ベッドサイドだから発見できる統合失調症研究

統合失調症の解明に挑む

ー臨床家がなぜ研究をするのかー

市民公開シンポジウム

平成26年3月23日（日） アルカディア市ヶ谷

東京都医学総合研究所

統合失調症・うつ病プロジェクト

糸川昌成

統合失調症は遺伝するのか

統合失調症の双生児を調べると、

一卵性では４８％、二卵性では１７％が二人とも発症。

48%

17%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

一卵性双生児

二卵性双生児

(Gottesmann I.I. 1991)

二人とも統合失調症の双生児は一卵性のほうが二卵性より多い

双子の兄弟が二人とも統合失調症だった割合

統合失調症は遺伝するのか

DNAが100％同じでも、半分の人は発症しない

↓

環境の影響は大きい

二卵性より一卵性のほうが二人とも発症している

↓

遺伝は影響している

統合失調症患者さんのドーパ

ミンD2受容体遺伝子には変異

がある。それを見つけることで、

この病気の原因が分かる。

筑波大の有波先生のところな

らできるそうだ。

とおる みちお

融 道男 教授

ドーパミン仮説

• 抗精神病薬はドーパミンＤ２受容体にふたをする

• 覚醒剤を使い続けると、統合失調症に似た症状がで

るが、覚醒剤は神経からドーパミン放出を増やす

D2受容体シグナルを強める多型？

1991年

筑波大学 基礎医学系遺伝医学教室

月、火、水、木

金、土

臨床と研究の両立をこころがける

ドーパミンＤ２受容体遺伝子は8か所に分かれて

いる。タンパクは細胞膜を7回貫通している。

D2受容体遺伝子

1 2 3 4 5 6 7 8

D2受容体タンパク

神

経

細

胞

の

膜

（

壁

）

↑

神経細胞の外

神経細胞の外

↓

細胞の内側のループ

PCR

DNAシークエンサー

遺伝子の解析装置

1991年当時の機器類

D2受容体には変異はないという

論文が次々と発表されてしまう

サルカール著「統合失調症のD2受容体に多型はなかった」

• Sarkar G et al. Direct sequencing of the dopamine D2 receptor

(DRD2) in schizophrenics reveals three polymorphisms but

no

structural change

in the receptor. Genomics. 11:8-14,

1991

カタラーノ著「統合失調症のD2受容体エクソン6,7,8に多型はなかった」

• Catalano M et al. Use of polymerase chain reaction and denaturing

gradient gel electrophoresis to identify polymorphisms in

three

exons

of dopamine D2 receptor gene in schizophrenic and

delusional patients. Neuropsychobiology. 26:1-3,

1992

シーマン著「統合失調症のD2受容体に多型はなかった」

• Seeman P et al. Schizophrenia:

normal sequence

in the dopamine

D2 receptor region that couples to G-proteins. DNA polymorphisms

in D2. Neuropsychopharmacology. 8:137-42.

1993

1993年４月７日

D2受容体に初めて多型を発見

D2受容体に初めて多型を発見

Itokawa et al. Biochem Biophys Res Commun 1993

D2受容体に初めて多型を発見

D2受容体に初めて多型を発見

Itokawa et al. Biochem Biophys Res Commun 1993

変異型 正常型

S311C多型は統合失調症で健常者の３倍

(156

人

)

(300

人

)

S3

1

1C

多型持っている人の

頻度

(%)

P < 0.01

オッズ比= 2.72

Arinami, Itokawa et al. Lancet 1994

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

統合失調症

健常者

論文は投稿から発行まで１年以上かかる

筆者

編集者

（大学教授、学会の大御所）

査読者

（研究者）

査読者

（研究者）

査読者

（研究者）

査読者

（研究者）

投稿

差し戻し

リバイス

受理

糸川著

Itokawa et al. Biochem Biophys Res Commun 1993

速報誌（BBRC)

有波著

Arinami, Itokawa et al. Lancet 1994

権威ある学術誌(ランセット）

融教授は論文を二つに分けた

• Itokawa M, Arinami T

, Futamura N, Hamaguchi H, Toru M. A

structural polymorphism of human dopamine D2 receptor,

D2(Ser311-->Cys). Biochem Biophys Res Commun.

