38
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）
分担研究報告書
先天性魚鱗癬の病態解明と、臨床実態調査に基づいた診療ガイドライン作成の準備 研究分担者 秋山真志 名古屋大学大学院医学系研究科皮膚科学分野
研究要旨
本研究者は分担研究として先天性魚鱗癬の本邦での疫学調査を継続的に実施してきた。
これまでの疫学調査では、皮膚病変と他臓器症状の重症度、ならびに、患者QOLを調査 した。昨年度までに蓄積した天谷班での疫学調査結果をまとめたデータを詳細に解析し、
本研究者がこれまでに作成した先天性魚鱗癬診断基準と患者重症度分類は、各病型の先天 性魚鱗癬の患者を対象とした診断基準として適正であり、さらに、重症度分類としては、
妥当なものであることの確証が得られた。この結果に基づいて、本年度、先天性魚鱗癬診 療ガイドラインの策定を見据えた、薬剤の治療効果と安全性に焦点をあてた臨床実態調査 を開始した。その作業と並行して、本邦における新たな先天性魚鱗癬の患者の収集と各家 系における病因、病態の解明を進めた。研究の結果、本邦では稀なNIPAL4遺伝子変異に よる症例の情報を得て、解析することができた。また、本邦では初の報告となるSREBF1 変異による魚鱗癬症候群、AD-IFAPの母娘例を発表した。これらの情報は、我々の有する 患者情報のスペクトラムをさらに広げる点で大変意義深いものであった。今後は、さらに 多数の先天性魚鱗癬（表皮融解性魚鱗癬、常染色体劣性先天性魚鱗癬、道化師様魚鱗癬、
魚鱗癬症候群）の症例において、診療実態、治療の効果と安全性等の患者情報を集積し、
先天性魚鱗癬診療ガイドラインの策定へ邁進する計画である。
研究協力者
村瀬千晶、村瀬友哉、武市拓也、棚橋 華奈、鈴木由以佳
（名古屋大学大学院医学系研究科皮 膚科学分野）
Ａ．研究目的
本研究の目的は、先天性魚鱗癬の各 病型の各症例・家系における病因、病 態を解明し、病型毎の臨床疫学像、患 者重症度、QOLを全国規模で調査、
解析し、その結果から、我々が策定し た、診断基準、並びに、患者の重症度 分類の妥当性を検証し、さらに、診療 実態、治療の効果と安全性等の先天性 魚鱗癬診療ガイドラインの策定に必 要なデータを得ることである。
Ｂ．研究方法
本研究者による今年度の研究では、
前年度までの研究成果（天谷班）によ って得られたデータを詳細に分析し、
また、さらに新たに本年度中に集積し た先天性魚鱗癬症例・家系での臨床デ ータと病因、病態についてのデータを 加えて、診療実態、治療の効果と安全 性についてのデータも得るべく診療 ガイドラインの策定へ向けて、準備を 行った。
具体的には、集積した先天性魚鱗癬 症例・家系の中で、追加の遺伝学的解 析により新たに病因を解明した家系 について、詳細な機能解析と臨床情報 の検討を行った。また、薬剤の治療効 果と安全性に焦点をあてた臨床実態 調査の準備のため、皮膚科の基幹臨床 施設とみなされる全国の大学皮膚科 を含む200施設をリストアップし、ハ ガキによる先天性魚鱗癬一次疫学調 査票のための資料を作成した。年度末 に倫理審査委員会の承認が得られた ため、次年度早々に一次疫学調査票の 送付を開始する予定である。
39
（倫理面への配慮）
研究課題名：先天性魚鱗癬における表 皮の脂質組成に関する研究
（2013-0279）、遺伝性皮膚疾患の網羅 的遺伝子解析（2016-0412）、ネザート ン症候群患者における臨床症状の経 時的観察（2018-0282）、先天性魚鱗癬 の診療実態に関する全国調査
（2020-0573）
名古屋大学大学院医学系研究科・医学 部附属病院において、上記課題名にて 倫理審査を受け、承認を得ている。
Ｃ．研究結果
いくつかの魚鱗癬家系では既知の病 因遺伝子変異が同定され、その他にも、
新規の病因遺伝子の変異が疑われる 魚鱗癬の家系があった。以下に、集積 した症例の一部を示す。
1）NIPAL4遺伝子変異による常染色
体劣性先天性魚鱗癬患者皮膚での遺 伝子発現プロファイリング
