妊娠期の薬物摂取が胎児の成長に及ぼす影響

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著者北岡諭

雑誌名星薬科大学紀要

号 60

ページ 11‑17

発行年 218‑12‑10

URL http://id.nii.ac.jp/1240/00000816/

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我が国において､女性の社会進出に伴い､晩婚化が進んでいる｡それに相まって､初産年齢が上昇している｡

厚生労働省の調査によると､ 1980年における平均初婚年齢は25.2歳であり､第一子の平均出産年齢は26.4歳であったのに対し､ 2013年における平均初婚年齢は 29.3歳であり､第一子の平均出産年齢は30.4歳と両者ともに著しく上昇していることがわかる¹⁾｡

妊婦の高齢化は､元に何らかの基礎疾患を抱えていることや､妊娠中に種々の疾患を発症するリスクが高いことより､妊娠中に薬物による治療を必要とするケースが多い｡しかしながら､妊婦に対して薬物を使用する際は､

催奇形性や胎児毒性などの胎児への影響を検討する必要がある一方で､倫理的な面から臨床研究を行うことが困難であり､胎児への安全性に関するエビデンスレベルは低く､明確な根拠に基づいた薬物治療を行うことは難しい状況である｡

母体の生命を守るべく､妊娠期においても積極的な薬物治療が行われる疾患にがんがある｡がんは､長い間､

我が国の死因の第1位であり､ 60歳を過ぎると急激に罹患率が上昇する｡しかしながら､近年､ 15歳から39 歳前後の思春期・若年成人 (Adolescent and Young Adult, AYA) にがんを発症するケースが増大しており､

がん治療が就学・就業に大きな障害となることより､新たな社会問題となっている｡また､ AYA世代は､妊娠・

出産の可能な世代であり､実際に妊娠中にがんと診断される妊婦 (がん合併妊娠) の割合は､全妊婦の0.1％であると報告されている²⁾｡がん合併妊娠の治療には､アントラサイクリン系やタキサン系に代表される種々の抗悪性腫瘍薬が使用されるが､その多くが胎児に移行することが知られている｡そのため､中絶を余儀なくされたり､胎児への安全性を優先して治療が遅れたことにより母体が死亡するケースがある｡

このような背景の下､当研究室では､がん合併妊娠の中で罹患率の高い乳がんに焦点を当て､胎児への影響を最小限にしつつ､母体の治療を積極的に行うための新たな妊娠期の乳がんの治療法を確立することを最終的な目的とし､薬物動態学的観点から研究を行ってきた｡そこで､本稿では､昨今の妊娠期の乳がんの治療法を概説するとともに､私の研究成果を述べる｡

ヒトの妊娠期間は約10ヶ月であり､妊娠初期､中期､

後期の大きく三期に区分されている｡妊娠中の薬物治療による胎児への影響は､妊娠の時期により大きく異なる｡

受精から妊娠3週目までの時期は､医薬品の影響が残らない｢全か無か (all or none)｣の時期である｡この時期は薬物治療を行って､影響があれば流産するし､流産しなければ影響は残らないと考えられている｡一方で､

妊娠4週から15週までの時期は催奇形性が問題となる時期である｡さらに､この時期には､絶対過敏期と相対過敏期に区分される場合がある｡絶対過敏期は､妊娠4 週から7週までの時期であり､中枢神経系や心臓､眼や耳､上下肢などが形成されるため､医薬品の催奇形性が問題となる｡相対性過敏期は､妊娠8週から15週までの時期であり､性の決定や口蓋への影響が問題となる｡

また､妊娠16週以降は胎児の発育を阻害する､機能的な異常を生じさせる､子宮内の環境を悪化させるといった胎児毒性が問題となる｡この時期は､潜在性過敏期と呼ばれ､胎児の臓器障害､羊水量の減少､陣痛の抑制や促進､新生児期への薬物の残留などの影響がある｡これらの理由や科学的なエビデンスの欠如から､妊娠中の薬物治療は､積極的に行われていない｡

世界各国では､やむを得ず妊婦に対して医薬品を使用する際には､独自のリスクカテゴリーをそれぞれに定めている｡その代表的なものが､米国のFood and Drug Administration (FDA) 及びオーストラリア医薬品評

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北岡諭

星薬科大学薬品物理化学研究室

Effects of drug intake during pregnancy on fetal growth

Satoshi KITAOKA

Department of Physical Chemistry, School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Hoshi University

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価委員会 (Australian Drug Evaluation Committee：

