婦人科がん領域のホットトピック
国立がんセンター中央病院 腫瘍内科 勝俣範之 第14回CSPOR・CRCセミナー本日の話題
卵巣がんの標準的化学療法
子宮頸がんの標準的化学療法
婦人科がん化学療法の今後の展開
卵巣がん化学療法の話題
初回化学療法
維持化学療法
腹腔内化学療法
二次化学療法
卵巣癌の治療と予後
-化学療法 再発期 12％ 化学療法+手術 Stage IV 30％ 手術+化学療法 Stage III 64％ 手術+化学療法 Stage II 96％ 手術±化学療法 Stage I 予後（5年生存率） 標準的治療 Stage 国立がんセンター中央病院1980∼1990年 プラチナ耐性 プラチナ感受性 腫瘍減量手術 子宮全摘術、付属器切除、大網切除、リンパ節郭清 TC療法 6コース 20% 60% 20% 80% 20% 70% 30% 10-20%卵巣がんの治療フローチャートモデル
進行卵巣がん(III, IV期) 初回化学療法 経過観察 (二次手術) 初回手術 治癒 二次化学療法 三次化学療法 死亡 化学療法 再発 > 6ヶ月 再発 < 6ヶ月 奏効 無効 再発なし 奏効 無効 奏効初回化学療法
TC: パクリタキセル175mg/m2/カルボプラチンAUC 5-7.5(IIB – IV期) TP: パクリタキセル + 腹腔内シスプラチン (III期) DC: ドセタキセル75mg/m2/ カルボプラチンAUC 5 TP: パクリタキセル135mg/m2/ シスプラチン75mg/m2 カルボプラチン AUC 5-6 CAP標準治療
オプション
3週ごと、6コース卵巣癌化学療法の歴史
GOG22GOG22 LPAM LPAM vsvsCACA Cancer 51:783, 1983 GOG47
GOG47 CA CA vsvsCAPCAP Cancer 57:1725, 1986 GOG52
GOG52 CAP CAP vsvsCPCP JCO 7:457, 1989 GOG111, OV10
GOG111, OV10 CP CP vsvsTPTP NEJM 334:1, 1996 JNCI JNCI92:699, 200092:699, 2000 GOG158, AGO
GOG158, AGO TP TP vsvsTCTC JCO 21:3194, 2003 JNCI 95:1320,03 SCOTROC
SCOTROC TC TC vsvsDCDC JNCI 96:1682, 2004 GOG182 TC vs TC+ Gem, Topo, or Doxil
ASCO2006, #5002
GOG0182-ICON5
x8 x8 カルボプラチン カルボプラチンAUC 5 (d1)AUC 5 (d1) パクリタキセル パクリタキセル175 mg/m175 mg/m22(d1)(d1) ドキシル ドキシル30 mg/m30 mg/m2 2 (d1, (d1, 交互に交互に)) III III x8 x8 カルボプラチン カルボプラチンAUC 6 (d1)AUC 6 (d1) パクリタキセル パクリタキセル175 mg/m175 mg/m22(d1)(d1) I I カルボプラチン カルボプラチンAUC 6 (d1)AUC 6 (d1) パクリタキセル パクリタキセル175 mg/m175 mg/m22(d1)(d1)x4x4 x4 x4 カルボプラチン カルボプラチンAUC 6 (d8)AUC 6 (d8) ゲムシタビン ゲムシタビン1 g/m1 g/m2 2 (d1,8)(d1,8) V V x4 x4 カルボプラチン カルボプラチンAUC 5 (d3)AUC 5 (d3) トポテカン トポテカン1.25 mg/m1.25 mg/m2 2 (d1(d1--3)3) IV IV x8 x8 カルボプラチン カルボプラチンAUC 5 (d1)AUC 5 (d1) パクリタキセル パクリタキセル175 mg/m175 mg/m22(d1)(d1) ゲムシタビン ゲムシタビン800 mg/m800 mg/m2 2 (d1,8)(d1,8) II II R A N D O M I Z E III-IV期 卵巣がん、腹膜がん ASCO2006, #5002GOG0182-ICON5 登録状況
