岡 山 医 学 会 雑 誌
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(2) 1418. 寺. 田. に高 率 に ヒ ト胃癌 に組 織 学 的 に類 似 した癌 腫 を発 生. 紘. 一. ネ ンブ タ ール 麻 酔 下 に2.0μci/gの3H‑thymidine. させ る こ とが で き る こ とを 報告 した.こ れ は胃 癌 の. を経 静脈 的 に投 与 し,1時. 実験 モ デ ル と して 有 意義 に広 く用 い られ る よ うにな. 胃 を 胃 の 縦 軸 に 沿 う5mm巾. った が,そ の 組織 発 生 に 関 して は い ま だ明 らか で な. た の ちパ ラ フ ィ ン包 埋 を 行 な った.各. い点 も多 く,組 織 発 生 に つ い て の研 究 はす くな いよ. べ て厚 さ5μ の完 全連 続 切 片 と し,薄 切 々片 は交 互. うで あ る.. にHematoxyhne‑Eosin重. 本 研 究 は, MNNG投. 与 後30週 前 後 の 癌 腫 発 生 の. 高頻 度 な 時 期 を中 心 に して,胃 粘 膜 の組 織 学 的 な 変 化 と3H‑thymidineを. 用 い て ラ ジオ オ ー トグ ラ ム を. Alcianblue染 (PASと. 色,. 間 後 に断 頭 屠殺 した.全 のstep. sectionと. し. プ ロ ッ クをす. 染 色(H.. E.と. 略 す),. Acid. Schiff反. 応,. Periodic. 略す)お よ び ラ ジ オ オ ー トグ ラ ムの 順 序 で. 連 続 的 に 染 色 し検 鏡 した.な お3H‑thymidine投. 与. 作 製 して 胃 粘 膜 の 腫 瘍 性 増殖 動 態 を観 察 して 胃 癌 の. 後1時 間 以 内 に死 亡 した7匹 の ラ ッ トは病 巣 の 組織. 組織 発 生 に つ いて 検 討 した.. 学 的検 索 の み に供 した. ラジ オ オ ー トグ ラ ム は,dipping法. 第2章 第1節. 実験 材 料 お よび 実験 方 法. た の ち, 45℃ の感 光 乳 剤(SAKURA. 実 験 材 料. 第1項. 実 験 動 物. 漬 し,温 度28℃,湿. 生 後6週 令 のWistar系. 雄性 ラ ット34匹 を使 用 し,. 対 照 群 に も同 系 雄 性 ラ ッ ト10匹 を用 い た(藤 井 医 化 学 試 験 動 物 取 扱 所).. 像 したの ちH.. 発 癌 物 質. Chemical. Co.製)(以. 下MNNGと. Photo.. (Ald. MNNGを. 第1節. Ltd.)で20℃4分. 間現. 色 を施 した.. 実 験 結 果. 実験 動 物 群 に お け る ラ ッ ト腺 胃幽 門 腺 窩 の形 態 学 的 変 化. 発癌 物 質 の投 与 方 法 濃 度83μg/dlの. tween 60を0.4%の. Co.. 第3章. 実 験 方 法. 第1項. IND.. E.染. 略 す)を. 用 い た. 第2節. 浸. 同 様 な 操 作 を対 照群 に も行 な った.. N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine rich. NR‑M2)に. 度80%の 艀 卵器 内 で約60分 乾 燥. させ, 30日 間5℃ の 暗 室 で 露 光 し, Konidol(Koni shiroku. 第2項. に よ り作 製 し. た.す な わ ち薄 切 々片 の パ ラ フ ィ ン を充 分 に 除 去 し. 第1項. 対. 照. 群. 水 溶 液 と し,こ れ に. 対 照 群 は 生後1ケ 月 よ り14ケ 月 ま で経 時 的 に観 察. 割 合 に 加 えて飲 料 水 と し,ア ル. したが,び らん,潰 瘍,胃 炎 あ るい は腫 瘍 は認 めて い な. ミ箔 で 遮 光 し た給 水 びん に 入 れ て, 240日 間 白由 に 飲 ま せ た.こ のMNNG水. 溶 液 は2日 ご と に調 整 し. い.正 常 幽 門 腺 腺窩 の構 成 細 胞 は,被 蓋 上 皮 細 胞,腺 窩 上 皮細 胞,腺 頚 部 細 胞 お よ び幽 門 個 有 腺 細 胞 で あ. た. 241日 以 降 は 水 道 水 の み を飲 ませ た.対 照 群 に. り,そ の形 態 と粘 液 の特 徴 は表(2)のご と く観 察 され. は水 道 水 の み を与 えた.飼 料 はCE‑2固. た.す な わ ち,被 蓋 上 皮 細 胞 と腺 窩 上 皮 細 胞 の 胞 体. 本 ク レ ァ社 製)を 第2項 MNNG投 表1. 型飼 料(日. 用 い た.. は 好酸 性 で,細 胞 遊 離 縁 直 下 に 多量 の 粘 液顆 粒 の 貯. 観 察 期 間. 溜 が 認 め られ,粘 液 はPAS強. 与 後, 191日 か ら378日 まで の 期 間 に 経 MNNG投. 与 日数 と実験 動物 数. 陽 性 で あ った.腺 頚,. 部細 胞の胞 体 は好 塩 基性 で 核胞 体 比 は高 く, PASと Alcian. blue染 色 中 等 度 陽 性 の微 細 な粘 液顆 粒 を極. く少 量 有 す るの が 特 徴 で あ った. 3H‑thymidineラ ジ オ オ ー トグ ラ フ ィー で は,附 図1に 示 す よ うに腺 頚 部 細 胞 が 標 識 され る像 が 認 め られ,標 識 帯 は細 い 帯 状 に認 め られ た(neck 第2項 時 的 に34匹 の ラ ッ トを屠 殺 した(表1).こ. の うち27. MNNG投. cell layer).. 実 験 群(MNNG投. 与 群). 与191日 か ら378日 ま で の 間 に 経 時 的 に. 匹 を ラ ジ オ オ ー トグ ラ ムの 検 索 に供 した.対 照 群 は. 総 計34匹 の ラ ッ トを屠 殺 し,腺 胃 に94病 巣 を認 め た.. 1ケ 月 目か ら6ケ 月 まで は各 月 に,そ れ以 降 は2ケ. これ ら94病 巣 はす べ て 腺 胃 幽 門 腺 領 域 に存 在 した.. 月 毎 に計10匹 を屠 殺 し検 索 した.. これ らの 病 巣 につ いて,. 第3項. 組 織 標 本 作 製 法 お よ び ラ ジオ オ ー トグ ラ ム作 製 法. 2)組. 1)発. 織 学 的 分 類 を行 な っ た. 1). 発 育形 式 に よ る分 類. 育 形 式 に よ る分 類,.