196:1369-1375,

1993 Nov 15

(11月15日）

• Gejman PV et al. No structural mutation in the dopamine D2

receptor gene in alcoholism or schizophrenia. Analysis using

denaturing gradient gel electrophoresis. JAMA. 271:204-208

1994 Jan 19

(1月19日）

• Arinami T, Itokawa M

, Enguchi H, Tagaya H, Yano S, Shimizu H,

Hamaguchi H, Toru M. Association of dopamine D2 receptor

molecular variant with schizophrenia. Lancet. 343(8899):703-704.

答えは全て患者さんの中

にある。

_{現時点で S311C}

の存在と、S311Cを持っ

た患者さんが誰かを知り

える精神科医は、世界中

でここにしかいない。

融道男 名誉教授

そこで、 S311Cを持った患者

さんに会いに行った。

S311C発見直後のラボで

S311Cを持った患者さんには 、独特の

人当たりの感触を共通して感じた。言

語化しづらく、サイエンスの表現に翻訳

する必要があった。

S311Cを持っている患者さんは

陰性症状が軽い

Arinami, Itokawa et al. Lancet 1994

妄想

幻覚

思考滅裂

感情の平板化

精神運動抑制

健常者

統合失調症

両親からセリンを

もらった人

片親からシステインを

もらった人

両親からシステインを

もらった人

システイン

の頻度

確実さ

1.8％

5.4％

症状評価

まとめ

• S311Cは有意に統合失調症で高い頻度で認めら

れた;

• S311Cを持った患者さんは有意に陰性症状が軽

度だった.

S311C発見、その後

•

Arinami T, Itokawa M, Enguchi H, Tagaya H, Yano S, Shimizu H, Hamaguchi

H, Toru M. Association of dopamine D2 receptor molecular variant with

schizophrenia. Lancet. 343:703-704. 1994 Mar 19

(３月19日）

•

Asherson P et al. DRD2 Ser311/Cys311 polymorphism in schizophrenia.

Lancet . 343:1045,

1994 Apr 23

(4月23日）

•

Shaikh S et al. DRD2 Ser311/Cys311 polymorphism in schizophrenia.

Lancet . 343:1045-1046,

1994 Apr 23

(4月23日）

•

Nöthen MM et al. Dopamine D2 receptor molecular variant and schizophrenia.

Lancet . 343:1301-1302,

1994 May 21

(5月21日）

•

Sobell J et al. S311C D2DR variant: no association with schizophrenia.

Lancet . 344:621-622.

1994 Aug 27

(8月27日）

•

Crawford F et al. Dopamine DRD2/Cys311 is not associated with chronic

schizophrenia. Am J Med Genet . 67(5):483-484.

1996 Sep 20

•

Verga M et al. No association of the Ser/Cys311 DRD2 molecular variant

with schizophrenia using a classical case control study and the haplotype

relative risk. Schizophr Res . 25(2):117-121,

1997 May 24

•

Spurlock G et al. European Multicentre Association Study of Schizophrenia: a

study of the DRD2 Ser311Cys and DRD3 Ser9Gly polymorphisms. Am J

Med Genet . 81:24-28

1998 Feb 7

•

Tallerico T et al. Dopamine D2 receptor promoter polymorphism: no

決着：メタ解析

（これまでの全ての論文のデータを足して計算しなおす）

•

Jönsson EG

et al.Dopamine D2 receptor gene

Ser311Cys

variant and schizophrenia:

association study and meta-analysis. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.

119B:28-34.

2003

•

Glatt SJ

et al. Meta-analysis identifies an association between the

dopamine D2

receptor

gene and schizophrenia. Mol Psychiatry. 8:911-915,

2003

•

Glatt SJ, Jönsson EG

. The Cys allele of the DRD2

Ser311Cys

polymorphism has a

dominant effect on risk for schizophrenia: evidence from fixed- and random-effects

meta-analyses. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 141B:149-154,

2006

•

Liu ZW, et al

. Association between

Ser311Cys

polymorphism in the dopamine D2

receptor gene and schizophrenia risk: a meta-analysis in Asian populations. Genet Mol

Res. 11:261-270,

2012

Mol. Pharamacol. 1996

Mol Pharmacol 2000

Scientist

Joanne Meerabux PhD.