開始 開始::20012001/1/29/1/29 終了 終了: : 2004/9/12004/9/1 登録数 登録数: 4312: 4312名名 GOG 3435名 (79%) SWOG 198名 (5%) MRC-UK 363名 (8%) ANZGOG 184名 (4%) M Negri 67名 (2%) CTSU 65名(2%)GOG0182-ICON5:
無増悪生存期間
Median PFS and HR (95% CI)
Median PFS and HR (95% CI)
16.1 1.000 16.1 1.000 16.4 0.990 (0.884 16.4 0.990 (0.884--1.107)1.107) 16.4 0.998 (0.891 16.4 0.998 (0.891--1.117)1.117) 15.3 1.094 (0.979 15.3 1.094 (0.979--1.224)1.224) 15.4 1.052 (0.940 15.4 1.052 (0.940--1.176)1.176) 4312 名 パクリタキセル 180mg/m2 カルボプラチン AUC 6 R A N D O M I Z E パクリタキセル 80mg/m2 カルボプラチン AUC 6 6-9 サイクル 週1回 TC 3週1回 TC IIB-IV 期 卵巣癌、卵管癌、腹膜癌 6-9 サイクル
JGOG3016:NOVEL Trial
New Ovarian Elaborate Trial
目標症例数: 600例
卵巣がん化学療法の話題
初回化学療法
維持化学療法
腹腔内化学療法
二次化学療法
維持化学療法: 標準とは言えない
• 1つのRCT(ランダム化比較試験)のみ有効腹腔内化学療法: 標準治療のひとつ
• 3つのRCTで有効、メタアナリシスでも有効 • 問題点 – 腹腔内化学療法のレジメンが定まっていない – 対照群がTC療法でない – 合併症の管理、ポート管理の標準化維持化学療法/地固め療法のRCT
-P=0.0023 PTX x 3 vs. x 12 277 Markman JCO 21:2460, 2003 NS NS -NS NS NS NS OS HDCT vs. conventional CT x 3 110 Cure ASCO #815, 2003 Topo vs. none 273 De Placido JCO22:6325, 2004 Topo x 4 vs. none 1308 Pfisterer ASCO #1793, 2003 -Epi x 4 vs. なし 162 Scarfone ASCO #812, 2002 PFS 治療 症例数 AUTHOR n HR (95% CI) Alberts (GOG104) 1996 546 0.76 (0.61, 095) Markman (GOG114) 2001 462 0.81 (0.65, 1.00) Armstrong (GOG172) 2006 415 0.71 (0.54, 0.94) Gaducci 2000 113 0.77 (0.39, 1.15) Kirmani 1994 62 1.24 (0.62, 2.47) Yen 2001 118 1.13 (1.13, 1.86) Zyberberg 1984 20 0.29 (0.03, 2.6) Total 0.79 (0.70, 0.90) 腹腔内化学療法 vs. 静脈内化学療法のメタアナリシス (2006) 0.5 0.7 1 1.5 2 IP better IV BetterJaaback K, Johnson N, Cochrane Database of Systematic Reviews. 2, 2006.