(3) MNNG誘. 発 ラ ッ ト胃癌 の発 癌 初 期 胃 粘 膜 の 増殖 動態 に つ い て. 表2. 正常 幽門腺腺窩 の構成細胞. 病 巣 の 肉 眼 的 性 状 を基 本 に し,さ らに そ の組 織 学. る.腺. 窩 上 皮 の 増 生 を 認 め る こ と も あ っ た.. 3. 的所 見 を参 考 に して 発 育 形 式 を下 記 の よ うに3型 に. Adenocarcinoma:腺. Surface. type:軽. 度 な び らん ま た は 胃炎 性. 変 化 を認 め る場 合 もあ るが,肉 眼 的 には病 巣 を認 め. 認 め な か っ た が,リ. 3). type:肉. 眼 的 に 胃 内腔 に 向 か う隆. 起 性 の 病巣 で あ るが,組 織 学 的 に は一 部 に 胃壁 深層. Downward. type:肉. 認 め る もの で あ るが,小. 与 群 の94病. み る と, 巣,. surface. downward. 眼 的 に は陥 凹 性 病 変 を. さな病 巣 で は肉 眼 的 に病 巣. を認 め る こ と は困難 で あ るの で,主. と して 組織 学 的. 所 見 で判 定 した.な おupwardとdownwardの. 両方. erative atous. glandular glandular. cinoma. perplasiaの. った.. 41病 巣(43.6%)と. の程 度 お よ び間 質 の 態 度 によ り次の3型 に 分 類 した. Regenerative. glandular. glandular. type. hyperplasia:軽. hyperplasia. 34病 巣,. adenocar. glandular. hy. り わ けadenomat. hyperplasiaのdownward. typeは. 高 頻 度 で あ っ た(表3). 与 期 間 との 関. 係 に つ い て 検 討 した 。発 育 形 式 で み る と, surface upward. typeお. 与 後191日. よ びdownward. よ り378日. typeは,. で,表 層 は再 生 上 皮 に被 わ れ て い た.こ の病 巣 は瘢. み て も,同. type,. MNNG投. の 観 察 期 間 中 に,い. 均 等 な 発 生 分 布 が 認 め ら れ た.ま. の無 い もの で は腺 管 構 造 は 保 た れ て お り,腺 頚 部 細. type. adenom. 44病 巣,. 度 の細 胞 異 型 と構 造 異 型 を もつ 腺 管 の増 生 した病 巣. 痕 組 織 の 有 無 に よ りさ ら に2つ に 分類 され た.瘢 痕. 19病. た 組 織 学 的 分 類 で は, regen hyperplasia. つ ぎ に 病 巣 の 発 生 時 期 とMNNG投. 組織学的分類. これ ら病 巣 の 腺 性 増 生 の 程 度,増 生 腺 管 の 異 型 性. 1. upward. 発 生 頻 度 が 高 く,と. ous. 2). 18病 巣,. 57病 巣 で あ り, downward. 16病 巣 で あ り, adenomatous. 向 に発 育 を しめす 病 巣 で は,優 勢 像 を示 す所 見 を と. 与 日数. 巣 を前 項 で 述 べ た発 育 形 式 で. type type. の 発 生 頻 度 が 高 い.ま. に発 育 す る もの もあ る. 3. ン パ 管 侵 襲 を認 め た 病 巣 も あ っ. 諸 病 巣 の発 生 頻 度 お よ びMNNG投. MNNG投. Upward. ンパ 節 や他 臓 器 へ の転 移 は. た.. が た く,組 織 学 的 に の み 判 定 さ れ た病 巣 で あ る.. 2. 管 の細 胞 異型 や 構造 異. 型 の 強 い もの で あ る,リ. 分類 した. 1. 1419. ず れ もほ ぼ. た組 織 学 的 分 類 で. 様 に ほ ぼ 均 等 な 発 生 分 布 が 認 め られ た. (表4). MNNG投. 与 平 均 日 数 を 発 育 形 式 で 検 討 す る と,. 胞 類 似 細 胞 の 増 生 と腺 窩 上皮 細 胞 の過 形 成 をみ る も. surface. の で細 胞 お よ び構 造 の異 型 性 は よ わ い.瘢 痕 組 織 を. ward. もつ もの で は,瘢 痕 部 に 出 現 す る腺 管 に構 造 異 型 が. 有 意 の 差 を認 め な か った.こ の こ とを 組 織 型 で み る と,. 認 め られ 表 層 は び らん あ るい は再 生 上 皮 で被 わ れ る もの が 多 くみ られ た. 2. Adenomatous. glandular. hyperplasia:比. 較 的 強 い細 胞異 型 や 構造 異 型 を もつ腺 管 の 増 殖 で あ. type 300.1日, type. regenerative. 304.1日. upward. で あ り,こ. glandular. adenomatous. glandular. enocarcinoma. 307.5日. type 292.5日, れ ら3型. hyperplasia hyperplasia. 295 .5日, 283.5日,. で あ り,こ れ ら3型. は と く に 有 意 の 差 は 認 め な か っ た.し. down. の病 巣 に は. ad. の病巣 に. か しadenoc‑.
(4) 1420. 寺. 表3. 表4. 表5. 田. 紘. 一. 腫瘍 の組織型 と発育形式(頻 度). MNNG投. 与 日数 と腫 瘍 の 組織 型 と発育 形 式. 腫瘍の組織型 と発育形 式別実験 日数(平 均 日数).
(5) MNNG誘 arcinomaを A)と. 発 ラ ッ ト胃癌 の発 癌 初 期 胃粘 膜 の 増 殖 動 態 につ い て. 腫 瘍 の浸 潤 が漿 膜 に達 しな い もの(type. 漿 膜 に 達 す る もの(type. B)に. 分 けて み る. と,前 者 は303.2日 で 後 者 は337.5日 とな り, type. B. が や や長 期 で あ る傾 向 が認 め られ た(表5). 4). MNNG投. 1421. は好 塩 基 性 の胞 体 を有 す る異 型細 胞 腺 管 に認 め られ, 病巣 部 で は腺 窩 お よ び腺 底 部 の両 方 向 に 巾 を ま して 病巣 周 辺 のneck. cell layerに ゆ るや か な 移 行 を示. して い た(附 図4).一. 方,瘢 痕 の あ る もの で は,組. 諸 病 巣 の ラジ オ オ ー トグ ラム に よ る組 織. 織 学 的 所 見 は 前 項 のsurface. 学 的検 索. の とほ ぼ 同様 で あ る が,や や 胃 内 腔 へ の発 育 傾 向 の. 与 に よ り幽 門 腺 領 域 に 発 生 した94病 巣. 強 い もの で あ っ た.す なわ ち病 巣 の 表層 は再 生 上 皮. typeの 瘢 痕 の あ る も. を ラ ジ オ オ ー トグ ラ ムの 所 見 を中 心 に して組 織 学 的. に被 わ れ て お り,好 塩 基 性 の 胞 体 を有 す る異 型 細 胞. に検 討 し た.. 腺 管 は瘢 痕 部 の 下 方 に位 置 し,瘢 痕 部 で は好 酸 性 の. 1.. この病 巣 は,軽 度 な細 胞 お よ び構 造 異 型 を示 す 好. Regenerative. glandular. hyperplasia. 胞 体 を有 す る異 型 細 胞 腺 管 が 認 め られ た.ラ ジ オ オ ー トグ ラム で は ,標 識 細 胞 は好 塩基 性 の胞 体 を有 す. 塩 基 性 の胞 体 を有 す る異 型 細 胞 と好 酸 性 の胞 体 を有. る異 型 細 胞 腺 管 に認 め られ た.す な わ ち病 巣 部 で は. す る異 型細 胞 腺 管 の 増生 と腺 窩 上 皮 細 胞 の過 形 成 が. 瘢痕 下 方 に標 識 細 胞 が み られ た が,瘢 痕 部 の 好 酸 性. 軽 度 に認 め られ た(附図3).ラ ジ オオー トグ ラ ムで は,. の胞 体 を有 す る異 型細 胞腺 管 に もわず か に標 識細 胞. 好 塩 基 性 の 胞 体 を有 す る異 型 細 胞 が標 識 され た.す. が み られ たた め標識 帯 の ひ ろ が りが認 め られ た.病. な わ ち標 識 細 胞 は,病 巣 部 で腺 窩 部 お よ び腺 底部 の. 巣 周 辺 部 の 標識 細胞 は腺 窩 部 か ら腺 底 部 の 両 方 向 に. 両 方 向 に 巾 をま して 病巣 周 辺 のneck. 巾 を ま して,ゆ る やか にneck. cell layerに. ゆ るやか な移 行 を しめ して い た.一 方,瘢 痕 の あ る. cell layerに 移 行 す. る所 見 が 認 め られ た.. もの で は,病 巣 の表 層 は 再 生上 皮 に被 われ て お り,. この 病 巣 は,組 織 学 的 に は粘 膜 層 に限 局 して い た. 好塩 基性 の 胞 体 を有 す る異型 細 胞 腺 管 は瘢 痕 部 の下. が標識 細 胞 は 胃 内腔 に 向か う増 生 傾 向 を示 していた.. 方 に位 置 してい た 。瘢 痕部 で は 間質 の 線 維 化 と中等. 1‑3. Downward. type:こ. の 病 巣 も瘢 痕 の 有. 度 の 炎症 細 胞 浸 潤 が み られ,細 胞 浸 潤 は主 と して リ. 無 に よ り2つ に 分類 した.瘢 痕 の な い病 巣 で は,そ. ンパ 球 と多核 白球 か らな るが好 酸球 も混 在 して お. の表 層 は再生 上皮 で被 わ れ て お り,好 塩 基 性 の 胞 体. り一部 で は その 間 質 に 硝 子 化 を 伴 っ て い た.こ の瘢. を有 す る異 型細 胞腺 管 は,粘 膜 底 部 で 粘 膜 筋 板 を圧. 痕部 に は好 酸 性 の 胞 体 を有 す る異 型 細 胞 腺 管 の 増生. 排 す る よ うに 認 め られ た.ラ ジオオー トグ ラム で は,. が 認 め られ た.ラ ジ オ オ ー トグ ラ ムで は,標 識 細胞 は. 標 識 細 胞 は好 塩 基性 の胞 体 を有 す る異 型 細 胞 腺 管 に. 好 塩 基性 の胞 体 を有 す る異 型細 胞 腺 管 に認 め られ た.. 認 め られ,病 巣 部 で は粘 膜 筋 板 側 に巾 を ま して 病 巣. す な わ ち病 巣 部 で は瘢 痕 部 下方 と瘢 痕 部 の好 酸 性 の. 周 辺 部 との 移 行 が認 め られ た(附 図5).ま. 胞 体 を有 す る異 型 細 胞 腺 管 の 一部 に標 識 細 胞 がみ ら. あ る もの(1病. れ るた め標 識 帯 の,一下 へ の ひ ろが りが認 め られ,ラ ジ. 膜 表 層 は比 較 的 分 化 した再 生 上皮 で被 われて いたが,. オ オ ー トグ ラム に よ る標 識 細 胞 の 分布 が,病 巣 の 発. そ の直 下 に瘢 痕 が あ り,そ の 中央 部 に は好 酸 性 の胞. 育 方 向 のupwardかdownwardか. を明 確 に示 して い. 体 を有 す る異 型 細 胞 腺 管 が 認 め られ,こ れ よ り粘 膜 筋 板 側 に は好 塩 基 性 の 胞 体 を有 す る異 型細 胞 腺 管 が. た. 1‑1. た瘢痕の. 巣 に しか認 め な か った が)で は,粘. Surface. type:瘢. 痕 の 有無 に よ って さ. 粘膜 筋 板 を圧 排 す るよ うに増生 して いた.ラ ジオオー. らに2つ に 分類 した.瘢 痕 の な い病 巣 で は,表 層 は. トグ ラ ムで は,標 識 細 胞 は 好 塩 封 性 の 胞 体 を有 す る. 再 生 上皮 に被 わ れ,腺 底 部 に は好 塩 基 性 の胞 体 を有. 異 型細 胞 腺 管 に認 め られ た.す な わ ち,病 巣 部 で は,. す る異型 細 胞 腺 管 σ,曽生 が 認 め られ た.病 巣 周 辺 部. 標識 細 胞 は粘 膜 筋 板 側 の 腺 底 部 に 認 め られ た が,瘢. の 標識 細 胞 は腺 窩 部 よ り腺 底 部 の両 方 向 に 巾 を ま し. 痕 部 下方 の好 酸 性 の胞 体 を有 す る異 型 細 胞 腺 管 に も. て ゆ るや か にneck. 少 数認 め られ た の で,標 識 帯 は上 下 に ひ ろが って い. cell lay. rに 移 行 して い た(附. た.病 巣周 辺 部 で も標 識 細 胞 は腺 窩 部 よ り腺 底 部 に. 図2). 1‑2. Upward. type. 瘢 痕 の 有 無 に よ り2つ に分 類 した.瘢 痕 の な い病. 巾 を ま し, neck. cell layerに ゆ るや か に 移 行 して. いた(附 図6).. 巣 で は,好 塩基 性 の胞 体 を有 す る異 型 細 胞腺 管 が 胃. この 病巣 も組織 学 的 に は粘 膜 層 内 に 限局 して い た. 内腔 に む け て増 生 して お り,そ の表 層 は再 生 上皮 で. が,標 識細 胞 は粘 膜 筋 板 を,方 に圧 排 す るよ うに存. 被 わ れ て い た.ラ. 在 して い た.. ジオ オ ー トグラ ム で は,標 識 細 胞.
