Title
コリダリス属植物の成分研究
Author(s)
成戸, 俊介
Citation
Issue Date
Text Version none
URL
http://hdl.handle.net/11094/30878
DOI
rights
Osaka University Knowledge Archive : OUKA
Osaka University Knowledge Archive : OUKA
https://ir.library.osaka-u.ac.jp/repo/ouka/all/
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氏名・(本籍) 成 戸 イ愛持
学位の種類 薬 寸主主ι」 博 士 学位記番号 第2 6 5 4
号 学位授与の日付 昭和 47 年 10 月 16 日 学位授与の要件 学位規則第 5 条第 2 項該当 学位論文題目 コリダリス属植物の成分研究 論文審査委員 教(主査授) 吉岡一郎 〈副査) 教授滝浦 潔教授池原森男教授田村恭光 論文内容の要旨 緒言 ケシ科に属する Corydalis 属植物の含有アルカロイド成分に関する研究は、本属各植物の分類学的 な位置が確定きれていなかった時代から行なわれてきている。含有アルカロイドとしては、主に pro-toberberine 型 4 級塩基、 tetrahydroprotcberberine( =berbine) 型、 protopine 型、 aporphine 型
(1) および benzoCc]phenanthridine 型 3 級塩基が知られている。一方、和漢薬として鎮煙、鎮痛、浄血な どの目的で漢方方剤に用いられる延胡索(エンゴサク)は塊茎をもっ Corydal is 属植物を基源とする生 薬て\その市場品には品質、形態の異るものが数種類あり、それぞれ各種の Corydalis 属植物が基源 植物としてあてられているが いまだそのすべてが明らかでない 今回延胡索の基源植物、薬効およ び商品価値を決定するための一手段として市場品および各種の Corydal is 属植物について延胡索を中 心とする chemotaxonomy の面から成分研究を行ない市場品の基源植物との関連を知るとともに Co rydal i s アルカロイドに関する多くの知見を得た。また中国産延胡索の総アルカロイド塩酸塩に抗漬 (2) 蕩作用があることが新しく見出され、その有効成分が dehydrocorydaline (1) であることも見出した ので、 berberine ( 2 )から( 1 )を部分合成するとともに( 1 )の関連化合物を合成した。これら合成研 究の過程で acetoneberberine 型エナミンの興味ある反応を見出した。 第 1 章 コリダリスアルカロイドの薄層 (T L C) および力、スクロマトグラフィー (GC) 延胡索や Corydalis 属植物の含有アルカロイドを少量の試料で検索するためにコリダリスアルカロ イドの TLC と GC を検討した。各種延胡索市場品の TLC と GC のクロマトグラムパターンを比較 したところ、市場品は次の 2 種類に大別された。これは生薬の外観的な差により分類きれうるが、 T. A.( 総アルカロイド)の含量差からも明確に区別できることが判明した。このことは従来の経験的な識 別が当を得ていることを裏づけるものである。
218-1. 中国産延胡索、良品グ 2. 中国産延胡索(東北産)、内蒙古産、朝鮮産 T. A. 0.6~ 1. 0% T.A. 0.4% 以下 第 2 章 塊茎をもっコリダリス属植物の成分一一一一中国産、朝鮮産および、本邦産エンゴサクの成分 延胡索市場品の基源植物を推定する目的で中国産(良品)、朝鮮産および、数種の本邦産エンゴサクの (3) 成分研究を行なった。これらのうちいくつかのエンゴサクの成分については既に報告されているが今 回さらに詳細に検索し Table 1 に示す結果を得た。 Table 中の*印は今回はじめて単離きれた既知ア ルカロイド、**印は構造決定した新塩基およびこれまで成分研究の報告されていなかった Coryd alis 属植物である。アルカロイド名の下に一一一ーで示したのは主アルカロイドである。***印の d corybulbine ( 4 )は今関らにより新塩基 d -corydalmine と命名きれていたが、その構造 (33) に疑 問があったので検討したところ、このものは既知の( 4 )に一致することがわかった。 MeO マヨア~ MeO..J.ミLム人、γN' -., \可王子下γOMe kミ乙ムム OH (33) HO 三才、γ--... MeO_...l..ミJよγ 肉、 Me/--可ョム千γOMe. tミ込斗人 OMe ( 4 ) 中国産と朝鮮産延胡索の 4 級塩基は従来の方法と異なった分離法により、硝酸塩等のかたちで単離 した。
中国産延胡索の成分研究の途中 artifact として少量の 9 -desmethy ldehydrocorydaline (42b) 、
dehydroglauc ine (10 a )、 tetrahydrocorysamine (39) が得:られたが、このうち (39) は tetrahydro
coptisine (9) から分子間メチル基転位により生成することがわかった。すなわち( 9 )を dehydro
corydal ine ( 1 )または protopine (11)と塩酸存在下加熱すると低収率 (1% 以下)ではあるがいづれの場
介も (39) が生成した。
Table 1 Alkaloids of Corydalis sps.