ADEC) の胎児危険度分類がある｡ FDAの分類では､

各医薬品をカテゴリーA､ B､ C､ D及びXの5つのカテゴリーに分類している｡その危険度は､ AからXの順に高くなり､ Xに分類された医薬品は妊婦に対して禁忌となっている｡各カテゴリーへの分類の根拠は､

Table 1に示したとおりである｡一方､ ADCE分類は､

基本的にはFDA分類と同様に各医薬品をカテゴリーA､

B､ C､ D及びXの5つのカテゴリーに分類しているが､

カテゴリーBをさらにB1､ B2及びB3に細分化しているのが特徴である (Table 2)｡これら2つの胎児危険度分類は､分類間で多少のズレがあるものの､妊婦に医薬品を使用する際の安全性に関する科学的エビデンスとして国際的に重要視されているものである｡

日本において胎児への危険性を明記した情報資料は､

病院が独自に作成しているものもあるが､その中で､医薬品添付文書のみが法的根拠を持つ｡医薬品添付文書における胎児に対する危険度は､｢使用上の注意｣に記載されている｡医薬品添付文書では､ FDAやADCEの分類のように医薬品をカテゴリー別に分類しておらず､

Table 3に示すような種々の表現で妊婦に使用する際の

胎児へのリスクを表記している｡しかしながら､表現が曖昧なものが多く､ FDAやADCEの分類ほど明確に胎児へのリスクを読み取ることが困難である｡そこで､濱田らは､多岐にわたる医薬品添付文書の表現をFDAや ADCEの分類にならいカテゴリーAからXに分類した (Table 3)｡

日本では､妊婦に対するリスクカテゴリーは医薬品を使用することで得られる主作用よりも､動物実験で得られた医薬品を使用したことによる副作用に主眼がおかれている｡一方､欧米では､妊婦に対するリスクカテゴリーは､医薬品の副作用よりも､医薬品を使用することで得られる主作用に主眼がおかれている｡そして､過去の臨

床例や､患者の希望を考慮して､医師が医薬品を積極的に使用することで､安全性に関するエビデンスが構築されている｡この違いが､日本において､妊婦に投与禁忌となっている医薬品が欧米よりも多い理由となっている｡

過去の報告によると､日本では調査した医薬品 (全 403種類) のうち､ 25.3％が妊婦に対して投与禁忌となっ

Table 1 FDA³

Table 2 ADEC³

Table 3

!³

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ている³⁾｡それに対し､アメリカでは､それより少ない 4.5％､オーストラリアでは､わずか2.5％であり､日本のリスクカテゴリーと欧米のリスクカテゴリーとで大きな差が存在することがわかる (Fig. 1)｡この差により､現在日本では､慢性疾患を持った女性や妊娠中にがんと診断された場合､患者は､妊娠中の薬物治療が及ぼす胎児への影響を考え､妊娠・出産を諦めることがある｡

また､抗悪性腫瘍薬による治療を選択した場合でも､母体への治療が遅れる場合があり､子供が助かっても母親が死亡するケースがある｡このように､有用な薬理作用を有しているにも関わらず､妊婦に対して投与禁忌となっている医薬品を活かすには､妊娠中の薬物治療を積極的に行うための安全性に関するエビデンスが必要となる｡

がん合併妊娠の罹患率は､がん発症年齢の若年齢化や晩婚化に伴う第一子出産年齢の上昇により増加している｡

欧米の統計では､妊婦1,000人あたり1人の割合で妊娠にがんを合併すると言われており､我が国においても同程度の確率で罹患するものと推定される｡がん合併妊娠をがん種別に分類すると､妊婦はAYA世代の女性であることから､乳がん､血液系がん､皮膚がん及び子宮頸がんが多くを占め､とりわけ乳がんは全がん合併妊娠の約半数を占めることが報告されている^{4, 5)}｡

妊娠中の乳がんは､妊娠関連乳がん (pregnancy associated breast cancer, PABC) と表現され､非妊娠期の乳がんと区別されている｡一般に､妊娠関連乳がんは､非妊娠の乳がんと比較して予後が悪いことが報告されている^6-8)｡妊娠中あるいは周産期及び授乳期の女性では､乳房が敏感になって腫れが生じてくることから､しこりが小さい場合には発見が難しくなり､乳がんと診断されるまでにかなりの時間を要してしまう場合がある｡