(6) 1422. 寺. 上 述 したregenerative. glandular. 田. hyperplasia. の標 識 細 胞 の変 化 は,附 図24に 示 した. 2.. Adenomatous. glandular. る異 型 細 胞 と好 酸 性 の胞 体 を有 す る異 型 細 胞 腺 管 の type. typeと して検. 索 した. 2‑1. Upward. な病 巣 で も,病 巣 周 辺 部 で は標 識 細 胞 は腺 窩 部 よ り. (附図9,. 細 胞異 型 と構造 異 型 を示 す好 塩 基 性 の胞 体 を有 す. 胃 壁 深 層 に 向か う もの をdownward. 一. 腺 底 部 に か け て 巾 を ま して病 巣 部 に移 行 して いた. hyperplasia. 増 殖が認 め られ,胃 内腔 に向か う もの をupward. 紘. type. 隆 起 の 中 心 部 で は,腺 管 の増 殖 は好 塩 基性 の胞 体. 11).. 上 述 し たadenomatous. glandular. hyperplasia. の標 識 細 胞 の変 化 は附 図25に 示 した. 2‑3. Adenocarcinoma. 強 い細 胞 異 型 と構 造 異 型 を し めす 好 塩 基 性 の 胞 体 を有 す る異 型 細 胞 と好 酸 性 の胞 体 を 有 す る異 型 細 胞 よ りな る腺 管 の 増殖 が認 め られ,胃 内腔 に 向か う も, の をupward. type,胃. を有 す る異 型 細 胞 に よ り構 成 され てお り,そ れ らの. nward. 腺 管 は樹 枝 状 分 岐 を示 して い た.そ の 周辺 部 で は好. typeに 分 類 した.. 壁 深層 に 向 か う もの をdow. typeと し粘 膜 内 に限 局す るもの をsurface. 塩 基 性 の 胞 体 を有 す る異 型細 胞 腺 管 の 軽 度 の 増殖 と. 3‑1. Surface. type. 腺 窩 上 皮 細 胞 の 過形 成 が認 め られ,表 層 は再 生上 皮. 病巣 深 部 で は,好 塩 基 性 の胞 体 を有 す る異 型 細 胞. 細 胞 に被 わ れ て い た.同 時 に粘 膜 筋 板 の 挙 上 を伴 な. よ りな る腺管 が粘 膜 筋 板 を圧 排 す る よ うに増 殖 して. って い た(附 図7).こ. の 病巣 で は,好 塩 基 性 の 胞 体. お り,病 巣 中 心 部 で は,好 塩 基 性 の胞 体 を有 す る異. を有 す る異 型 細 胞 と腺 窩 上 皮細 胞 の移 行 部 に好 酸 性. 型 細 胞 よ りな る腺 管,好 酸 性 の胞 体 を有 す る異 型 細. の胞 体 を有 す る異 型 細 胞 よ りな る腺 管 が認 め られ た. 胞 よ りな る腺 管 あ るい は この両 者 が 混在 す る異 型 細. (附図20).ラ. 胞 腺 管 の 増殖 よ り構 成 され て い た.ラ ジ オ オ ー トグ. ジ オ オー トグ ラム で は,標 識細 胞 は好. 塩基 性 の胞 体 を有 す る異 型細 胞 腺 管 に一 致 して 認 め. ラ ムで は,標 識 細 胞 は好 塩 基 性 の胞 体 を有 す る異 型. られ,病 巣 部 で は 粘 膜 表 層 ま で 巾 を ひ ろ げて お り. 細 胞 に認 め られ た が,好 酸 性 の胞 体 を有 す る異 型 細. (附図8),病. 胞 に も両 者 の 移 行部 で標 識 細 胞 が認 め られ る こ と も. 巣 周 辺 部 へ ゆ るや か に移 行 を しめ して. い た. 2‑2. あ り,病 巣 部 で は標 識 細 胞 は び ま ん性 で あ った.病 Downward. type. 小 さな病 巣 で は好 塩 基 性 の 胞 体 を有 す る異 型 細 胞 腺 管 で 構成 され る数 個 の腺 管 が 粘 膜 筋 板 をつ らぬ き, 連続 的 に粘 膜 下層 に増 殖 す る特 徴 的所 見 が認 め られ た(附 図9).や. や 大 きな病 巣 に な る と,こ の 病 巣 は. 巣 周 辺 部 で は 標 識細 胞 は腺 窩部 よ り腺 底 部 に巾 を ま しneck. cell layerに ゆ るや か な 移 行 を し め した. (附図12). 3‑2. Upward. type. 病 巣 中 心 部 で は,や は り増殖 して い る腺 管 の構 成. 粘 膜 下 層 で嚢 胞状 に拡 張 した腺 管 が認 め られ た.こ. 細 胞 は,好 塩 基 性 の 胞 体 を有 す る異 型細 胞,好 酸 性. の嚢 胞 壁 を構 成 す る細 胞 は強 い扁 平状 で あ る が,一. の胞 体 を有 す る異 型細 胞 あ るい は両 者 の 混 在 よ りな. 部 に は好 塩 基 性 の 胞 体 を有 す る異 型 細 胞 が散 見 され. って い た.著 明 な 間質 の増 生 が み られ,粘 膜 筋 板 の. た.さ. 挙上 を伴 い,病 巣 の 表 面 は び らん ま た は再 生 上 皮 に. らに大 きな 病 巣 に な る と,嚢 胞 壁 に腺 窩 上 皮. 細 胞 や被 蓋 上 皮 細 胞 が乳 頭 状 に増 殖 し,こ れ らの増. 被 わ れ て いた.ラ. 殖 の基 部 に は好 塩 基 性 の 胞 体 を有 す る異 型細 胞 を認. は好 塩 基 性 の 胞 体 を有 す る異 型細 胞 に認 め られたが,. ジ オ オー トグ ラ ムで は,標 識 細 胞. め た(附 図10).さ. らに 大 きな病 巣 で は,ほ ぼ正 常 な. 好 酸 性 の胞 体 を有 す る異 型細 胞 も両 者 の 移 行部 で標. 胃粘 膜 の 増 生 が 粘 膜 筋 板 を介 して上 下 に対 称性 に認. 識細 胞 の認 め られ る所 見 もあ り,病 巣 部 で は標 識 細. め られ た(附 図11).ラ. 胞 は び ま ん性 に増 殖 す る所 見 が 認 め られ た.病 巣 周. ジ オオ ー トグ ラ ムで は,好 塩. 基 性 の胞 体 を有 す る異 型細 胞 に標 識 細 胞 が認 め られ. 辺 部 で標 識 細 胞 は腺 窩 部 よ り腺 底 部 に巾 をま しneck. た.す な わ ち,粘 膜 下層 に増殖 す る腺 管(附 図9),. cell layerに ゆ るや か に移 行 して いた(附 図13).. 粘 膜 下 層 に嚢 胞 状 に拡 張 した嚢 胞 壁 腔 細 胞 の一 部,. 3‑3. Downward. type. 嚢 胞 壁 腔 に乳 頭 状 に腺 窩 上皮 細 胞 の増 殖 が 認 め られ. 病巣 中 心部 で は,前 項 と 同様 に,増 殖 して い る腺. る部 分 で は その 基 部 に標識 細胞 が認 め られ た.ま た. 管 は,好 塩基 性 の胞 体 を有 す る異 型 細 胞,好 酸 性 の. 粘 膜 筋 板 下 に発 育 し,し か も正 常 な 胃粘 膜 構 造 を も. 胞 体 を有 す る異 型細 胞 あ る い は そ の両 者 の混 在 に よ. つ もので は,腺 底 部 に 標 識細 胞 を認 め た(附 図11).. り構 成 され て い た.ラ ジ オ オ ー トグ ラ ム で は,組 織. これ らdownward. 学 的 に腫 瘍 増 殖 の深 達 度 が粘 膜 下 層 に と どま る病 巣. typeで は,小 さな病 巣 で も大 き.