Chinese Corydalis (Corydalis bulbosa DC.
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)
a) 1-4H -columbamine ( 3 ) * * *d-corybulbine( 4) 二 d-corydalmine * l-scoulerine ( 5 ) * d -4H -jatrorrhizine( 6 ) d corydaline( 7 ) d1-4H -palmatine(8 ) 1-4H -coptisine( 9 ) protopine( 11) *α-allocryptopine( 12) * * noroxyhydrastinine( 13) *dehydrocorydal ine N03 (1 ) *dehydrocorydaline Cl ( 1 ) *dehydrocorydaline Br ( 1 ) * coptis ine N03 (14) * columbamine N03( 15) *d -glauc ine( 10)
Korean Corydalis (C. Nakaii Ishidoya)
1-4H -columbamine( 3 ) つ山 旬 EA e n P 1 一ω 1 一 P /k 一 vd e 一 r n 一 c p 一h o -- E l t 一 a m 一一 PLα l-canadine( 16) * l-scoulerine( 5 ) 1-4H -coptisine( 9 ) * * noroxyhydrastinine( 13) -219
* l-reticuline(20) 、、 t'' O O 1t ム 、、 l ノ/{\ ヴ i 凸 U l n /t 、.可 i e d -mη) A U O Q d y e ュ r O / ¥ ・ 0se 0 ・ 1n Mr ・-V M O A U -H h n v d 一一目 d d c * * *berberine N03( 2 ) *coptisine N03(14) * corysamine( 21)
EZO-ENGOSAKU (C. ambigua Cham. et Schlecht.)
、 1j ノ-A 吐一、)ノ一 一円 i 一 /\一一 1j e 一 dfk 一\/一つ山 n 一 e 一っとっ ω .は一 n 一っと /1 、 下 k 一・ 1 一〆 I\ 一 Ti ll 一 li--a 一 Ti u-a-Ti 一 可 b 一、 aG 一一 e y-y 一 e 一 s r 一 r 一 s-1 0 一 O 一 a 一乱 t 一三七一一
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* *d-l-methylcorypalline(23) 、、 l'z' Aせ一 ワム一 一、、,,,, d'g 目、、一.、., U 一叩一氏 -1a 一〆 I ‘、 -・ l 一 /K 一 ll 一 e e 一 O 一 n n一 Ii--は ・司 EA--1a 一 Irk --一 r-Il a-t 一 u 、 de 一 C 一 BO y-U 一 y r 一元一 r 07h 一 o pu-+L 一 FU G-O 一 o r 一 r 一 r 、 G て dτd vu 一 vd 一 Vν h7h7h e 一 e 一 e d 一 d 一 d *一*一*JIROBO -ENGO SAKU (C. decumbens Pers.)
*d -4H -palmatine( 8) protopine( 11) bulbocapnine( 26) * adlumidine( 27) * *YAMA-ENGOSAKU (C. lineariloba Sieb. et Zucc.) 1 4 H -columbamine( 3 ) l-scoulerine( 5 ) 1-4H -coptisine( 9 )
* * HIME -ENGO SAKU (C. 1 ineariloba S ieb. et Zucc. var . papillaris Ohwii)
protopine( 11) 4H -columbamine( 3 ) Scoulerine( 5 ) corydaline( 7 ) protopine( 11) glaucine( 10)
* * KINKI -ENGO SAKU (C. lineariloba S ieb. et Zucc. var. papilligera Ohwii)
っ d 一 e 一 n 一 m 一け一パ j a 一 t 三 Ft Eb 一/\一 /1 、 n 一 e 一 e 山一 -m7m 11 一「一 11 町一 h 一品 二川一? H 一引一校 44 一 sc protopine ( 11) a) 4 H =tetrahydro
R
2 Rl Aporphine T円)e R6 R5 ~ 一220-R1 R2 R3 ~ R5 R6
(10) glauc ine OMe OMe Me OMe OMe H
(17) isocorydine OMe OMe Me H OMe OH
(18) norisocorydine OMe OMe H H OMe OH
(19) corydine OH OMe Me H OMe OMe
(26) bulbocapnine -CH2 Me H OMe OH (37) domestic ine OH OMe Me CH2ー H (38) isoboldine OH OMe Me OH OMe H R30 。 。 h R ( A) 4H -Protoberberine Type( A) ( 3 ) 4H 一 C∞olu山l口mbamin ( 4) c∞orybu叫lbin ( 5 ) sc∞oulerine (6) 4H 一 jatrorr山hizin ( 7 ) c∞orydal ine ( 8 ) 4H 一 pa叫lmati出ne ( 9 ) 4H 一 C∞optisin (16) canadine (22) base II (30) capaurine (は32幻) capa山 1m1而n (39)4H 一 C∞or‘ ysami印n O~