本邦では稀な、NIPAL4遺伝子変異に よる常染色体劣性先天性魚鱗癬患者 を経験した。現症では、上腕・前腕に 躯幹同様の皮膚乾燥と過角化を認め、
手掌足底には掌蹠角化症と呼ばれる 角層の著明な肥厚を認めた。
Whole-exome sequence解析の結果、
NIPAL4遺伝子変異を同定した。次に、
皮膚より抽出したRNAを用いて行っ た遺伝子発現プロファイリングの結 果を示す（下図）。IL17c、IL36A、
IL36G、S100A7A、S100A9といった IL17/TNFα 関連遺伝子、VNN3、
LCE3D、PLA2G4Dといった尋常性
乾癬関連遺伝子の発現量上昇とGAL、
HAO2、FABP7といった脂質関連遺
伝子の発現量低下を認めた。これらの 変化は、先天性魚鱗癬における遺伝子 発現パターンをまとめた既存の報告 と類似していた。さらに、患者の皮膚 組織と健常人コントロールを用いて、
IL-36γ サイトカインに対する免疫染 色を行った。健常人コントロールと比 較して、表皮全層にわたって、特に表
層が強く陽性となり、遺伝子発現解析 での発現亢進によって、実際に表皮内
でIL-36γ サイトカインが増加してい
ることを確認した（上図）。
2) SREBF1変異による
mucoepithelial dysplasia（MD）と autosomal-dominant ichthyosis follicularis with atrichia and photophobia (AD-IFAP)
2020年に、異なる2つの研究グルー
プから、SREBF1変異によって引き起
こされるMDとAD-IFAPがそれぞれ 報告された。SREBF1はSREBP1を コードしており、コレステロールや脂 肪酸の生合成に関わる脂質関連遺伝 子の転写促進に関与している。我々は、
SREBF1変異による魚鱗癬症候群、
AD-IFAPの母娘例を経験した。IFAP
症候群とは、魚鱗癬、無毛症、および
40
様々な重症度の羞明の三徴候を呈す る疾患である。私たちが解析を行った 母娘例は、重度の羞明、全身性の非炎 症性毛包性角化症、非瘢痕性の全頭型 無毛症、四肢の乾癬様過角化、再発性 の口唇炎、爪の変形を示した。2報の 先行論文の臨床情報を詳細に比較検 討し、SREBF1変異によるMDと
AD-IFAPが一連の疾患概念であるこ
とを証明した（下図）。
Ｄ．考察
本年度の研究において、本邦では比較
的稀なNIPAL4遺伝子変異による症
例の情報を得て、解析することができ た。本症例の解析により、NIPAL4変 異による魚鱗癬の病態に、IL-17、
IL-36ファミリー・サイトカイン・シ
グナルが関与している可能性が示唆 された。
また、本邦では初の報告となる
SREBF1変異による魚鱗癬症候群、
AD-IFAPの母娘例を発表した。これ
らの情報は、我々の有する患者情報の スペクトラムをさらに広げる点で大 変意義深いものであった。今後は、さ らに多数の先天性魚鱗癬（表皮融解性 魚鱗癬、常染色体劣性先天性魚鱗癬、
道化師様魚鱗癬、魚鱗癬症候群）の症 例において、診療実態、治療の効果と 安全性等の患者情報を集積し、先天性 魚鱗癬診療ガイドラインの策定へ邁 進する計画である。
Ｅ．結論
先天性魚鱗癬患者の臨床症状には 多くのバリエーションがあり、さらに、
重症度は症例により多様である。また、
魚鱗癬症候群では、疾患、家系、症例 により、様々な重症度の、多様な皮膚 以外の臓器の症状がみられる。本研究 者の行なった先天性魚鱗癬の病態解 析により、NIPAL4変異による魚鱗癬 の 病 態 が 詳 細 に 明 ら か に な り 、
SREBF1 変異による魚鱗癬症候群の
疾患概念を明確に確立することがで きた。
Ｆ．健康危険情報 なし
Ｇ．研究発表（令和元年度）
論文発表
1. Suganuma M, Kono M, Yamanaka M, Akiyama M.
Pathogenesis of a variant in the 5' untranslated region of ADAR1 in dyschromatosis symmetrica hereditaria.