卵巣がん化学療法の話題
初回化学療法
維持化学療法
腹腔内化学療法
二次化学療法
プラチナ耐性 プラチナ感受性 70% 30% ?% 10-20%卵巣がんの治療フローチャートモデル
卵巣がん 初回化学療法 経過観察 (二次手術) 初回手術 治癒 二次化学療法 三次化学療法 死亡 化学療法 奏効 無効 奏効 再発 > 6ヶ月 再発 < 6ヶ月 再発なし 奏効 無効 救援化学療法 救援化学療法救援化学療法
無プラチナ期間の効果 0 10 20 30 40 50 60 最終プラチナ製剤からの期間 (月) 腫瘍縮小率 （%） < 5 ヶ月 5-12 ヶ月 12-24 ヶ月 >24 ヶ月 12 33 59 McGuire 2002, ASCO 27救援化学療法
プラチナ感受性の定義 0 3 6 12 18 24 月 Refractory Sensitive Very Sensitive Resistant 初 回 治 療救援化学療法の選択枝
プラチナ感受性あり (最後のプラチナより6ヶ月以上) プラチナ製剤 (+タキサン) プラチナ耐性 (最後のプラチナより6ヶ月以内) Doxil Docetaxel Topotecan Weekly Paclitaxel CPT-11 Oral Etoposide Gemcitabine Navelbine 奏効率 70-80% 奏効率 10-30%再発卵巣癌に対するRCT
プラチナ感受性患者に対するRCT (エビデンスレベル I-II)– CAP > Paclitaxel JCO 20:1232, 2002
– TC > Platinum Lancet 361: 2099, 2003
– CBDCA+GEM > or = CBDCA ASCO 2004, #5005
プラチナ耐性患者に対するRCT (エビデンスレベルII)
– Topotecan > Paclitaxel JCO 15: 2183, 1997
– Topotecan < Doxil JCO 19:3312, 2001
– Tri-weekly paclitaxel = weekly paclitaxel ASCO2000, #1505
子宮頸癌のステージ別治療と予後
MST: 約9ヶ月 なし（放射線 or 化学療法） 再発期 2% なし(放射線 or 化学療法) Stage IVB 23％ 放射線化学療法 Stage IVA 37％ 放射線化学療法 Stage III 60％ 広汎子宮全摘術or 放射線化学 療法 Stage II 77％ 広汎子宮全摘術or 放射線 Stage IB 89％ (準広汎)子宮全摘術 or 放射線 Stage IA 100％ 手術（円錐切除術） Stage 0 予後（5年生存率） 標準的治療 Stage 5生率: 婦人科腫瘍委員会第37回治療年報, 日産婦誌 55: 743, 2003子宮頸癌の化学療法
Chemoradiotherapy (放射線化学療法) – 標準治療として確立された Neoadjuvant chemotherapy（術前化学療法） – まだ確立されているとはいえない Adjuvant chemotherapy（術後補助化学療法） – 現在のところ有効とするデータはないChemotherapy for metastatic disease (転移がんに対
する化学療法) – 奏効率（腫瘍縮小効果） 20-60％ – 目的はpalliationである。
子宮頸癌
放射線化学療法 vs. 放射線単独
4 つのRCT
368 369 526 403 Patients RT+CDDP 50mg/m2+5FU 4g vs. RT+HU IIB-IVA GOG85-SWOG JCO 1999;17:1339 RT+CDDP 40mg/m2 x 6 →ATH vs. RT→ATH Bulky IB GOG 123 NEJM 1999;340:1154 RT+CDDP 40mg/m2 x 6 vs. RT+CDDP 50mg/m2+5FU 4g+HU vs. RT+HU 3g/w IIB-IVA GOG 120 NEJM 1999;340:1144 RT+CDDP 75mg/m2+5FU 4g x 2 vs. RT alone IB-IVA RTOG NEJM 1999;340:1137 Treatment Stage放射線化学療法のメタアナリシス
Lancet 2001; 358:781
相対リスク減少率: Relative Risk Reduction (RRR)=39% 絶対リスク減少率: Absolute Risk Reduction (ARR)=12%
子宮頸癌
術前化学療法: Neoadjuvant chemotherapy (NAC)
Argentine trialGynecologic Oncology. 1997;67(1):61
R A N D O M I Z E 手術+放射線治療 Ib 期 扁平上皮癌 > 2cm CDDP 50mg/m2 d1 BLM 25mg/m2d1-3 VCR 1mg/m2 102 名 103 名 手術+放射線治療 NAC
