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ENDOCRINOLOGICAL STUDY ON PRADER-WILLI SYNDROME: REPORT OF FOUR CASES AND REVIEW OF LITERATURE Teruhisa Ohashi, Katsuji Takeda, Masaaki Morioka, Terua

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(1)

Prader-Willi

症 候 群 の 内 分 泌 学 的 丸

検 討

自験4症

例 と文 献 的 考 察

岡 山 大学 医学 部 泌 尿 器 科 学 教 室 (主 任 大 森 弘 之 教 授)

岡 山 大学 医 学 部 小 児 科 学 教 室 (主 任 木 本 浩 教 授)

ENDOCRINOLOGICAL STUDY ON PRADER-WILLI SYNDROME: REPORT OF FOUR CASES AND REVIEW OF LITERATURE

Teruhisa Ohashi, Katsuji Takeda, Masaaki Morioka, Teruaki Akaeda,

Hiromi Kumon, Naoki Mitsuhata and Hiroyuki Ohmori

Department of Urology, Okayama University Medical School

(Director: Prof. Hiroyuki Ohmori)

Joji Higuchi

Department of Pediatrics, Okayama University Medical School

(Director: Prof. Hiroshi Kimoto)

Four prepubertal boys with Prader-Willi syndrome are herein reported.

They were 7-6/12

(Case 1), 5 (Case 2), 3-4/12 (Case 3) and 5-8/12 years old (Case 4) respectively. All of them had typical

symptoms, such as hypotonia, hypomentia and hypogonadism (cryptorchidism, small penis and

hypo-plastic scrotum) and three of them had obesity.

Patients of case 2 and 4 had retarded bone age on

X-ray examination and that of case 1 had abnormal glucose tolerance.

Endocrinological studies showed normal adrenal and thyroid function in all cases. Plasma growth

hormone and thyroid stimulating hormone were also normal before and after administration of insulin

and thyrotropin releasing hormone (TRH) respectively. As for plasma prolactin three of them were

normal before and after TRH administration, while case 1 showed high basal levels at various ages.

As for plasma luteinizing hormone and follicle stimulating hormone, three of them showed normal

response to luteinizing hormone releasing hormone, while the patient of case 1 showed a low basal

level and response at the age of 7 years old, but showed almost normal response at 10 years old

Human

chorionic gonadotropin administration caused a variable increase in plasma testosterone (T) and

estradiol.

However, there was no relationship between plasma T and hypogonadism.

Therefore, it

was suggested that hypothalamic-pituitary-gonadal

function of male patients with Prader-Willi

syndrome was variable at prepubertal stage.

This paper contains statistical studies on 61 cases of male patients with Prader-Willi syndrome

reported in Japanese literature including our 4 cases.

(2)