Scientist

S

S

c

c

i

i

e

e

n

n

t

t

i

i

s

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t

t

M MiittssuurruuEEbbiihhaarraaPPhhDD..

S

S

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M MaassaannaarriiIIttookkaawwaaMMDD..PPhh..DD.. T T

T

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l

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..DD.. K KaazzuuooYYaammaaddaaMM..DD..

T

T

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a

a

l

l Staff

Yoshimi Iwayama

Technical Staff

M MiikkaaKKiikkuucchhii

T

T

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h

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n

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c

a

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l

l

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S

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a

a

f

f

f

f

Yuki Iijima

Technical Staff

Yuichi Ishitsuka

Technical Staff

Takeo Yoshikawa M.D.PhD.

Team Leader

Masayuki Fukasawa

Intern

A

Assssiissttaanntt

C

ChhiihhaayyaaKKaawwaauurraa

Visiting Technical Staff

Akiko Watanabe PhD. Yukako Yoshida Intern KiyoshiYoshitsuguM.D. Visiting Scientist Norikaki Nakatani PhD H HiissaakkooOOhhbbaa

T

T

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n

n

i

i

c

c

a

a

l

l

S

S

t

t

a

a

f

f

f

f

Pharamocogenomics 2003

都立松沢病院

D棟群

本館・外来棟

E棟群

C棟群

B棟群

A棟群

東京都精神医学

総合研究所

東京ドーム4個分の広さ、1300床、約30病棟

東京都医学

総合研究所

患者さんとの出会い

抗精神病薬が効きにくく、長期に入院されている患

者さん症例１と出会う。

６番染色体に統合失調症と

関連する遺伝子がありそう

統合失調症で連鎖が報告された部位

ディスバイディン

(Straub 2002 アイルランド）

症例１のGLO1のDNAを解読する

フレームシフト変異

症例１のGLO1のDNAを解読する

A

C G

T

G

A

T

T

C

X

GLO1蛋白全長 (20.7kDa)

GLO1の断裂蛋白 ?

４２アミノ酸

１８４アミノ酸

症例１ではＧＬＯ１のタンパク質量

が半分しか作られていない

健常者

健常者

G

LO1

タンパク

質の量

• 症例１から、ＧＬＯ１遺伝子に稀なフレームシ

フト変異を同定した。

• 変異のために、ＧＬＯ１は50％量のタンパク

質しか作られていなかった。

CHOH

COO

-R

D - 乳酸

C = O

R

CH

O

グリオキサラ-ゼ I

(GLO1)

タンパク質

CHOH

C = O

SG

R

蛋白修飾物

AGEs

カルボニル化合物

（錆 び）

グルタチオン

C = O

CHOH

R

SG

ヘミチオアセタール

Glyoxalase 2

(GLO2)

GLO1はカルボニルを分解、AGEsを減らす

生活習慣（糖、脂質）、酸化ストレス

カルボニルストレス

解

毒

メーラード反応

グリオキサラ-ゼ I

(GLO1)

タンパク質

C = O

CH

O

R

CHOH

C = O

SG

R

蛋白修飾物

AGEs

カルボニル化合物

（錆 び）

グルタチオン

C = O

CHOH

R

SG

ヘミチオアセタール

CHOH

COO

-R

D - 乳酸

Glyoxalase 2

(GLO2)

GLO1はカルボニルを分解、AGEsを減らす

生活習慣（糖、脂質）、酸化ストレス

カルボニルストレス

解

毒

メーラード反応

症例１のＧＬＯ１は

酵素活性が半分しかない

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0

1

2

3

4

5

6

6(MZ-70) -1 回目

6(MZ-70) -2 回目

5 (糸川)