結果
66% 81% 9年生存率 コントロール NAC この試験の問題点 •単施設のみのtrialでdataのverificationがなされていない。 •不完全例の除外 •検定の多重性（中間解析の多用）など子宮頸癌
術前化学療法: Neoadjuvant chemotherapy (NAC)
Italian trialJCO 2002, 20:179
R A N D O M I Z E 広汎子宮全摘術 Ib2-III期 CDDP 80mg/m2d1-2 BLM 15mg/m2d1, 8 210 名 199 名 放射線治療単独 (NAC)
結果
この試験の問題点 •プロトコール違反が28％（RTが60Gy以下、3ヶ月以上の治療期間） •コントロール群が放射線化学療法でない 5年生存率 NAC; 59% RT; 45%EORTC55994
術前化学療法: Neoadjuvant chemotherapy (NAC)
R A N D O M I Z E 広汎子宮全摘術 Ib2-II期 CDDP を使った 化学療法 目標症例数: 686例 放射線化学療法
JCOG0102
R A N D O M I Z E Ib2-IIb 期 扁平上皮癌 子宮頸癌 BLM 7mg/body d1-5 VCR 0.7mg/m2 d5 MMC 7mg/body d5 CDDP 14mg/m2 d1-5 目標症例数: 200例 広汎子宮全摘術 ± 放射線治療 BOMP3週ごと、2-4コース 広汎子宮全摘術 ± 放射線治療 術前化学療法(NAC)群 コントロール群 ASCO #5013, 2006 Bulky I/II期の子宮頸がんに対する術前化学療法（NAC）+ 手術 vs. 手術 の ランダム化比較試験 z134名(67名術前化学療法群, 67名コントロー
ル群
) が 2001-2005までに登録
z最初の中間解析が、
2005/7月までに登録さ
れた
108例のデータを使って解析された。
結果
100 75 50 25 0 0 180 360 540 720 900 1080 コントロール群 (n=54), 1 年生存率; 94.5% 術前化学療法群 (n=54), 1年生存率; 94.2%全生存期間
Pr op orti on S ur vi ving Days on Study ハザード比: 2.11 (99%CI; 0.35-13.5) Events; 9結論
zBOMP療法の術前化学療法は広汎子宮全摘術に
追加効果は証明できなかった。
z広汎子宮全摘術は
Bulky I/II期 子宮頸癌に対する
標準治療のひとつとして残される。
z術前化学療法はより効果のあるレジメンの開発が
期待される。
進行(Stage IVB)・再発子宮子頸癌の化学療法
無治療とのランダム化比較試験は行われていない。
目的:
Palliation (症状緩和、共存)
奏効率:
20-60%
生存期間中央値: 約9ヶ月
標準化学療法
CDDP (シスプラチン)を含んだ化学療法レジメン子宮頸癌で使用される薬剤
36/135 (27) CDDP/Topotecan 19/41 (46) TP (Paclitaxel/CDDP) 20/39 (51) CDDP/CPT-11 20/32 (63) CDDP/Gemcitabine 34/49 (69) BIP (BLM/IFX/CDDP) 102/193 (53) BOMP (BLM/VCR/MMC/ CDDP) 9/52 (17) Paclitaxel (パクリタキセル) 13/55 (24) CPT-11 (イリノテカン) 10/55 (18) Vincristine (ビンクリスチン) 35/157 (22) Ifosphamide (イホマイド) 27/175 (15) CBDCA (カルボプラチン) 190/815 (23) CDDP (シスプラチン) 奏効率 (%) 薬剤奏効率 PFS(月) OS(月) CDDP50 21% 3.7 7.1 GOG43 CDDP100 31% 4.6 7.0 (1985) CDDP20x5 25% 3.9 6.1 GOG110 CDDP50 18% 3.2 8.0 (1997) CDDP/IFM 31% 4.6 8.3 EORTC CDDP50 25% 5.3 10.1 (2001) BEMP 42% 4.5 9.3 GOG169 CDDP50 19% 2.8 8.8 (2004) CDDP/PTX 36% 4.8 9.7 GOG179 CDDP50 13% 2.9 6.5 (2005) CDDP/Topo 27% 4.6 9.4
進行子宮頸癌に対するランダム化比較試験
JCOG0505
JCOG0505
TP vs. TC
TP vs. TC