その結果､より進行したステージで乳がんが発見され､

治療が困難な事例が少なくない^{6, 7)}｡また､妊娠可能な AYA世代における乳がんでは､ホルモン受容体 (エストロゲン受容体､プロゲステロン受容体) 及びhuman epidermal growth factor receptor (HER) 2の発現が陰性で､内分泌療法や抗HER2療法による効果が期待

できず､悪性度が高いトリプルネガティブ乳がん (triple negative breast cancer; TNBC) が多いことも､

妊娠関連乳がんの予後が悪い要因の一つとなっている⁹⁾｡

乳がんの治療には､手術法､放射線療法及び化学療法の3つがある｡しかしながら､妊娠関連乳がんの治療では､母体の乳がん治療に加え胎児への影響を考慮する必要があり､その治療体系は非妊娠期の乳がんのそれと大きく異なる｡

妊娠関連乳がんの治療において､最も優先して行われるのが手術法である｡手術法は､麻酔薬の胎児への影響を慎重に精査する必要はあるが､他の２つと比較して胎児への影響が温和であることや､母体の乳がん治療に大きな効果を示すことから第一選択となっている｡

放射線の胎児への影響は､妊娠の時期によって異なるが､胎児の発育不全や小頭症などの先天性奇形などがある¹⁰⁾｡特に､種々の臓器が形成される妊娠初期はそのリスクが大きい｡したがって､放射線療法を行う際は､胎児への放射線暴露を極力最小限にすることが求められる｡

化学療法は､胎児への影響を最小限にするため､種々の臓器の形成が概ね完了した妊娠中期以降 (妊娠14週以降) に開始される^11-13⁾｡妊娠関連乳がんの化学療法には､ FAC療法､ AC療法､ FEC療法､ DTX療法などのレジメンが使用されている^14-18)｡これらのレジメンで使用される抗悪性腫瘍薬とその用法・用量に関しては､

Table 4に示したとおりである｡

妊娠関連乳がんの化学療法に使用されるレジメンの中で､ DTX療法以外のレジメンではanthracycline系抗悪性腫瘍薬 (doxorubicin及びepirubicin) が使用されている｡ Anthracycline系抗悪性腫瘍薬は､種々のがん種の治療に用いられており､がん細胞に到達すると核内に移行し､ DNAにインターカレーションすることで topoisomerase Ⅱを阻害し､細胞傷害性を発揮する¹⁹⁾｡また､ Anthracycline系抗悪性腫瘍薬は､出生時の体重

Fig. 1³

Table 4 !

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減少のリスクが高いものの､ methotrexate や aminopterinなどのアルキル化剤で高頻度で見られる胎児の催奇形成のリスクが低いことから､現在､妊娠関連乳がんの治療薬として汎用されている^{6, 20)}

doxorubicin

前述のようにanthracycline系抗悪性腫瘍薬は､妊婦に使用しても胎児への影響が他の抗悪性腫瘍薬と比較して低いことが知られている｡しかしながら､母体に doxorubicinなどのanthracycline系抗悪性腫瘍薬を投与した場合､母体から胎児に全く移行しないわけではない｡過去の報告においても､母体にdoxorubicinを投与すると､受動拡散によって血液-胎盤関門を速やかに透過し､胎児に移行することが知られている｡一方､胎児に移行したdoxorubicinが胎児のどの組織にどの程度移行し､蓄積するのかについては全く明らかになっていない｡一般に､薬物による作用や毒性は､その薬物が多く移行した組織で生じることから､胎児に移行した doxorubicinの胎児における分布を明らかにすることは､

これまで明らかになっていなかったdoxorubicinの胎児への影響を評価する上で極めて重要であると考える｡

Doxorubicinは､構造中にanthracycline骨格を有していることから､特有の蛍光を発することが知られている｡そこで､私は､胎児におけるdoxorubicinの分布をこの蛍光を利用して解析した｡具体的には､母体に doxorubicinを9 mg/kgの投与量で尾静脈内に投与し､

24時間後に帝王切開にて胎児を摘出した｡摘出した胎児の組織切片を作成し､共焦点レーザー顕微鏡 (FV12 00､ OLYMPUS) を用いて胎児におけるdoxorubicin の分布を解析した｡その結果､母体から胎児に移行した doxorubicinは､主に脳､肝臓及び消化管に集積していることが明らかになった (Fig. 2)｡

脳においてdoxorubicinは､全体に均一に分布しているのではなく､神経幹細胞が多く存在している大脳皮質に局在していることが明らかになった｡これは､細胞分裂が盛んな細胞に集積しやすいというdoxorubicinの特性に起因しているものと考察できる｡神経幹細胞は､妊娠中期から後期にかけてニューロン及びグリア細胞へと分化し､胎児の神経発生に重要な役割を担っている｡すなわち､ doxorubicinは､神経幹細胞の系譜制御機構に対し､何らかの影響を及ぼすことで､脳の高次ネットワーク機構の発達を障害する可能性があると考えられる｡