(7) MNNG誘. 発 ラ ッ ト胃癌 の 発 癌 初 期 胃 粘膜 の 増殖 動 態 につ いて. 1423. で は,標 識 細 胞 は病 巣 周 辺 の 粘 膜 層 で は腺 窩 部 よ り. な い し再 生 上 皮 細 胞 の 中 間 にdark. 腺 底 部 に巾 を ま し,病 巣 中 心 部 で は標 識 細 胞 は び ま. し な が ら認 め られ,. ん性 で あ っ た(附 図14)腫. 円 柱 状 も し く は 扁 平 状の. 瘍 増 殖 の 深 達 度 が 固有 筋. 層 よ り漿 膜 にお よ ぶ もの で は,潰 瘍 形 成 が 著 明 で あ り周 辺 粘 膜 層 との 関 係 は検 索 し得 なか った(附 図15) が,病 巣 部 で は,標 識 細 胞 は び まん 性 で あ っ た. 上 述 したAdenocarcinomaの. 標識細胞の変化は附. Dark. もの が 多 く好 酸 性 で あ る の. 底 側 に 扁 在 し,通. cellに つ い て.. 常1個. の核小体. 液 顆 粒 の 量 や 染 色 性 も変. き に 杯 細 胞 様 の も の も認 め ら れ た(附. 図20)が,一. cellとRed. 移 行 を示. り も胞 体 は 大 型 で. も大 型 で あ る が 核 胞 体 比 は 低 く淡. 明 化 し て お り,基. 化 に 富 み,と. cellと. cellよ. が 認 め ら れ る(附 図19).粘. 図26に 示 した 。 3‑4. が 特 徴 で あ る.核. dark. 般 に は腺 窩 上 皮 細 胞 の そ れ に類 似 性 が. 認 め ら れ た.. 上 述 した好 塩 基 性 の 胞 体 を有 す る異 型細 胞 と好 酸. adenocarcinomaに. 認 め られ た好 塩 基 性 の 胞 体 を. 性 の胞 体 を有 す る異 型 細 胞 よ りな る腺 管 につ いて 詳. 有 す る異 型 細 胞 はdark. 述 して み た い. MNNG投. の 胞 体 は 高 円 柱 状 な い し低 円 柱 状 を示 す もの が 多 く,. 与 に よ り生 じた病 巣 に は,. cellに. 相 当 す る. dark. 正常 幽 門 腺 腺 窩 に存 在 しな い細 胞 で,標 識 細 胞 の 多. 胞 体 の 好 塩 基 性 は さ ら に 増 強 し,核. い細 胞 と極 め て少 な い細 胞 が認 め られ た.前 者 は正. な い し楕 円 形 不 整 形 で,核. 常 幽 門 腺 腺 窩 の 腺 頚 部 細 胞 と形 態 的 に類似 性 が認 め. は 通 常1個. られ る.こ れ らの細 胞 は胞 体 が好 塩 基 性 で あ るの で dark. cellと 仮 称 し,後 者 は未 熟 な再 生上 皮 細 胞 に. 類 似 し,胞 体 が 好 酸 性 で あ るの でred. cellと 仮 称. cell. は 大 型 で類 円形. 胞 体 比 は た か く,核. 小体. で あ る が と き に 数 個 を 有 す る もの も あ る.. 核 の位 置 は一 定 せ ず 基底 側 に扁 在 す る もの は む しろ 少 な い(附 図21).ま 細 胞 はred. た,好. cellに. 酸 性 の胞 体 を有 す る異 型. あ た り,胞. 体 は高 円 柱 状 か ら扁. す る.こ の両 者 の細 胞 は,形 態 学 的 に 異型 性 の とぼ. 平 な もの ま で 多 様 で あ る が 好 酸 性 で あ る の が 特 徴 で. しい もの よ り異 型 性 に富 む もの まで 種 々 で あ るが,. あ る.核. 正 常 幽 門腺 領 域 や他 の部 の消 化 管 上 皮 細胞 とは形 態. して お り,基. は 大 型 で不 整 楕 円形 な い し棍 棒 状 で 淡 明 化 底 側 に 扁 位 す る も の が 多 く,核. 学 的 に こ とな り容 易 に 区別 で きた.こ れ ら標 識 細 胞. 通 常1個. の 多少 に よ り区 別 され たdark. 裂 像 は す く な い.両. cellとred. cellの. 認 め ら れ る. dark. cellに. く らべ る と 核 分. 者 の 形 態 は異 型 性 に富 み 多 彩 で. 形 態 的特 徴 に つ い て前 項 で のべ た各 病 巣 に分 けて 詳. あ る が,上. 述 す る.. の 相 違 よ り形 態 学 的 に も鑑 別 さ れ た.ラ. まずregenerative. glandular. hyperplasiaの. 病. 小体が. 述 し た 胞 体 お よ び 核 の 染 色 性 と核 胞 体 比. グ ラ ム で は,. 巣 に 認 め た好 塩基 性 の胞 体 を有す る異型 細 胞 はdark. に み られ,. cellに あた る.胞 体 は 円柱 状 で,核 は大 型 で類 円形. 移 行 部 のred. な い し楕 円 形 で ク ロ マ チ ン に富 み,基 底 側 に扁 在. (附 図22).. 3H‑thymidineの red. cellはdark cellに. し,核 小 体 は正 常 の 腺 頚 部 細 胞 の そ れ よ りや や大. ジオ オ ー ト. と り こ み はdark cellとred. cell cellの. と り こみ が ま れ に 認 め られ た. 第4章. 考. 按. 型 で1個 有 す る もの が 多 い(附 図16).ま た瘢 痕 部 に 認 め られ た好 酸 性 の 胞 体 を有 す る異 型 細 胞 はred cellに あ た る.胞 体 は低 円 柱 状 な い し扁 平 で,核 は. 発 癌 剤 を 用 い て 実 験 的 に 腺 胃 に 癌 腫 を 発 生 させ る 試 み は, Nitrosamide2),. 2, 7‑F.. や や大 型 で類 円形 よ り類 楕 円形 で 淡 明化 して お り,. 7‑Fluorenylenebisacetamide). 基 底 側 に 扁 在 し,核 小 体 を1個 有 す る もの が 多 い. わ れ て きた.本. (附図17).こ. の 病 巣 のdark. cellの 異 型 性 は軽 度. 邦 に お い て2, 7‑F.. (4‑nitrosoquinoline)5). で,正 常 幽 門 腺 腺 窩 の 腺頚 部細 胞 に きわ めて 類似 性. xyaminoquinoline7),. が求 め られ,ま たred. にX線. に 類 似 し て い た.つ hyperplasiaに 細 胞 はdark. cellは 未 熟 な再 生 上 皮 細 胞 ぎにadenomatous. glandular. 認 め た好 塩 基 性 の胞 体 を有 す る異 型 cellに 相 当 す る.胞 体 は 円柱 状 の もの. が 多 く核 胞 体比 が た か く好 塩基 性 が増 強 して い る点. MNNG1),. 4‑NQO (4‑hydro. 照 射8),2. ,7‑F.. A. A.. どが行 なわれて きた. 用 い る 方 法 は,実. 験. 方 法 な の で 本 実 験 に 用 い て 研 究 を 行 っ た. MNNG投. 与 後 の 胃 粘 膜 の 経 時 的 変 化 に つ い て は,. 発 し,つ. cellと 腺 窩 上 皮 細 胞. N'‑2,. 方 法 が 簡 便 で し か も腺 胃 に 高 率 に 癌 腫 を 発 生 で き る. 杉 村 ら1)に よ る と,投. たredcellはdark. A. A.,. X線. と り わ け 杉 村 ら のMNNGを. ク ロマ チ ンに富 み,多 18),ま. (N,. 6),4‑HAQO. 照 射 を 併 用 す る方 法9な. が 特徴 で あ る.核 は大 型 で類 楕 円形 ない し棍 棒状 で くは基 底 側 に扁 在 す る(附 図. A. A.. 3)な ど の 方 法 が 行 な. 与 後3日. 目 か ら浅 い 欠 損 が 多. い で10週 頃 か ら び らん の 辺 縁 に 腺 性 増 生 が. 旺 盛 と な り(regenerative. glandular. hyperplasia).