1 (健常人)

2 (健常人)

3 (健常人)

4 (健常人)

反応時間（分）

（GLO1+カルボニル+グルタチオン）

ＧＬ

Ｏ１の活性

（乳酸

）

健常者

症例１

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

ＧＬＯ１の活性（

5

分値）

健常者

症例１

Glyoxalase I

(GLO1)

タンパク質

C = O

CH

O

R

CHOH

C = O

SG

R

蛋白修飾物

AGEs

反応性カルボニル化合物

(グリオキサール、メチルグルオキサール)

グルタチオン

C = O

CHOH

R

SG

ヘミチオアセタール

CHOH

COO

-R

D - 乳酸

Glyoxalase 2

(GLO2)

GLO1はカルボニルを分解、AGEsを減らす

生活習慣（糖、脂質）、酸化ストレス

ピリドキサミン

（ビタミンB6)

捕捉消去

産生阻害

善

玉

症例1のAGEｓとビタミンB6を測ってみる。

メーラード反応

症例１はAGEが３倍増え、

ビタミンB6が枯渇していた

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

健常者 症例１ 健常者 症例１

0

5

10

15

AGE ビタミン B6

ng

/ml

(nmo

l/ml)

(ng

/ml)

Arai et al. Arch Gen Psychiat 2010

Glyoxalase I

(GLO1)

タンパク質

C = O

CH

O

R

CHOH

C = O

SG

R

蛋白修飾物

AGEs

反応性カルボニル化合物

(グリオキサール、メチルグルオキサール)

グルタチオン

C = O

CHOH

R

SG

ヘミチオアセタール

CHOH

COO

-R

D - 乳酸

Glyoxalase 2

(GLO2)

GLO1はカルボニルを分解、AGEsを減らす

生活習慣（糖、脂質）、酸化ストレス

ピリドキサミン

（ビタミンB6)

捕捉消去

産生阻害

善

玉

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 酵素Ｍ の活性 （5 分値） 健常者 症例２ 健常者 症例２ 物質Ａ （ng /ml) 0 5 10 15 0.1 0.2 0.3 0.4 有害タンパク濃度 (nm ol /m l)

メーラード反応

ＧＬＯ１は症例1だけの原因？

• 症例1では、ＡＧＥの解毒酵素ＧＬＯ１がフレー

ムシフトを生じていた。

• ＧＬＯ１の活性が半分に低下し、ＡＧＥが正常

値の3倍に上昇していた。

• ＧＬＯ１がフレームシフトを生じていない、その

他大多数の統合失調症にとって、GLO1はリ

スクファクターだろうか？

A

C

G

T

G

A

T

T

C

統合失調症202人と健常者 187 人の

GLO1遺伝子を調べた

アラニン(Ala)の人が統合失調症で健常者より多かった。

Ala / Alaタイプ4名は全員統合失調症（健常者０人）。

グルタミン酸（Glu)が

アラニン(Ala)に変わる

多型（個人差）

Ala型とGlu型GLO1

• GLO1にフレームシフトを生じた症例1では、

酵素活性が50％減少していた。

• Ａｌａ型ＧＬＯ１が統合失調症のリスクである可

能性が示唆された。

Ａｌａ型はＧｌｕ型より活性が低い？

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 酵素Ｍ の活性 （5 分値） 健常者 症例２

Ala/AlaのGLO1活性

0.000

0.020

0.040

0.060

0.080

0.100

0.120

0

1

2

3

4

5

A/A

G/A

G/A

G/A

G/G

G/G

G/G

G/G

G/G

A/A

Glu/Glu

Glu/Ala

Ala/Ala

反応時間（分）

ABCP

の活性

0.000

0.020

0.040

0.060

0.080

0.100

0.120

0

1

2

3

4

5

A/A

G/A

G/A

G/A

G/G

G/G

G/G

G/G

G/G

A/A

Glu/Glu

Glu/Ala

Ala/Ala

反応時間（分）

ABCP

の活性

反応時間（分）

（GLO1+カルボニル+グルタチオン）

ＧＬＯ１の活性（

D

-La

ctate

）

患者さんのリンパ球で測定

Arai et al. Arch Gen Psychiat 2010

Ｐ＝

0.0

00

AGEがたまっているのは症例１

だけではないのでは？

• ＧＬＯ１のフレームシフトやAla/Alaの人では

酵素活性が低下していた。

• 統合失調症一般と健常者のＡＧＥを比較して

みよう。

AGEの蓄積した統合失調症の同定

およびGLO1遺伝子の変異

統合失調症 健常対照

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

P

< 0.0001

Pen

to

si

d

in

e

(

ug/m

l)