再発・転移 子宮頸がん R A N D O M I Z E パクリタキセル 175 mg/m2(3h) カルボプラチン AUC5 パクリタキセル 135 mg/m2(24h) シスプラチン 75 mg/m2 3週ごと6サイクル 目標症例数: 250例 主評価指標: 生存期間 3週ごと6サイクル婦人科がん化学療法
∼今後の展開∼
分子標的薬
国際共同臨床試験
分子標的治療薬
核
癌細胞 増殖因子 受容体 増殖シグナル 核分裂核
分 子 標 的 治 療 薬 の 作 用 す る 場 所 従 来 の 抗 が ん 剤 の 作 用 す る 場 所 がん細胞 がん細胞 Glycomed Ilomastat PFIZER CP-547,632 AZ ZD6126 Cell Therap. SC-7 P&U Suradista SHIONOGI S-3304 LY333531Lilly Kanebo KBR 7785 Servier S30372 Merck EMD72000 BMS D1927 Phase III Launch Phase II Phase I Anti-proliferatives Anti-invasives Pfizer/W-L Prinomastat BMS BMS 27529 (D2164) Anti-angiogenics/VTAs TAKEDA TNP470 NOVARTIS CGP79787 G/ROCHE HERCEPTIN BMS BMS214662NOVARTISCGP75166 CGP53716 PFIZER CP358-774 PFIZER CP471-358 PFIZER CS564-959 Pfizer/W-L Various EGFR TKIs P&U SU-5416 P&U SU-101 Pfizer/W-L CI-994 P&U SU-6668 AZ ZD6474 Iressa ZD1839 PROGEN PI 88 Collagenex Metastat Medarex MDX 447 Medarex MDX 210 ImClone Cetuximab (C225) ISIS 2503 Lilly/Seragen DAB389-EGF BI BIBX 1382 Schering AG SCH66336 SCH59228 Abgenix ABX EGF Pfizer/W-LEGFR-TKIseries AHP CL-387,785 ABBOTT Various RAS Aeterna Neovastat ABBOTT A-177430 Cytran IM862 Merck KG EMD121974 EntreMed Thalomid Ixysys Vitaxin ImClone CP1C11 Schering AG SH 268 EntreMed Endostatin EntreMed Angiostatin Merck & Co L651582 British Bio Solimastat (BB3644) British Bio Batimastat BB-94 Cell Therap. CT2584 (Apra) Genentech A.4.6.1 Magainin Squalamine CarboMed CM101 Ribozyme RPI4610 ISIS 5132 York TheraCIM RadioTheraCIM (Academia) EGF Fusion Protein ICR Mab-ICR-62 DuPont SQ 885 DuPont SD-983 SB SB-223245 Merck & Co SG 545 Texas TBC 772 British Bio (BB3644) Pfizer/Ag AG3067 Nippon KBR 7785 ILEX NM-3 EntreMed M-PGA Aventis ATF/K3 Genzyme aaAT-111 BLS BLS-0597 BLS Troponin BioStratum BST-2001 NIH Vasostatin Gilead NX1838 Chugai VEGF antagonist Aventis S96-8045 Preclin EntreMed FGF2 vaccine Angstrom A17/A36 P&U SU9902 9803 Pfizer/PD c-src series NOVARTIS EGFR-TKI Series Pfizer/PD Various EGFR TKIs P&U SU-5271 York EGF-P64K ABBOTT ABT-627 Merck & Co Ras Immuno Pfizer/OSI CP 263,114 CP 663,427 Pfizer/OSI CP 609,754 BIM 46068 Merck & Co L778,123 Janssen R115777 Rational Therapeu. Limonene Fournier RGG0853 Medarex MDX H210 Cephalon CEP2563 ISIS 3521 Cephalon CEP-701 Pfizer/PD CI-1006 Hybridon GEM-231 BMS Combretestatin ILEX VTAs Integra VTAs Ajinomoto/ RPR VTAs Pfizer/PD RAS series Merck & Co L739,749 Aventis 113228 115135 NuOncology Arglabin P&U