(8) 1424. 寺. 20週 頃 か ら び ら ん の 周 辺 に お い て,構 が 細 胞 異 型 の と ぼ し い 腺 管 が,粘 腺 性 増 生(downward. hyperplasia). と,胃. 内 腔 に 隆 起 す る腺 性 増 生(upward. atous. hyperplasia)が. 与 後191日. し, 94病 巣 を 認 め た.こ は16病. をす ぎ る と あ. 16/94病. 巣. 村 ら1)10)の 報 告 と 同 じ. 実 験 のMNNG投. の 観 察 で は, sia, adenomatous. よ り378日. glandular. glandular. cell. 頚 部 細 胞 に3H‑thymidineは. layer).こ. の ことは腺 頚 部細 胞 は 多分 化 能 を も. つ 増 殖 細 胞 で あ り,腺. 窩 上 皮 細 胞 よ り被 蓋 上 皮 細 胞. こ と を 示 し て お り,し. か も こ れ らの 成 熟 細 胞 へ の 増. 殖 と分 化 お よ び 成 熟 細 胞 の 脱 落 は 規 則 正 し く保 た れ て い る17)こ と を 示 し て い る. neck. cell. layerの. 変 化 に つ い て,小 池18)はMNNG. hyperpla. hyperplasiaお. 期 異 型 増 殖 巣 の 周 辺 に 近 づ くに し た が っ てneck layerは. よ び. 粘 膜 層 の 上 下 に 拡 大 し,し. 発 生 分 布 は ほ ぼ 均 等 に 認 め られ. の い う 初 期 異 型 増 殖 巣 と は,本. た.こ. 胃の 完 全 連続 切片 に よ る検 索 の. glandular. た め に 病 巣 の 発 現 頻 度 が 高 度 と な り,杉 告 と や や 異 な る がregenerative rplasia,. adenomatous. glandular. glandular. してadenocarcinomaの. 村 ら1)の 報. hyperplasiaそ. の 胃 粘 膜 病 巣 の 経 時 的 変 化 は,MNNG投. お い て もadenomatous. 与 後. 与 後 期 の腺. 胃 に お い て も繰 り返 して 発 生 し て い る もの と し て 理. 実 験 胃癌 の 組 織 学 的 診 断 基 準 は報 告 者 に よ りこ と な り い ま だ 明 確 で な い11).現在 ま で 組 織 学 的 に も 明 ら かな 癌 腫 と判 定 で きる実 験 胃癌 モ デ ルの 確 立 が 困難 で あ っ た の で,漿. 膜 侵 襲 の あ る もの を 癌 腫 とす る. 致. glandular. 実験に. hyperplasiaに. お い て 同 様 な 結 果 が 得 られ た がadenocarcinomaと 判 定 し た病 巣 部 周 辺 の 粘 膜 層 内 で もneck. cell. layer. は 上 下 に 巾 を 拡 大 す る所 見 が 認 め られ た(附 図25, こ れ ら の 所 見 は,. 解 され た.. Stewartら3).の. typedL一. 病 巣 の 組 織 学 的 な分 類 によ. る 検 討 は 明 ら か で は な い よ う に 思 わ れ る.本. hype. 発 生 と い うMNNG投. か し小 池. 稿 のadenomatous. hyperplasiaのdownward. す る も の と推 察 され,諸. cell. か も標 識 細 胞 数. も著 明 に 増 加 す る こ と を 報 告 し て い る.し. adenocarcinomaの の こ と は,全. 標識. の 標 識 帯 は 細 い 帯 状 に 認 め ら れ る(neck. 誘 発 ラ ッ ト胃 癌 の ラ ジ オ オ ー ト グ ラ ム の 検 索 で,初. 与 後191日. regenerative. 腺 頚 部 細 胞 お よ び 幽 門 個 有 腺 細 胞 で あ り,ラ ジ オ オ ー. 下 方 の エ ス カ レ ー タ ー 運 動 も同 時 に 行 な わ れ て い る. く す べ て 幽 門 腺 領 域 に 発 生 して い た. し か し,本. 窩 上 皮 細 胞,. へ の 上 方 へ の エ ス カ レ ー タ ー 運 動 と幽 門 個 有 腺 へ の. た 癌 腫 と 判 定 し た16病 巣 の. 組 織 型 は す べ て 分 化 型 で,杉. 蓋 上 皮 細 胞,腺. 34匹 の ラ ッ トを. の う ち 癌 腫 と判 定 し た もの. あ っ た.ま. 項 に 記 載 し た よ う に,被. の間 に経 時 的 に屠 殺. 巣 で 発 癌 率 は16/34匹(47,1%),. (17,6%)で. 一. され,そ. の 頻 度 は31,2%で. 実 験 で は,. よ り378日. 紘. トグ ラ ム で は,腺. adenom. み ら れ,約30週 発 生 し,そ. る と 記 載 し て い る.本 MNNG投. 造異型はある. 膜 下 層 に増 生 す る. adenomatous. adenocarcinomaが. 田. MNNG投. 諸 病 巣 の 発 生 に は,増. 26).. 与 に よ る 幽 門腺 領 域 の. 殖細 泡 の 成 熟細 胞 へ の分 化 の. 抑 制 あ る い は 異 分 化 と い う機 序 が 関 与 し て い る こ と を示 唆 す る もの と 考 え ら れ た. つ ぎ に正 常 腺 管 腺 窩 に お け る腺 頚 部 細 胞 か ら腺 窩 上. 診 断 基 準 が 応 用 さ れ て きた が,こ. の. 皮 細 胞 と被 蓋 二 皮 細 胞 へ の 増殖 と分 化 の 規 律 性 を 検. 基 準 は 微 小 癌 腫 病 巣 の 検 索 に は 不 適 当 で あ る.最. 近. 討 して み る. regenerative. の 研 究 で は,上. 皮 性 の 悪 性 腫 瘍 で あ る た め,深. 達度. は,正. glandular. hyperplasiaで. 常 腺 管 の 増 殖 と分 化 の 規 律 性 は 保 た れ て い た.. に と らわれ ず に細 胞 お よ び構造 異 型 の強 い もの を動. adenomatous. 物 実 験 に お い て も組 織 学 的 に 癌 腫 と判 定 す る 報 告 が. typeで. は,標 識 細 胞 は 隆 起 粘 膜 の 起 部 に 局 在 して お. り,胃. 内 腔 へ の 腺 窩 上 皮 細 胞へ の 発 育 を う か が わ せ. 細 胞 お よ び 構 造 異 型 の 強 い もの を癌 腫 と判 定 し た が,. た が,. downward tapeで. Stewartら. か って 増 殖 し,粘 膜 下 層 で 嚢 胞 状 に 拡 張 し た 嚢 胞 壁 腔. 多 くみ られ る12)〜16)本実 験 に お い て も,組. の 診 断 基 準 を 尊 重 して 漿 膜 へ の 侵 襲 の あ. る もの をtype. Bと. し,同. 程 度 の異 型 性 を有 しなが. ら病 巣 が 漿 膜 に 達 し て い な い もの をtype し た.し type. A,. 織学 的に. Aと. 分類. か し ラ ジ オ オ ー ト グ ラ ム に よ る 検 討 で は, ype. Bと. 同 様 に標 識 細 胞 は その 病巣 内に. お け る異 型 腺 管 内 で は,局 ん 性 に 分 布 し て お り, type. 在 性 を もつ こ と な く び ま Aもtype. Bと. 同 じ性. 格 の 病 巣 と考 え ら れ た. 正 常 ラ ッ ト幽 門 腺 腺 窩 の 構 成細 胞 は,実. hyperp1asiaのupward. は,腺. 管 は 粘 膜 下 層 に向. よ り腺 窩 上 皮 細 胞 の 乳 頭 状 増 殖 が 認 め ら れ た 。 こ の こ と は,正. 常 幽 門腺 腺 窩 の腺 頚 部 細 胞 の増 殖 と分 化. の エ ス カ レ ー タ ー運 動 が 逆 転 し た もの と 考 え られ る. しか しadenomatous. glandular. hyperplasiaで. は,. 腺 頚 部 細 胞 よ り腺 窩 上 皮 細 胞 と被 蓋 上 皮 細 胞 へ の 増 殖 と 分 化 の 方 向 づ け は〓 た れ て い る も の と考 え られ た.し. 験結果の. glandular. typeで. か し, adenocar もdownward. nomaに typeで. お い て は, も,こ. upward. の よ うな規 律 性.