(N=45)

(N=61)

統合失調症

健常対照

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

P

＜ 0.0001

Py

ri

do

xal

(ng/m

l)

vitB6

(N=45)

(N=61)

AGE

Arai et al. Arch Gen Psychiat 2010

Frameshift3

転載を禁ず Copy ri gh t © 2014 Nati on al Cent er of Neurol og y an d P s y c hi atr y ( NCNP) A ll Ri gh ts Res erv ed

P122LfsX27 1 6 .0kb 2.4kb 1.5kb 0.7kb 4.6kb 171 83 141 68 90 1440 1 2 3 4 5 6 * Genomic size : 27.2kb 1 6 .0kb 2.4kb 1.5kb 0.7kb 4.6kb 171 83 141 68 90 1440 1 2 3 4 5 6 * Genomic size : 27.2kb T27NfsX15 WT delC WT insA Asp Glu Thr Asp Ala Thr 1 6 .0kb 2.4kb 0.7kb 4.6kb 171 83 141 68 90 1440 1 2 3 4 5 6 Genomic size : 27.2kb 1 6 .0kb 2.4kb 0.7kb 4.6kb 171 83 141 68 90 1440 1 2 3 4 5 6 T27NfsX15 WT delC WT insA Asp Glu Thr Asp Ala Thr Asp Glu Thr Asp Ala Thr Frameshift Frameshift Glu111Ala

Genomic structure of GLO1

1

2

AGEの蓄積した統合失調症の同定

およびGLO1遺伝子の変異

統合失調症 健常対照

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

P

< 0.0001

Pen

to

si

d

in

e

(

ug/m

l)

(N=45)

(N=61)

統合失調症

健常対照

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

P

＜ 0.0001

Py

ri

do

xal

(ng/m

l)

vitB6

(N=45)

(N=61)

AGE

Frameshift, Ala111Ala

Arai et al. Arch Gen Psychiat 2010

Frameshift3

GLO1蛋白全長 (20.7kDa)

GLO1の断裂蛋白 ?

GLO1の断裂蛋白 ?

GLO1の断裂蛋白 ?

Frameshift1

Frameshift2

Frameshift3

２５倍リスク 10倍リスク

カルボニルストレスは治療可能か？

AGEを下げると退院できる

入院 外来 対照

0

100

200

300

400

500

900

P=0.006

P

e

n

to

s

id

in

e

(

n

g

/m

l)

ＡＧＥ

1st (in)

2nd (out)

1st (in)

2nd (in)

0

25

50

75

100

125

150

175

200

225

250

275

300

300

400

500

600

600

700

800

900

P

e

n

to

s

id

in

e

(

n

g

/m

L

)

P = 0.0087

P = 0.4206

退院できた症例 退院できない症例

※ 無断引用・ 転載を禁ず Copy ri gh t © 2014 Nati on al Cent er of Neurol og y an d P s y c hi atr y ( NCNP) A ll Ri gh ts Res erv ed

ビタミンＢ６が新しい治療薬になるか

• カルボニルストレス性統合失調症ではビタミ

ンＢ６の欠乏が見られた。

• ビタミンＢ６はAGEの解毒作用を持っている。

• ビタミンＢ６欠乏のあるカルボニルストレス性

の方にビタミンＢ６を補充したら、症状が改善

しないだろうか。

Glyoxalase I (GLO1) タンパク質 C = O CH O R CHOH C = O SG R 蛋白修飾物

AGEs

反応性カルボニル化合物 (グリオキサール、メチルグルオキサール) グルタチオン C = O CHOH R SG ヘミチオアセタール CHOH COO -R D - 乳酸 Glyoxalase 2 (GLO2) 酸化ストレス ピリドキサミン （ビタミンB6) 捕捉消去 産生阻害