Pan HER2 inhib P&U (Searle)
SC68448 P&U( Searle) SC72115 SB SB-265123 Pfizer/W-L AG3343 P&U( Searle) SC137
悪性腫瘍に対する分子標的薬
適応 B細胞リンパ腫 CD20 リツキシマブ (Rituxan®) 乳がん Her 2 トラスツズマブ (Herceptin®) 慢性骨髄性白血病, GIST Bcr-Abl, c-Kit イマチニブ (Gleevec®) 標的分子 薬剤 GIST, 腎がん Multi target スニチニブ (Sutent®) 大腸がん、肺がん VEGFR ベバシズマブ (Avastin®) 腎がん Multi target ソラフェニブ (Nexavar®) 多発性骨髄腫 Proteasome ボルテゾミブ (Velcade®) 肺がん、膵がん EGFR エルロチニブ (Tarceva®) 頭頸部がん、大腸がん EGFR セツキシマブ (Erbitux®)ベバシズマブ Bevacizumab
(アバスチンR) z VEGF (血管内皮増殖因子)に対するヒト型モノクローナル抗体 (93％ヒト、7％マウス) z 血中半減期；17-21日 抗 VEGF 抗体 VEGF-A VEGF-B VEGF-E VEGF-C VEGF-D V E G F の 分泌 血管新 生物質 (アン ギオスタ チン、エ ンド スタチン ) など 毛細血管の増殖 腫瘍増殖 転移 VEGF-E • 対象: 再発・難治性卵巣がん患者 • 前化学療法: 1-2 レジメンまで • ベバシズマブ 15 mg/kg 静注、21日ごと • 奏効率: 11/62 = 18% (ASCO2005, abst5009) 7/44 = 16% (ASCO2006, abst5006) • 毒性: 高血圧、出血、消化管穿孔、創傷治癒不全卵巣がんに対するベバシズマブの第二相試験
卵巣がんに対する初回治療としてのベバシズマブを使った
ランダム化比較試験: GOG 218
III or IV期 卵巣がん 開始: 2005/9月 主評価指標: 無増悪生存期間、全生存期間 TC x 6 サイクル + プラセボ同時投与 x 5 サイクル →プラセボ 3週ごと16サイクル TC x 6 サイクル + ベバシズマブ同時投与 x 5 サイクル →プラセボ3週ごと16サイクル TC x 6 サイクル + ベバシズマブ同時投与 x 5 サイクル →ベバシズマブ3週ごと16サイクル国際共同臨床試験の展開
JCOG EORTC NCIC GOG AGO GINECO GEICO JGOG NSGO ANZ-GOG SGCTG[GCIG / JGOG3017 ]
[GCIG / JGOG3017 ]
Randomized Phase III Trial of Paclitaxel plus
Randomized Phase III Trial of Paclitaxel plus カルボプラチンカルボプラチン(TC) Therapy (TC) Therapy
versus Irinotecan plus Cisplatin (CPT
versus Irinotecan plus Cisplatin (CPT--P) Therapy as a First Line Chemotherapy P) Therapy as a First Line Chemotherapy
for Clear Cell Carcinoma of the Ovary
for Clear Cell Carcinoma of the Ovary
URL : http://www.kitasato
URL : http://www.kitasato--ctcc.jpctcc.jp
JGOG Clinical Trial Coordinating Center (CTCC)
NCIC CTG GOG SGCTG MITO JGOG
患者数 患者数 明細胞癌 漿液性癌 漿液性癌 27 27 109 109 7.4 7.4 27.5 27.5 奏効率 奏効率(%)(%) CR CR PRPR NCNC PDPD 3.7 3.7 45.0 45.0 7.4 7.4 9.2 9.2 81.5 81.5 18.3 18.3 11.1 72.5 72.5 奏効率 奏効率(%)(%) p < 0.001 Sugiyama T, et al.
Sugiyama T, et al. CancerCancer2000; 88:25842000; 88:2584--25892589