(9) MNNG誘. 発 ラ ッ ト胃 癌 の 発癌 初 期 胃粘 膜 の増 殖 動 態 につ いて. は ま っ た く認 め ら れ な か っ た. つ ぎ に,上. 述 し た3型. 細 胞 よ りな る腺 管 でadenocarcinomaは. の 病 巣 を 構 成 す る細 胞 で し. か も正 常 幽 門 腺 管 に存 在 し な い 細 胞 は,光 よ び3H‑thymidineの とred. cellに. 顕所 見お. 取 りこ み の 多 寡 に よ りdark. 分 類 で き た.し. cell. か も この両 者 は病 巣. れ ら2種. い る.す cellは red. 細 胞,. cellは. red. たadenomatous cellは. は,. dark. cellは. 察 され,こ. 腺 窩 上 皮 細 胞 に近 い異 分 化 の もの と推 れ ら分 化 の こ と な る 細 胞 に よ りadenoc 構 成 され て い る. 第5章. 1.. hyperplasiaのdark. cellは. 34匹. の ラ ッ トをMNNG投. 再 生 上皮 細 胞 に近 い. 2. 病 巣,. 57病 巣 で あ っ た.ま. か し, adenocarcin. cellとred. cellは,細. よ び 構 造 異 型 が 強 く 腫 瘍 細 胞 と 考 え ら れ た. cellは,長. 胞 お. rative. dark. tous. 与9)の 核 胞 体 比 の 高 く胞 体 の 好 塩 基 性 で. 核 小 体 の 明 隙 な 骰 子 状 細 胞 に 類 似 す る もの と 考 え ら. upward. 頚部細胞. glandular. cinomaは16病. inomaで. 示 し,こ. れ ら2種. の 細 胞 に よ り構 成 さ れ る 諸 病 巣 が. 19病 巣 お よ びdownward. hyperplasia. 18. type. 34病 巣,. regene adenoma. 44病 巣 でadenocar. 巣(17,6%)み. ら れ,そ. 平 均 投 与 日数 は,. hyperplasiaで. glandular. い う異 常 細 胞 へ の 分 化 を. type. た 組 織 学 的 分 類 で は,. hyperplasia. MNNGの. andular. の 分 化 機 序 に 乱 れ が 生 じ,細 胞 分 化 の 過 程 に お い て, cellと. れ らの. の う ち2病. 巣. は 漿 膜 に 浸 潤 し て い た.. dark. cellとred. type. glandular. 3.. れ た.こ れ らの 事 実 よ り,腺 胃 幽 門 腺 粘 膜 はMNNG投 与 に よ って び らん と再 生 が 繰 りか え され,腺. よ り378. 94病 巣 を 発 育 形 式 で み る と, sarface. 示 す も の ま で 認 め ら れ た.し 構 成 す るdark. 与 後191日. 病 巣 は す べ て 腺 胃 幽 門 腺 領 域 に 発 生 し て い た.. 形 態 を 示 す も の か ら腺 窩 上 皮 細 胞 に 類 似 す る形 態 を. omaを. 語. 日 の 間 に 経 時 的 に 屠 殺 し94病 巣 を 認 め た.こ. 腺 頚 部 細 胞 よ り細 胞 異 型 は 強 い が 構 造 異 型 は. あ ま りつ よ くな く, red. 結. 腺頚部. 未 熟 な 再 生 上 皮 に 求 め られ た.ま glandular. 構 成 す るdark. 腺 頚 部 細 胞 に 近 い 異 分 化 の もの と 考 え ら れ,. cellは. の 細 胞 の 形 態 学 的 類 似 性 は, regenerative hyperplasiaで. 構 成 され て. な わ ち, adenocarcinomaを. arcinomaは. 部 で は た が い に 移 行 を 示 し な が ら出 現 して い た.こ. glandular. 1425. hyperplasiaで は307.5日. 4.. regenerative. は295.5日,. gl. は283.5日. adenomatous でadenocarc. で あ っ た.. ラ ジ オ オ ー トグ ラ ム の 検 索 で は,標. 識 細胞の. 出 現 す る も の と 考 え る.. 分 布 は 各 病 巣 の 周 辺 部 よ り病 巣 部 に わ た り粘 膜 層 で. 発 癌 の 母 地 を粘 膜 の 萎 縮 性 変 化 に も とめ る研究 9)14)も あ る が ,こ の 場 合 に は 病 巣 の 局 在 は 体 部 腺 領. 上 下 に ひ ろ が る 所 見 が 認 め られ た.. 域 に 多 く91ま た 未 分 化 癌 の 発 生14)も み ら れ た もの で. へ の正 常 腺 管 腺 窩 の増 殖 と分 化 の 規 則 性 は,. あ る が,本. rative. 実 験 で え られ た 病 巣 は す べ て 幽 門 腺 領 域. に 発 生 し,ま た,発. た 未 分 化 癌 は み と め ら れ な か っ た.ま. 実験 で は粘 膜 下 層 に お よぶ 潰 瘍性 病 変 が 生. じた こ と を 示 す 病 巣 は み と め ら れ な か っ た. MNNGに い が,杉. で 標 識 し たM*‑NGと たG**‑NGを. メ チ ル 基 の 炭 素 を14C. グ ァ ニ ジ ン 基 を14Cで. 合 成 し て 腺 窩 のDNAヒ. り こ み を み た 結 果,. G*‑NGは. 標識 し. ス ト ンへ の と. ニ ト ロ ア ミ ジ ノ化 を. お こす の で 発癌 を分 化 の異 常 で説 明 で き る とのべ て い る.そ は,. し て こ れ ら の14Cの. MNNGは. る.こ. MNNGの. 長 期 の 投 与 に よ り,幽. 腺 組 織 あ る い は 細 胞 は 反 復 し て 障 害 され,そ overの にdark erationが. く り か え し が ひ き が ね と な り,腺 cellとred お こ り,こ. hyperplasiaとadenomatous. hyperplasiaに. adenocarcinomaで 6.. お い て は 保 た れ て い た が,. は 喪 失 し て い た.. adenocarcinomaは,強. い細 胞 お よ び構 造 異. cell)と の2種. 好 酸 性 の 胞 体 を 有 す る異 型 細 胞(red. cell). 類 の 細 胞 よ り な る腺 管 で 構 成 さ れ て い た.こ. れ ら2種. 類 の 異 型 細 胞 は, MNNG投. 与 によ り多分 化. 能 を 有 す る腺 頚 部 細 胞 が 繰 り返 し障 害 され,そ 生 が ひ き が ね と な り,そ proliferationが. の再. の 分 化 の 過 程 にatypical. お こ り生 じ た もの と 推 察 さ れ た.. ラジ オ オ ー トグ ラム で. 腺 頚 部 と 腺 窩 部 に よ く標 識 さ れ て い. の こ と は,. glandular. regene. 型 を 示 す 好 塩 基 性 の 胞 体 を 有 す る 異 型 細 胞(dark. よ る 発 癌 の 機 構 につ い て は 明 らか で は な 村 ら19)l0)はMNNGの. 腺 頚 部 細 胞 か ら腺 窩 上 皮 細 胞 と 被 蓋 上 皮 細 胞. glandular. 癌 の 母 地 を慢 性 潰 瘍6) 13)にも と め た 研 究 も あ. る が,本. 5.. cellへ れ ら2種. のabnormal. 門. のturn 頚 部細 胞 prolif. の 強 い 異 型 性 を示 す. 稿 を 終 わ る に 臨 み 御 指 導,御. 校 閲 を賜 っ た恩 師 田. 中 早 苗 教 授 に 深 甚 の 謝 意 を 表 し ま す.ま. た,直. 接御. 指 導 下 さ った 岡 島 邦 雄助 教 授 な らび に藤 井 康 宏 講 師 に 深 謝 い た し ま す..