OR
5 O~OR
5 B Protoberberine R1 Rz R3 ~ R5 R6 Type( B) H H Me Me Me H (15) columbamine H Me H Me Me Me (25) dehydrocorybulbine H H Me H Me H H Me H Me Me H H Me Me Me Me Me ( 1 ) dehydro∞C∞oryda叫li而n H Me Me Me Me H H H一陥
Hc
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一 M 一一 H H C C 一一 H H (14)c∞optis in ( 2 ) berberineH Me Me -CH2- Me (24)dehydrotl叫 i比ct臼r、 i汀fo叶lin
o
H Me Me Me Me H OH Me Me Me H H (33) so -called corydalmine H Me Me Me H H H -CH2- -CH2- Me (21) corysa,mine ワム qfu >Protopine Type
く。
OR (11) protopine R, R=-CH 2-OR (12)α-allocryptopine R=M eく;
OH OMe (20) 1-reticu1 ine (27) ad1umidineTab1e II A1ka1oids of Corydalis sps.
MeO ---yづク~ヘ\
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HO _...ミミ~‘ (23) Me 1-methy 1corypall ineく oyγマ
、可づ;...---、~-... 。メミミ/L入、,... N-H (13)0
noroxyhydrastinineMURASAKI -KEMAN (C. incisa Pers.)
protopine (11)
* * *base V (28)
* * *corynoline (29)
* * MIY AMA -KIKEMAN (C. pallida Pers. var. tenuis Yatabe)
d -coryda1ine ( 7 ) 1-4H -palmatine ( 8 ) 1-scoulerine ( 5 ) * * d -4H -corysamine (39) capaurine (30) capauridine (30) protopine (11) dihydrosanguinarine (34) oxysanguinarine (35) sanguinarine (36) * * * capaurimine (32) so -called corydalmine (33)
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1 、、‘,,, E A /l 、、 e l f n ii\. , EA 4 -1 z A ワム 1ja ( 4 d l y e / k r n 0 .は ec H n o a. 日 r s.U3q y t y rPA'h o o e CC 司 d e H I M-ヘ、℃ 一 NH * * * # # :j:j: ginnol (nonacosan -10-01) C. stewartii Fedde *d-4H 一一 coptisine ( 9 ) *domesticine (37) * isoboldine (38) protopine (11) *coptisine (14) :j:j: * ginno1-222-4H ニ tetrahydro ;
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non -alkaloidBenzo (C
J
phenanthridine Type:>
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:
O ¥..-0 R (34) dihydrosanguinarine R=H2 (35)oxysa時u山inar山in R = O (36) sanguinarine 合も (39 )が生成した。 Me 0 MeO OR OMe M7
N
114 ケiJe写へ
υ
側
ハU ハ U ハ U礼町協陥
( 1 ) R =Me (42b) R ニ H (10 a )0
,ぐ
。 (39) ( 9) 131:立に Me 基なし中国産延胡索の主アルカロイドである d--corydaline, d -corybulbine, dehydrocorydaline がエ
ゾエンゴサク C. ambigua の主アルカロイドと共通することは chemotaxonomy の面から中国産延胡 索の基源植物は C. ambigua に近縁のものと推定され、このことは高橋、難波らによる生薬学的知見 とも一致する。 朝鮮産延胡策の基源植物は高橋、難波らにより C. Nakaii コウライエンゴサクとされている。その 成分は中国産延胡索と異なっており、最も大きな違いは中国産に含まれている dehydrocorydaline
,
tetrahydropalma tine を含んでいないことで、これは薬効に大きな差異を与えている。 第 3 章 塊茎をもたない数種のコリダリス属植物の成分 塊茎をもっ Corydalis 属植物の成分と比較する目的でムラサキケマン (C. incisa) 、ミヤマキケマン(C. pallida var.tenuis) および C. stewartii 等の成分について検索し Table II に示す結果を得た。