Pigment Cell Melanoma Res 33 (4):
591-600, 2020. Jul
2. Takeichi T, Suga Y, Mizuno T, Okuno Y, Ichikawa D, Kono M, Lee JYW, McGrath JA, Akiyama M.
Recurrent KRT10 variant in ichthyosis with confetti.
Acta Dermato-Venereol 100 (14):
adv00209, 2020. Jul
3. Nakamura Y, Takahashi H, Takaya A, Inoue Y, Katayama Y, Kusuya Y, Shoji T, Takada S, Nakagawa S, Oguma R, Saito N, Ozawa N, Nakano T, Yamaide F, Dissanayake E, Suzuki S, Villaruz A, Varadarajan S, Matsumoto M, Kobayashi T, Kono M, Sato Y, Akiyama M, Otto M, Matsue H, Núñez G, Shimojo N.
41
Staphylococcus Agr virulence is critical for epidermal colonization and associated with atopic dermatitis development.
Sci Transl Med 12 (551): eaay4068, 2020. Jul
4. Minakawa S, Matsuzaki Y, Suwa H, Kono M, Akiyama M, Sawamura D.
Mutations in FLG, the gene-coding profilaggrin/filaggrin, are associated with putative hay fever in patients with atopic dermatitis.
J Cutan Immunol Allergy 3 (4): 98-100, 2020. August
5. Murase Y, Tanahashi K, Takeichi T, Sugiura K, Aiyama A, Nishida K, Mitsuma T, Akiyama M.
Mild epidermolytic ichthyosis with palmoplantar keratoderma due to the KRT1 mutation p.lle479Thr.
J Dermatol 47 (9): e336-e339, 2020. Sep 6. Saito K, Iwata Y, Fukushima H,
Watanabe S, Akiyama M, Sugiura K.
IL-36 receptor antagonist deficiency resulted in delayed wound healing due to excessive recruitment of immune cells.
Sci Rep 10 (1): 14772, 2020. Sep 8 7. Ikeda K, Takeichi T, Ito Y, Kawakami Y, Nakagawa Y, Naito S, Yamasaki O, Akiyama M, Morizane S.
Classical Vohwinkel syndrome with heterozygous p.Asp66His mutation in GJB2 gene: Second Asian case.
J Dermatol 47 (10): e352-e354, 2020.
Oct
8. Taki T, Tanahashi K, Takeichi T, Yoshikawa T, Murase Y, Sugiura K, Akiyama M.
Association of topical minoxidil with autosomal recessive woolly
hair/hypotrichosis caused by LIPH pathogenic variants.
JAMA Dermatol 156 (10): 1030-1032, 2020. Oct
9. Iida M, Tazaki A, Yajima I, Ohgami N, Taguchi N, Goto Y, Kumasaka MY, Prévost-Blondel A, Kono M, Akiyama M, Takahashi M, Kato M.
Hair graying with aging in mice carrying oncogenic RET.
Aging Cell 19 (11): e13273, 2020. Nov 10. Watanabe S, Iwata Y, Fukushima H, Saito K, Tanaka Y, Hasegawa Y,
Akiyama M, Sugiura K.
Neutrophil extracellular traps are induced in a psoriasis model of interleukin-36 receptor antagonist-deficient mice.
Sci Rep 10 (1): 20149, 2020. Nov 19 11. Yoshikawa T, Takeichi T, Ogi T, Suga Y, Muro Y, Akiyama M.
A heterozygous SERPINB7 mutation is a possible modifying factor for
epidermolytic palmoplantar keratoderma.
J Dermatol Sci 100(2):148-151, 2020.
Nov
12. Sugaya M, Funamizu K, Kono M, Okuno Y, Kondo T, Ono R, Akiyama M, Nishigori C, Sato S.
Whole-exome sequencing and host cell reactivation assay lead to a diagnosis of xeroderma pigmentosum group D with mild ultraviolet radiation sensitivity.
J Dermatol 48 (1): 96-100, 2021. Jan 13. Takeichi T, Akiyama M.
Systemic inflammatory diseases due to germline EGFR mutations, with features suggestive of autoinflammatory
keratinization diseases.
J Dermatol 48 (1): e24-e25, 2021. Jan 14. Akaji K, Nakagawa Y, Kakuda K, Takafuji M, Kiyohara E, Murase C, Takeichi T, Akiyama M, Fujimoto M.