(10) 1426. 寺. 田. 紘. 文. 一. 1) Takashi 2). Sugimura. 4). in glandular. Nature, 216: 943-944,. Druckrey,. D.&. H., Preissmann, an Ratten.. R., Schmahl,. H. L., Snell,. glandular Monogr.,. stomach of rats ingesting 5: 105-139, 1961.. K. C., Morris,. N, N'-2,. Nagayo : Effect of Oral. Administration. bined. with. of the. Traumatic. Mori:. 1-oxide.. Ulcers. stomach. of rat. by. 1967.. M.: Erzeigung. von. Magenkrebsdurch. 48: 165-, 1961.. H. P., Wagner,. Takeo. 5) Kazuo. Muller,. Naturwissenschaften,. Stewart,. Inst., 35:829-840,. 6). Fujimura : Tumor production. N-Methyl-N'-Nitro-N-nitro-soguanidine. Nitrosamide 3). and Shinji. 献. B. P. & Ray,. F. E.:. 7-fluorenylenebisacetamide. of N, N'-2,. Glandular. Carcinoma. of the. Nat. Cancer. Inst.. 7-Fluorenylenebisacetamide. Stomach. of Buffalo Rats.. Com. J. Nat. Cancer. 1965.. Carcinoma. of the glandular. Gann, 58: 389-393,. stomach. of mice by instillation. of 4-Nitroquinoline. 1967.. Susumu Majima, Toshio Takahashi and Tomio Narisawa: Experimental ingastric ulcer in rats. GANN Monogr., 8: 317-331, 1969.. 7) Kazuo Mori and Akihiro Ohta: Carcinoma of the glandular aminoquinoline 1-oxide. Gann, 58: 551-554, 1967.. induction of carcinoma. stomach of mice by 4-Hydroxy. 8 ) Fumio Hirose: Experimental induction of carcinoma in the glandular -irradiation of gastric region. GANN Monogr., 8:75-93, 1969.. stomach by localized. X. 9) Takeo Nagayo, Masao Ito and Seiji Yamada: Histogenesis and autoradiography of adenocar cinoma of the glandular stomach in rats induced by oral administration of N, N-2, 7-Flu orenylenebisacetamide. combined. with irradiation. to the stomach. region.. Gann, 63: 143-151,. 1972. 10). 斉 藤 貴 生,杉. 11) Horold. L.. diagnosis. 村 隆:ニ. ト ロ ソ グ ア ニ ジ ン に よ る 胃 癌 研 究 の 進 歩,癌. Stewart,. Katherine. of experimentally. 三 輸 晃 一:胃. 13). 大 原 毅:胃. P.. Morris:. transplantability.. GANN. 癌 発 生 増 殖 に 及 ぼ す 自 律 神 経 の 影 響 に 関 す る 実 験 的 研 究.十. 全 医 会 誌,. of rats. and comparison. 1970.. Histologic. with. strains. lesions. criteria. for. of the glandular Monogr.,. the sto. 8:. 353. 田 中 宣 威:. 与 の 効 果 に つ い て 一.癌. 17). 加 来 博:胃. 消 病 会 誌69:. 583‑604,. 70:. 542‑552,. 1969.. 島 邦 雄,藤. 小 池 彰 久:オ. 543‑550,. 1971.. 1972. よ る イ.ヌ胃 発 癌 の 初 期 胃 粘 膜 変 化 に 関 す る研 究.. 井 康 宏,荒. 木 京 二 郎,寺. 田 紘 一,花 の 臨 床,. 粘 膜 上 皮 の 動 態 と そ の 解 析3H‑thymidineオ 223‑246,. 17:. 1973.. くに 基 底 膜 の 態 度 と ヒ ト胃 癌 と の 対 比 一.癌. Jap., 27:. 383‑402,. よ る犬 の 実 験 胃 癌 の 研 究 一 微 小 癌 よ り み た 胃 癌 の. N‑methyI‑N'‑nitro‑N‑nitrosoguanidineに. 日 消 病 会 誌, 石 川 純,岡. の 臨 床,. N‑methyl‑N'‑nitro‑N‑nitrosoguanidineに. 野 口 真 利:. 16). 78:. 潰 瘍 癌 の 実 験 的 研 究 ー 実 験 的 慢 性 胃 潰 瘍 を 有 す る ラ ッ トに お け るN‑methyl‑N'‑nitro‑N‑nit. 組 織 発 生 に つ い て 一.日. 18). Horold. precancerous. rosoguanidine(NG)投. 15). and. carcinoma. 503‑511,. 1969.. 12). 14). Small. 16:. and. mach of inbred 375,. C. induced. の 臨 床,. 房 伸:. 22:. MNNG誘. 312‑317,. 発 ラ ッ ト胃 癌 に お け る 間 質 一 と. 1976.. ー トラ ジ オ グ ラ フ ィ ー に よ る研 究.. Arch.. Histro.. 1966.. ー ト ラ ジ オ グ ラ フ ィ ー に よ るN‑methyl‑N'nitro‑N‑nitrosoguanidine経. 粘 膜 の 経 時 的 変 化 に 関 す る 研 究.京. 府 医 大 誌80:. 505‑519,. 口 投 与 ラ ッ トの 胃. 1971.. 19) Takashi Sugimura, Shinji Fujimura, Kikuko Kogura, Tsuneo Baba, Takao Saito, Minako Nagao, Hiroeki Hosogi, YuKio Shimosato and Tetsuyoshi Yokoshima :Production of adenoca.
(11) MNNG誘 rcinomas idine.. 発 ラ ッ ト胃癌 の 発 癌初 期 胃粘 膜 の増 殖 動 態 につ いて. in glandular. stomach. GANN Monogr.,. 8:. of experimental. 157-208,. 対 照 群 の ラ ジ オ オ ー ト グ ラ ム:正. 図. regenerative. glandular. hyperplasia,. そ の 表 層 は 再 生 上 皮 に 被 わ れ て い る.標 れ る.ラ 図3.. N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguan. 説. 明. 常 幽 門 腺 領 域 の 腺 頚 部 細 胞 に3H‑thymidineの. 識 帯 は 粘 膜 層 の 下 部 に 細 い 帯 状 に 認 め られ る(neck 図2.. by. 1969.. 附. 図1.. aninals. 1427. cell. surface. 識 細 胞 は,瘢. layer)(H. typeの. と り こ み が み られ,標. E.×100).. 瘢 痕 の あ る 病 巣:粘. 膜 層 の 中 層 に 瘢 痕 が あ り,. 痕 の 下 方 と 周 辺 に み ら れ る が,瘢. 痕 部 の 腺 管 に も散 見 さ. ジ オ オ ー ト グ ラ ム(×100). regenerative. g1andular. hyperplasia,. surface. typeの. 瘢 痕 の な い 病 巣:腺. 管 構 造 は保 たれ て い るが. 腺 頚 部 細 胞 類 似 細 胞 の 軽 度 な 増 生 と腺 窩 上 皮 細 胞 の 過 形 成 が 認 め ら れ 表 層 は 再 生 上 皮 で 被 わ れ て い る(H.. E.. ×100). 図4.. regenerative. 巾 を ま し て お り,表 図5.. regenerative. 認 め ら れ,病 図6.. glandular. hyperplasia,. glandular. hyperplasia,. 巣 周 辺 で 巾 を ま し てneck. regenerative. upward. 層 は 再 生 上 皮 に 被 わ れ て い る.ラ. glandular. downward. hyperplasia,. adenomatous. glandular. 瘢 痕 の な い 病 巣:標. typeの. cell layerに. typeの. hyperplasia,. upward. 図9.. 病 巣 中 心 部 の ラ ジ オ オ ー ト グ ラ ム,:標. adenomatous. に お よ び,標. glandular. 瘢 痕 の あ る 病 巣1標. type:病. 識 細 胞 は 粘膜 筋 板 側 に. 巣 の 中 心 部 は,好 塩 基 性 の 胞 体 を 有 す る異 型 細. 巣 周 辺 部 で は,好. 腺 管 の 軽 度 な 増 殖 と腺 窩 上 皮 細 胞 の 過 形 成 が 認 め られ る(H. 図7の. 識細胞は粘膜筋板側に. ジ オ オ ー トグ ラ ム(×100).. ジ オ オ ー ト グ ラ ム(×100).. 胞 よ りな る腺 管 の 増 生 が 樹 枝 状 に 分 岐 し て い る.病. 図8.. 識 細 胞 は 胃 内腔 に 向 けて. 瘢 痕 の な い 病 巣:標. 移 行 し て い る.ラ. downward. み ら れ る が 瘢 痕 部 と の 移 行 部 で も認 め られ る.ラ 図7.. typeの. ジ オ オ ー ト グ ラ ム(×400).. hyperplasia,. 識 細 胞 は 病 巣 中 心 部 で 上 下 に 巾 を ま し て い る(×200),. downward. 識 帯 は 病 巣 周 辺 部 よ り巾 を ま し,病. 塩 基 性 の 胞 体 を 有 す る異 型 細 胞 よ り な る. E.×100),. type:. dark. cellよ. りな る 腺 管 の 増 殖 は 粘 膜 下 層. 巣 部 で は 粘 膜 下 層 に ま で 認 め ら れ る.ラ. ジ オ オ ー トグ ラ ム. (x100). 図l0.. adenomatous. glandular. hyperplasia,. downward. や 被 蓋 上 皮 細 胞 の 乳 頭 状 増 殖 が 認 め ら れ る(H. 図11.. adenomatous. は,腺. 