善

玉

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 酵素Ｍ の活性 （5 分値） 健常者 症例２ 健常者 症例２ 物質Ａ （ng /ml) 0 5 10 15 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 有害タンパク濃度 (nm ol /m l) 健常者 症例２ メーラード反応

ピリドキサール

_{ピリドキシン}

N

NH2

HO

OH

CH

３

N

CHO

HO

OH

CH

３

N

HO

HO

OH

CH

３

b

a

a

b

ピリドキサール

（

PL

）

ピリドキサミン（

PM

）

ピリドキシン

（

PN

）

N

NH2

O

OH

CH

３

P

OH

HO

O

N

CHO

O

OH

CH

３

P

OH

HO

O

ピリドキサミンー５

`

－リン酸

（

PLP

）

ピリドキサールー５－リン酸

（

PLP

）

N

NH2

O

OH

CH

３

P

OH

HO

O

ピリドキシンー５－リン酸

（

PNP

）

b

a

c

d

c

a:kinase

b:phosphatase

c:oxidase

d:aminotransferase

ビタミンＢ６は3種類の化学物質の混合体

（AGE解毒作用はピリドキサミンのみ）

日本のビタミンB6

日本では未承認

日本の薬局でビタミンB6を買って飲んでも、効果は期待できない

活性型ビタミンB6(ピリドキサミン）は

AGE濃度を下げる (試験管実験)

糸川昌成, 宮田敏男, 新井誠（2007）統合失調症の検査および治療 , 特願 2007-214047

（2013年6月14日） 特許第5288365号

AGE

蓄積

(%

)

ピリドキサミン

目的

反復経口投与時の安全性

薬物動態の検討

対象

健康成人男性

デザイン 二重盲検プラセボ対照

用法

ＰＭまたはプラセボ群

１日３回：朝食後、昼食後、

夕食後経口投与

被験者

24名

（各ステップ8名：ＰＭ群6

名；プラセボ群２名）

投与

期間

５日間

用量

Ａ：300mg/回 (

900mg/日

)

Ｂ：600mg/回 (

1800mg/日

)

Ｃ：900mg/回 (

2700mg/日

)

第Ｉ相（健常者投与）試験が成功

（ＪＳＴ, H20-21年度 創薬イノベーションプログラム

)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0

24

48

72

96

120

初回投与後時間（ｈｒ）

血漿中濃度（ n g / m L ）

900 mg/日

1800 mg/日

2700 mg/日

1800mgで

有効血中濃度に到達

し、

有害事象を認めなかった

。

第ＩＩ相（

患者投与

）試験を開始

平成22年12月27日 医薬品医療機器総合機構 対面相談

平成23年 9月16日 松沢病院治験委員会 承認

平成23年10月24日 医師主導型治験 開始

ピリドキサミン 120ｋｇ合成

粉末製剤

5月 6月 ２４日 19日終了 ３０日 16日終了 ７日 6日終了 10日 5日終了 10日終了 24日中止 2日 29日終了 7日 31日終了 9日 27日終了 23日 9日終了 第１症例 2月 3月 10月 １１月 　　　　　　第7症例 　　　　　　　第２症例 　　 　第10症例 　　　　　　　第9症例 　　　　　　　第8症例 　　　　　　第6症例 　　　　　　　第３症例 　　　　11日 　　　　　13日 　　　　　　　　　第４症例 　　　　　　　第5症例 12月 １月 9月 10月 平 成 2 4 年 平 成 2 3 年 7月 8月 4月

東京都医学総合研究所

統合失調症研究チーム

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昭和35年 新婚旅行

昭和37年

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昭和63年 埼玉医大6年

築地がんセンター呼吸器外科研修

松沢病院にて看護スタッフと

2001年 都立松沢病院の中の研究所へ