胎盤で酸素化された臍静脈血の一部は､門脈を経由し肝臓に直接流入する｡そのため､血液-胎盤関門を介して母体から胎児に移行したdoxorubicinは､上述の経路により肝臓に多く集積したものと考察できる｡成体において doxorubicin は､肝臓の代謝酵素 aldo-keto reductase (AKR) 1A1によって代謝され､毒性の少な

いdoxorubicinolに変換される^{21, 22)}｡私は､ doxorubicin が胎児の肝臓に集積していたことから､胎児においても同様の機構が働いているか検討した｡その結果､胎児期の肝臓においてAKR1A1は､発現していないことが明らかになった (Fig. 3) ｡すなわち､胎児は､ doxorubicinを代謝できないため､ doxorubicinによる影響を長時間にわたって受けるものと推察される｡

消化管に移行したdoxorubicinの分布を詳細に観察すると､ doxorubicinは､消化管の管腔側に集積していた｡

しかしながら､一般に､胎盤から移行した薬物は､腸間膜動脈を介し､腸管上皮細胞の基底膜側から消化管に到達する｡一方､本研究結果では､基底膜側への集積は見られなかったことから､上述の移行経路とは別の経路で doxorubicinが消化管に集積したと考察できる｡そこで考えられる別の移行経路として､私は､羊水を介した経路に着目した｡羊水はその大部分を胎児の尿によって賄われている｡また､胎児は､定期的に羊水を飲み､消化

Fig. 2 doxorubicin

13.5ICRdoxorubicin 9 mg/kg

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Fig. 3 AKR1A1 mRNA

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管から吸収し､母体に排泄することで､羊水量の恒常性を維持している｡この恒常性維持機構に薬物が溶け込んだ場合､ Fig. 4に示すような胎児-羊水間の循環系によって薬物が胎児の消化管に蓄積することがある｡この機構は､尿中に排泄されやすい薬物において生じやすい｡

Doxorubicinは､水に容易に溶解するため､成体において主に尿中排泄によって体外に排泄される｡すなわち､

doxorubicinは､胎児-羊水間の循環系に移行しやすい薬物であると考えられ､その結果として胎児の消化管の管腔側に集積したものと考えられる｡

DOXIL^®

妊娠関連乳がんの治療に用いられている抗悪性腫瘍薬のほとんどが胎盤を介して胎児に移行することが知られている｡そのため､抗悪性腫瘍薬を妊婦に使用する場合､

催奇形性や胎児毒性などの胎児への影響に特段の注意が必要であり､妊娠関連乳がんの治療を困難にしている｡

したがって､母体への治療効果を担保しつつ､胎児に移行しにくい抗悪性腫瘍薬の開発が望まれている｡このような背景の下､私は､ドラックリポジショニングの観点から､既存の抗悪性腫瘍薬の中で､母体から胎児への移行性が低い薬剤を見出すことが出来れば､新たな妊娠期乳がんの治療薬となりうるのではないかと考えた｡そして､これまで当研究室で研究してきたdoxorubicinの drug delivery system (DDS) 製剤であるDOXIL^®に着目した｡

DOXIL^®はdoxorubicin を粒子系100 nm ほどの STEALTH^®リポソームに封入した製剤であり､ En- hanced Permeability and Retention (EPR) 効果によって腫瘍組織への集積性が高いという特徴を持つ^{23, 24)}｡また､ DOXIL^®の血中滞留性は､ doxorubicinと比較して著しく長いため､長期間にわたって治療効果が持続す

ることより､投与回数を少なくすることが可能であり､

患者のquality of life (QOL) の向上も期待出来る｡

DOXIL^®は､ 1995年に米国FDAよりエイズ関連カポジ肉腫の治療薬として承認された後に､再発卵巣癌への適応が追加された｡また､ 2003年には､ EUにおいて乳がんへの適応が追加された｡しかしながら､我が国におけるDOXIL^®の適応は､今日においても､がん化学療法後に増悪した卵巣癌及びエイズ関連カポジ肉腫に限定されており､乳がんへの適応はない｡そこで､私は､