底 部 に 標 識 細 胞 を 認 め る,病. ム(×100) 図12.. glandular. hyperplasia,. adenocarcinoma,. type;粘. red. upward. 図14.. adenocarcinoma,. downward. を ま し て 病 巣 部 に お よ び,ラ て い る.ラ. 膜 下 層 に 正 常 な 胃 粘 膜 構 造 を もつ もの で ジ オ オ ー トグ ラ. cellの. 膜 層 の 標 識 細 胞 は,病. 巣 周 辺 部 で 巾 を ま し,病. 認 め られ る 部 分 で は び ま ん 性 で あ る.表. 巣 部 で はや や 粘 膜. 層 は再 生 上 皮 で被 わ れ て い. type:標. 識 細 胞 は 病 巣 部 で び ま ん 性 で あ る.ラ. type:粘. ジ オ オ ー トグ ラ ム(×100). .. 膜 下 層 に 浸 潤 し た 病 巣 で あ る.標 識 細 胞 は 病 巣 周 辺 部 で 上 下 に 巾. ジ オ オ ー ト グ ラ ム で は,粘. 膜 下 層 でdark cel1とred. cellは. び まん性 とな っ. ジ オ オ ー トグ ラ ム(×200).. adenocarcinoma,. 襲(↑)も. downward. 認 め ら れ る(H.. regenerative. type:固. regenerative. 有 筋 層 よ り漿 膜 へ の 浸 潤 を し めすtype. Bの. 病 巣.リ. ンパ 管侵. E.×200).. glandular. hyperplasiaに. 形 な い し楕 円 形 で ク ロ マ チ ン に 富 み,基 図17.. type:粘. ジ オ オ ー ト グ ラ ム(×100). adenocarcinoma,. 図16.. downward. 巣 周 辺 部 の 粘 膜 層 の 標 識 細 胞 は 上 下 に 巾 を ま し て い る.ラ. surface. 図13.. 図15.. 膜 下 層 に 増 殖 した嚢 胞 壁 に 腺 窩 上 皮 細 胞. .. 筋 板 側 に 位 置 して い る が, る.ラ. type:粘. E.×100).. glandular. 認 め ら れ るdark. 底 側 に 位 置 し て お り,核. hyperplasiaに. や や 大 型 で 類 楕 円形 で 淡 明 化 し て お り,基. 認 め ら れ るred. cell:胞. 体 は 円 柱 状.核. 小 体 を1個 cel1:胞. 底 側 に 位 置 す る も の が 多 く,核. はや や 大 型 で 類 円. 有 す る もの が 多 い(H.. E. 200). 体 は 低 円 柱 状 な い し扁 平 状 小 体 を1個. .核. 有 す る も の が 多 い .ラ. . は ジ.
(12) 1428. 寺. 田. 紘. 一. オ オ ー ト グ ラ ム(×400). 図18.. adenomatous. る.核. は 大 型 で 類 円 形 な い し 棍 棒 状 で ク ロ マ チ ン に 富 み,基. られ る.核 図19.. glandular. 胞 体 比 も高 く な っ て い る(H.. adenomatous. glandular. 多 く み られ,核 (H. 図20.. cell:胞. 体 は 円柱 状 で好 塩 基 性 を増 して い. 底 側 に 位 置 し,核. 小 体 を1個. 有 す る もの が 多 くみ. E.×400).. hyperplasiaに. 認 め ら れ るred. cel1:胞. 体 は 円 柱 状 な い し 扁 平 状 の もの が の核 小 体 が 明 瞭 に認 め られ る. E.×400). adenomatous. glandular. 小 体 が 認 め ら れ る(H.. hyperplasiaのupward. typeに. 認 め られ たred. は 大 型 で 類 楕 円 形 で 淡 明 化 して お り,基. cell:胞. 体 は 高 円 柱状 で杯. 底 側 に 正 し く位 置 し て お り,通. 常1個. の核. E.×400).. adenocarcinomaに. 認 め ら れ るdark. 好 塩 基 性 が つ よ い,核. cell:腺. 管 の 構 造 異 型 は 強 い,胞. 体 は 高 円 柱 状 な い し低 円 柱 状 で. は 大 型 で 不 整 な 類 円 形 な い し楕 円 形 で ク ロ マ チ ン に と み,核. 数 個 を 有 す る もの も あ る.核 図22.. 認 め ら れ るdark. は 大 型 で 類 楕 円 形 で 淡 明 化 し て お り,基 底 側 に 位 置 し,通 常1個. 細 胞 様 の も の も認 め る.核. 図21.. hyperplasiaに. adenocarcinomaに. の 位 置 も一 定 し な い,ま. 認 あ ら れ たred. cell:胞. 不 整 楕 円 形 よ り棍 棒 状 で 淡 明 化 し て お り,基. た 核 胞 体 比 は 高 い(H.. adenocarcinoma. 図24.. Regenerative. 図25.. Adenomatous. 図26.. Adenocarcinoma:病. (type glandu1ar glandular. B)に. 認 め ら れ た リ ン パ 管 侵 襲 像(H.. hyperplasia.:病 hyperplasia:病. で あ る が,. 体 は 高 円 柱 状 よ り 扁 平 な も の ま で 多 彩 で あ り,核 は 大 型 で. 底 側 に 扁 在 す る も の が 多 く,通. 常1個. オ オ ー ト グ ラ ム(×400). 図23.. 小 体 は 通 常1個. E.×400). E.×400).. 巣 部 の 標 識 細 胞 の 分 布(略. 図).. 巣 部 の 標 識 細 胞 の 分 布(略. 図).. 巣 部 の 標 識 細 胞 の 分 布(略. 図).. の 核 小 体 を 有 す る.ラ. ジ.
(13) MNNG誘. 発 ラ ッ ト胃癌 の 発癌 の初 期 胃粘 膜 の増 殖 動 態 につ いて. 寺. 田. 紘. 一. 論. 文. 附. 図. 1429.
(14) 1430. 寺. 寺. 田. 田. 紘. 一. 紘. 論. 一. 文. 附. 図.
(15) MNNG誘. の増殖動態 について. 発 ラ ッ ト胃 癌 の 発癌初期胃粘 膜. 寺. 田. 紘. 一. 論 文. 附 図. 1431.
(16) 1432. 寺. 寺. 田. 田. 紘. 一. 紘. 論. 一. 文. 附. 図.
(17) MNNG誘. 発 ラ ッ ト胃癌 の 発癌 初 期 胃粘 膜 の増 殖 動 態 につ いて. 寺. 田. 紘. 一. 論. 文. 附. 図. 1433.
(18) 1434. 寺. 寺. 田. 田. 紘. 一. 紘. 論. 一. 文. 附. 図.
(19) MNNG誘. 発 ラ ッ ト胃癌 の発 癌 初 期 胃粘 膜 の 増殖 動 態 に つ い て. 寺 24. regenerative. glandular. 田. 紘. 一. 文 25. hyperplasia. 26. 論. adenocarcinoma. 附. 1435. 図. adenomatous. glandular. hyperplasia.
(20) 1436. 寺. Histopathological. 田. 紘. 一. and radioautographical. studies. on the early mucosal changes of the MNNG (N-methyl-N'-nitro - N-nitrosoguanidine). induced gastric carcinoma in rats by KOichi TERADA. The 1st. Dept. of Surgery, Okayama University Medical School, Okayama, Japan (Director: Prof. S. Tanaka,M.D.) Thirty-four rats were sacrificedperiodically from 191th day to 378th day after peroral administration of MNNG.94 lesions were found in pyloric region of the glandularstomach of rats. Histologically,these lesions were classiffied as follows: 1) Regenerativeglandular hyperplasia (34 lesions), 2) Adenomatous glandular hyperplasia(44 lesions), 3) Adenocar cinoma (16 lesions). The changes of cellular proliferation and differentiation of these lesions were studied by meansof the 3H-thymidineradioautography. 1. At the margin of these three types of lesions, the tendency of increaseof labelled cellsand extensionof generativecell zone toward mucosalsurfacewas observed. 2. The regularitiesof cell proliferation and migration from neck cell to foveolar and surfacecell in normal gastric glandswere maintainedin the regenerativeglandularhyperplasia and in the adenomatousglandular hyperplasiabut in the adenocarcinomasuch normal cell kineticswere lacking. 3. In these three types of lesions, two kinds of different atypical cells were found, namely dark and red cell, which can not be found in normal gastric gland. They were dis tinguishednot only morphologicallybut also accordingto the degreeof 3H-thymidineuptake. The dark cell has close similaritiesto the neck cell and red cell to the regenerativeor foveolar epitheliar cell. MNNGinduced adenocarcinomaswere composed of these dark and red cells which had marked cellular and structural atypia. It is suggestedthat atypical proliferation of the neck cell whichis inducedby MNNGduringrepeatedinjuriesand regenerationof gastric mucosa,mightdevelopinto the dark and red cell and finallyinto adenocarcinoma..
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