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Table 中の記号は Table 1 と同じ意味を示す。
* * *c 町noline (加)については似ぱ0山 (29a )と比較して、 I日R , N問M?子スぺクトいル川レ川lはり C∞con町∞n
formational analys is を行ない (29a )と (29a )の O 一 acetate tにこ対して Seoane の提出し fたこ C∞onfおormaト田
tion を訂正した。文献2構造が示きれていなかったムラサキケマンの主アルカロイド ***baseV に
6) 対して (28 )式を提出した。* * * capaurimine の構造式は Manske により (32a )式とされていたが、 7) NMR とマススペクトルの解析から (32) 式が妥当であると推定した。また Manske により c. platy -carpa から単離きれ、まだ構造の示されていなかった中性物質がミヤマキケマンからも得られ、この物質は trans-3 -ethy 1 idene -2 -pyrrol idone( Table II 中構造式に***印)であることを明らかに
した。 Me ____ _______ハ
p、ィルλJιõ>
Oハ斗...!J.-.ふNー Me に_0 (29) R =Me (29a) R=
H (28) MeO MeO OH OMe M H ハ U ハ ui
r
¥
一J\Y
佃
ハ U ハ U M M (32 a ) 第 4 章 デヒドロコリダリン関連化合物の合成 デヒドロコリダリン( 1 )に抗漬蕩作用のあることが見出されたので構造活性相関を知るため、 13-置換ベルペリン誘導体 (41) および( 1 )の部分脱メチル化体 (42a - c )を合成し、これらの抗漬傷作用 を天然の protoberberine 型アルカロイドと比較して調べた結果、デヒドロコリダリン( 1 )の 13位の メチル基が作用発現に有効で、あることが示唆された。 X MeO OMe 11~H~v OMe A 吐 つ山 つ ωR =Me, Et, Pr CH2-CH=CH2, CH2-C 三 CH OH
,
OMe COOEt, CH2COOEt ( 1 ) R1 = R2=Me (42 a) R1=H, R2=Me (42 b) R1 =Me , R2= H ( 42 c) R1=
R2=
H なお、 2 、 3 、 9 、 10- 置換テトラハイドロプロトベルペリン型アルカロイドの NMR スペクトル を dmso-ds 溶液中 60Mc で測定すると aromatic proton の chemical shilt がフェノーノレ性水酸基の存 在により規則的に変化することを見出したので( 1 )の部分脱メチル化体 (42a - c )の構造はそれぞれ (8) NaB 凡で 3 級塩基に還元し主に NMR スペクトルから決定した。 第 5 章 デヒドロコリダリンの部分合成 塩酸ベルペリン( 2 )から次のルートにより塩酸デヒドロコリダリン( 1 )を別途合成した。 一一ーシ マγJ、、、、 1γ---、・) 1へバ γCH
2COCH
3-•
へ「肉+~
T--
Me- 寸ユー」 Cl-OMe 11 OMe ( 2 ) (43) (45)に日
MeO(45) 一一-bu
D + MeO~ιtOOR
R > (46) R = H (47) R =Me (48) MeO MeO CH2COCH3 OMe OMe CI-OMe 11 OMe ( 1 ) 第 6 章 8 、 13 a ープロパノベルピン誘導体 第 4 ・ 5 章で述べた化合物の合成研究の過程で重要な中間体であるアセトンベルペリン型エナミン がKMnOi 過マンカツ酸カリ)酸化反応においてアセトニル基が分子内環化し、新規な骨格をもっ 8 、 13a ープロパノベルビン誘導体を与えることを見出した。Acetoneberberine (43) の KMn04 酸化生成物である neoxyberberine acetone (収率40%) の構造は
(9) (10) pyman により (48) 式、竹本らにより (49) 式がそれぞれ与えられていたが、著者は NMR スペクトルや 化学的挙動から 8 、 13 a- プロパノベルビン骨格を有する (50) 式に訂正した。 F h 1 U つ ω つ山
ハ V ハ v / ¥ 。。 /、、 H C O F し H C OMe 1 1 OMe OMe OMe (48) (49) (50) ( 43) から (50) の生成機構は次のように考えられる。 。 RO 'y三ナ干ー~、 RO よしょγ 内 γCH2COCH
3
「玉エ、γOMe Lミ~OMe RO RO OMe OMe (43)R, R ニー CH2一 (50)R, R=
-CH2
一
(51) R =Me (52) R =Me f H C O C H!liH長な KMn04 酸化反応は acetonepalmatine (51) の場介にも進行し neoxypalmatine acetone (52)
カ寸 !j= られた。 論文の審査結果の要旨 著者は各種のコリダリス属植物について延胡索を中心として、アルカロイド成分の研究を行ない市 場の基源植物との関連を明らかにし、またその成分の一つである dehydrocorydal ine が抗漬場作用を 示すことを見出し berberine から部分合成を行なった。 以上の研究は薬学博士として十分価値あるものと認める。