Generalized pustular psoriasis associated
42
with systemic lupus erythematosus successfully treated with secukinumab.
J Dermatol 48 (1): e43-e44, 2021. Jan 15. Takeichi T, Terawaki S, Kubota Y, Ito Y, Tanahashi K, Muro Y, Akiyama M.
A patient with CARD14-associated papulosquamous eruptions showing atopic dermatitis-like features.
J Eur Acad Dermatol Venereol 35 (1):
e58-e59, 2021. Jan
16. Arisawa Y, Ito Y, Tanahashi K, Muro Y, Ogi T, Takeichi T, Akiyama M.
Two cases of porokeratosis with MVD mutations, complicated with bullous pemphigoid.
Acta Dermato-Venereol 101 (3):
adv00423, 2021. Mar
学会発表
1.長島型掌蹠角化症とアトピー性皮 膚炎が併存した1例, 垣生美奈子, 武 藤潤, 藤井由美子, 吉川剛典, 武市拓 也, 秋山真志, 佐山浩二, 第119回日 本皮膚科学会総会, 2020/6/4
2.Whole-exome sequencing facilitated causative mutation detection in epidermolysis bullosa, Takeuchi S, Takeichi T, Ito Y, Natsuga K, Shimizu H, Ogi T, Akiyama M, 第119回日本皮膚科学 会総会, 2020/6/4
3.自己炎症性角化症って何？, 秋山真
志, 第36回日本臨床皮膚科医会総 会・学術大会, 2020/9/21
4.GJB2遺伝子のヘテロ接合体変異を
同定したVohwinkel症候群の1例, 池 田賢太, 中川裕貴, 内藤聖子, 川上佳 夫, 山崎修, 森実真, 伊藤靖敏, 武市 拓也, 秋山真志, 第71回日本皮膚科 学会中部支部学術大会, 2020/10/10 5.角化症を科学する, 秋山真志, 第71
回日本皮膚科学会中部支部学術大会, 2020/10/11
6.NIPAL4変異を有する魚鱗癬患者に
おける皮膚のセラミドと遺伝子発現 の変化, 村瀬友哉, 武市拓也, 棚橋華 奈, 川本明音, 石川准子, 奥野友介, 高間寛之, 清水映里, 荻朋男, 秋山真 志, 第35回角化症研究会, 2020/11/14 7.日光曝露により皮疹が再燃したと 考えられるCARD14関連毛孔性紅色 粃糠疹の1例, 加藤塁, 髙森建二, 須 賀康, 武市拓也, 秋山真志, 第35回角 化症研究会, 2020/11/14
8.Ceramide reduction in stratum corneum in autosomal recessive congenital ichthyosis by a NIPAL4 mutation, Murase Y, Takeichi T, Kawamoto A, Tanahashi K, Okuno Y, Takama H, Shimizu E, Ishikawa J, Ogi T, Akiyama M, The 45th Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative
Dermatology, 2020/12/11
9.MEDNIK-like syndrome due to compound heterozygous mutations in AP1B1, Ito Y, Takeichi T, Igari S, Mori T, Takeuchi S, Yamamoto T, Muro Y, Ogi T, Akiyama M, The 45th Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology, 2020/12/11
10.Genotype/phenotype correlations in harlequin ichthyosis with
ABCA12 mutations revisited,
Yoshikawa T, Takeichi T, Wakita H, Hayakawa M, Ogi T, Akiyama M, The 45th Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology, 2020/12/11
11.Acute generalized
exanthematous pustulosis triggered
43
by acetaminophen in an IL36RN variant allele heterozygote, Murase C, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M, The 45th Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology, 2020/12/11
12.Whole-exome sequencing facilitated causative mutation detection in diffuse palmoplantar keratoderma, Takeuchi S, Takeichi T, Ito Y, Ogi T, Akiyama M, The 45th Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative
Dermatology, 2020/12/11
13.Dupilumabが奏効したNetherton 症候群の一例, 秋山真志, 村瀬千晶, 滝 奉樹, 武市拓也, 須賀 康, 第 295回日本皮膚科学会東海地方会, 2021/3/21
Ｈ．知的所有権の出願・登録状況（予 定を含む）
1.特許取得 なし
2.実用新案登録 なし
