左 102.3 pH 7.8 7.9 7.9 7.8 ムコゾーム点眼液0.5％外観無色澄明同左同左同左 100.1 pH 5.3 5.5 5.6 5.6 角膜疾患治療剤ムコファジン点眼液外観淡黄色澄明・粘性あり同左同左同左 102.4 pH 5.5 5.7 5.7 5.6 ヒアレイン点眼液0.1％外観無色澄明・粘性あり同左同左同左 98.3 pH 6.4 5.7 5.7 5.7 老人性白内障治療剤カタリンK点眼用0.005％外観黄色澄明同左同左同左 98.6 pH 5.9 5.7 5.7 5.7 カリーユニ点眼液0.005％外観橙色懸濁黄色澄明同左同左 97.9 pH 3.6 5.5 5.6 5.5 タチオン点眼用2％外観無色澄明同左同左同左 103.9 pH 6.2 6.0 6.0 6.0 ビタミン剤サンコバ点眼液0.02％外観紅色澄明同左同左同左 101.3 pH 5.8 5.7 5.6 5.6 フラビタン点眼液0.05％外観黄色澄明同左同左同左 102.2 pH 5.9 5.7 5.8 5.7 緑内障治療剤リズモンTG点眼液0.5％外観無色澄明・粘性あり同左同左同左 92.7 pH 7.2 7.2 7.2 7.2 リズモン点眼液0.5％外観無色澄明同左同左同左 104.1 pH 6.9 6.8 6.8 6.7 チモプトールXE点眼液0.5％外観無色澄明・粘性あり同左同左同左 101.1 pH 7.0 6.6 6.6 6.5 チモプトール点眼液0.5％外観無色澄明同左同左同左 103.4 pH 6.8 6.8 6.8 6.9 ハイパジールコーワ点眼液0.25％外観無色澄明同左同左同左 98.6 pH 6.9 6.8 6.7 6.8 ベトプティック点眼液0.5％外観無色澄明白濁同左同左 98.6 pH 7.0 5.7 5.6 5.6 外観無色澄明同左同左同左

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配合薬剤名試験項目配合前配合直後 1時間後 24時間後 24時間後残存率(％) 緑内障治療剤トルソプト点眼液1％外観無色澄明・粘性あり同左同左同左 102.0 pH 5.7 5.7 5.7 5.7 サンピロ点眼液2％外観無色澄明同左同左同左 99.1 pH 5.2 5.4 5.4 5.4 ピバレフリン点眼液0.04％外観無色澄明同左同左同左 100.0 pH 5.3 5.5 5.5 5.5 散瞳剤オフミック点眼液外観無色澄明白濁同左同左 104.1 pH 5.6 5.6 5.6 5.6 ネオシネジンコーワ5％点眼液外観無色澄明同左同左同左 103.8 pH 5.5 5.7 5.7 5.6 ミドリンM点眼液0.4％外観無色澄明同左同左同左 104.0 pH 5.5 5.5 5.5 5.5 ミドリンP点眼液外観無色澄明白濁同左同左 99.2 pH 5.6 5.6 5.6 5.6 血管収縮剤プリビナ点眼液0.5mg/mL 外観無色澄明同左同左同左 100.8 pH 5.8 5.6 5.6 5.6 点眼麻酔剤ラクリミン点眼液0.05％外観無色澄明同左同左同左 102.1 pH 4.6 5.4 5.5 5.4 抗アレルギー剤ルゲオン点眼液2％外観無色澄明同左同左同左 * pH 6.5 6.0 6.0 6.0 アレギサール点眼液0.1％外観無色澄明同左同左同左 99.9 pH 7.8 7.2 7.1 7.2 インタール点眼液2％外観無色澄明同左同左同左 99.4 pH 5.2 5.6 5.6 5.6 ケタス点眼液0.01％外観無色澄明同左同左同左 97.9 pH 6.7 5.6 5.6 5.6 リザベン点眼液0.5％外観無色澄明同左同左針状結晶析出 104.9 pH 7.5 7.7 7.7 7.7 ザジテン点眼液0.05％外観無色澄明同左同左同左 101.4 pH 5.3 5.6 5.6 5.6 その他人工涙液マイティア点眼液外観無色澄明同左同左同左 101.6 pH 7.4 7.5 7.5 7.4 ゼペリン点眼液0.1％外観無色澄明 pH 5.6 *測定不能

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