DOXIL^®の妊娠期乳がんへの適応拡大につながる基礎データを見出すことを目的とし､薬物動態学的観点から検討した｡

DoxorubicinとDOXIL^®の母体から胎児への移行量を測定した結果､ doxorubicinを投与した場合と比較してDOXIL^®では胎児へ移行したdoxorubicin量は有意に低下することが明らかになった (Fig. 5)｡

一般に､ doxorubicinは､細胞膜を直接透過する受動拡散によって胎盤を透過する｡一方､ DOXIL^®のようなリポソーム製剤は､ 100 nmのサイズがあるため受動拡散によって胎盤を透過することができず､エンドサイトーシスによって胎盤を透過すると考えられているが､一般に､エンドサイトーシスによる膜透過は､受動拡散と比較して著しく頻度が低い²⁵⁾｡その結果は､ DOXIL^®を母体に投与しても､ doxorubicinの母体から胎児への移行

Fig. 4 !-"#$%&

Fig. 5 'doxorubicin(

13.5ICRdoxorubicin DOXIL^®

9 mg/kgdoxorubichin

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量が有意に低下したものと考察できる｡本結果は､

DOXIL^®が妊娠関連乳がんの新たな治療薬となりうるこ

とを示すものであり､今後､ DOXIL^®の妊娠関連乳がんに対する適応拡大に向け､さらに研究を進めていく予定である｡

本稿の冒頭にも述べたように､近年､科学的エビデンスに基づいた安全な妊娠中の薬物治療へのニーズは､種々の社会的要因に相まって極めて高いものとなっている｡

一方､我が国では､医薬品の胎児への安全性に関する解析が不十分であるために､妊婦に対して投与禁忌となっている医薬品が欧米諸国と比較して多く､社会的ニーズとは著しく乖離した状況下にある｡

このような背景の下､本研究では､妊娠中に医薬品を使用した際の胎児への影響を妊娠中の乳がんに対する化学療法に使用されるdoxorubicinに着目し､薬物動態学的観点から詳細に解析した｡その結果､胎児に移行した doxorubicinは､胎児中に均一に分布することなく､一部の臓器に不均一に局在することを明らかにした｡また､

doxorubicinは､胎児の尿を介して羊水中に移行し､胎児がその羊水を飲むことで再び胎児に移行するという特異な動態を示すことが明らかになった｡この胎児に特有のイベント (胎児-羊水間の循環) がdoxorubicinの胎児から母体への排泄を遅延させ､胎児における doxorubicinの高い滞留性の要因となっているものと考

えられる｡

これまで､薬物の胎児への安全性は､胎盤の透過性を主軸に議論され､胎児に移行した薬物の動態はほとんど明らかにされていなかった｡その中で､本研究は､血管系の発達が未熟であり､また羊水中という特異な環境下にある胎児における薬物動態が､成体の薬物動態と大きく異なり､容易に推測することが困難であることを示した｡一般に､薬物の毒性はその薬物が集積した組織で生じることが多い｡すなわち､成体と同様に胎児に対しても詳細な薬物動態学的解析を行うことは､胎児に対する未知の毒性の発現を未然に防ぐことを可能にするものと考える｡今後､胎児における薬物動態に関する研究がさらに発展し､より胎児に影響の少ない妊娠中の薬物療法が確立されることを期待する｡

本研究を遂行するにあたり平成28年度星薬科大学大谷記念助成金をいただき深く御礼申し上げます｡また､

一緒に研究を行った薬動学研究室の卒業生､卒論生並びに大学院生にこの場を借りて感謝申し上げるとともに､

本稿を執筆するにあたりご指導いただきました星薬科大学副学長杉山清教授並びに星薬科大学薬動学研究室落合和准教授に深く感謝いたします｡

本稿執筆に際し､筆者に開示すべき利益相反はない｡

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Effects of drug intake during pregnancy on fetal growth Satoshi KITAOKA

Department of Physical Chemistry, School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Hoshi University

In developed countries including Japan, late marriage is progressing with the advancement of women to society.

Pregnant women who have merged various diseases are increasing. Meanwhile, evidence on safety of fetuses of drugs used to treat pregnant women is ambiguous in the clinical setting.

Under these circumstances, our laboratory has conducted basic research aimed at proper use of pregnant medi- cines. In particular, focusing on breast cancer as a disease in which active treatment is performed even during pregnancy to protect the maternal life, we have analyzed the effect on fetuses when pregnant women use doxorubicin from the viewpoint of pharmacokinetics.

In addition, I examined the new treatment of pregnancy-related breast cancer with little influence on the fetus, while maintaining the therapeutic effect on the mother.