要 旨: 4名 の思 春 期 前 の Prader-Willi 症 候群 男 子患 者 を報 告 す る. 年 齢 は7歳6ヵ 月 (症 例1), 5歳 (症例 2), 3歳4ヵ 月 (症 例3), 5歳8ヵ 月 (症例4) で あ り, 全例, 筋 緊 張 低 下, 知 能 低 下, 性 腺 発 育 不 全 (停 留 睾 丸, 矮 小 陰 茎, 陰 嚢 発 育 不 全) の典 型 的 臨 床 症 状 を有 して お り, また3例 に肥 満, 症 例2, 4に 骨 年 齢 遅 延, 症 例1に 耐 糖 能 異 常 が認 め られ た. 内分 泌 学 的検 査 で は 副 腎, 甲 状腺 機 能 に 異 常 な く, ま た血 漿 GH, TSH も insulin, TRH 負 荷 に対 し, 各 々正 常 反 応 を 呈 した. 血漿 PRL に 関 しては4例 中3例 は TRH 負 荷 に 対 し正常 反 応 を 示 した が, 症 例1は 各 年 齢 で検 査 した が い ず れ も高 値 で あ つ た. 血 漿 LH, FSH に関 しては4例 中3例 が LH-RH 貧 荷 に 正 常 反 応 を示 した が, 症 例1は7歳 時 basal, 反 応 と も低 下 を示 した が, 10歳 時 に は ほ とん ど正 常反 応 を 認 め る よ う に なつ た. 血 漿 T, E2 は HCG 負 荷 に よ り種 々 の程 度 の増 加 を認 め た が, 外 性 器 不 全 との 間 に 密 接 な 関 連 性 は 認 め られ な か つ た. 以 上 よ り Prader-Willi 症 候 群 男 子 患 者 に おけ る視 床 下 部, 下 垂 体, 性 腺 機 能 は 思 春 期 前 で は 変 動 に富 ん で い る事が 示 唆 さ れ た. な お本 論 文 で は 自験 例4例 を加 え た 本邦 集 計61例 に つ い て の文 献 的 考 察 も併 わ せ 行 なつ た. 緒 言 Prader-Willi 症 候群 は 生 後 ま もな く筋 緊 張 低 下 仁 よる 哺 乳 力低 下 が み られ, そ の た め 経 管 栄 養 が 必 要 とな る が, 次第 仁 回 復 す るた め 見 過 ご され る 事 が 多 い. しか し成 長 す る 仁 つ れ 食 欲 充 進 仁 よ る 肥 満, 知 能 低 下, 外 性 器 発 育 不 全 とい つ た 特 異 な 症 状 を 有 す るた め, 別 名 hypotonia-hypomentia-hypogonadism郡obesity(HHHO or H30)症 候 群 と も呼 ぼ れ て い る稀 な 疾 患 で あ る. 我 々は 最 近, 4例 の本 症 候 群 男 子患 者 を経 験 し, 種 々 の 内分 泌 学 的 検 査 を 詳 細 仁行 な つ た の で, そ の検 討 結 果 を 本 邦 集 計 例 仁 つ い て の文 献 的 考 察 を 加 え て報 告 す る. 症 例 症 例1. 大 ○ 寛 ○, 7歳6ヵ 月 初 診: 昭 和51年11月8日 入 院1昭 和52年7月25日 主 訴: 罎 小 陰 茎, 両 側陰 嚢 内容 欠 如 家 族 歴: 血 族 結 婚 な く父親29歳, 母 親28歳 の 第2子 で 母 親 の 妊 娠 中 ホ ル モ ン剤 の投 与 は受 け て い な い. な お10 歳 の 兄 仁 は 異 常 を 認 め て い な い. 既 往歴: 特 記 す ベ き事 な し, 現 病歴: 妊 娠41週 仁 正 常 分 娩 に て 出生. 生下 時 体 重 2, 5209. 数 分 間 仮 死 状 態 であ り, 筋 緊 張 低 下 を認 め, 哺 乳 力 弱 く, 50日 間 鼻 腔 栄 養 を 受 け た. 2歳 頃 よ り肥 満, 外 性 器発 育 不全, 精 神 運 動 発 育 遅 延(発 語 は3歳)が み られ, ま た4歳 時 仁 両 側 陰 嚢 内容 欠 如 仁 気 付 き, 本 学 小 児 科 受 診 しPrader-Willi症 候 群 の 診 断 を 得 て 当科 に紹 介 され た 弓 入 院 時 現 症: 身 長121.5cm(8歳3ヵ 月 時 の平 均 値 ± 2弓5SD: 124. 2±13. 0cm), 体 重42。5kg(24. 4±8. 3kg) と著 明な 肥 満 お よび小 肢 端症 を 認 め た. ま た ア ー モ ソ ド 様 眼 裂, 鞍 鼻, 魚 様 口唇 も認 め た が, 胸 腹 部 理 学 的 所 見 に 異 常 は 認 め な か つ た. 陰 茎 は 伸 張 時2. 0cmと 矯 小 で あ り, 仮 性 包 茎 を 認 め た. 陰 嚢 は発 育 不 良で あ り, 左 睾 丸丸は ソ径 部 仁 触 知 す る も, 右 睾 丸丸 は触 知 しなか つた. 入 院 時 検 査 成 績: 血 圧134l88mmHg・ 末梢 血 液 像 で WBC 11, 400と 軽 度 増 加 を み る も, 血 清 電 解 質, 血 清 蛋 白, 肝 機 能 に 異 常 を 認 め な か つ た. 空 腹 時 血 糖 は90mg/ dlと 正 常 で あ つ た が50g GTTで2時 間値 が164mg/dl と耐 糖 能 の 異 常 が 認 め られ た. 検 尿, 眼 底 検 査, 胸 部

Fig. 1 General appearance of case 1 reveals obesity and small penis

(3)

X-P, トル コ鞍X. P, 手 根 骨X-P, ECG仁 異 常 な く, 性 ク ロモ ゾー ム46XY, 性 ク ロマ チ ン陰 性 で あ つ た, 田 中 ビネ ー 式 に よ る知 能 検 査 でIQ 70と 低 下 を 認 め た. 手 術所 見: 昭 和52年8月2日, 全 麻 下 仁 手 術 を 行 な い, 両 側 ソ径 部 仁 綾 小 な 睾 丸丸 を 認 め, 固定 術 を 施 行 し た. 同 時 に行 な つ た 睾 丸 生 検 の病 理 組 織 学 的検 査 で は 精 細 管 の 軽 度 狭 小 化, germ cellの 減 少 が 認 め られ た. 経過: 母 親 仁 食 事 指 導 し, 外 来 に て経 過 観 察 中 で あ る が, 母親 の い う事 を 聞 か ず 仁 過剰 摂 取 し, 現 在 身 長133 cm(I0歳4ヵ 月=134. 5±14. 3cm), 体 重57kg(30. 2± 1l. 3kg)と 肥満 が増 強 して い る 弓陰 茎 は 伸 張 時5. 5cm で あ り, 両 側 睾 丸 は 陰 嚢 内 に 固定 され て い る が, 左 睾 丸 は 萎 縮 性 で あ る. 空 腹 時 血 糖82mg/dl, コ レス テ ロ ール 186mg/dlと 正 常範 囲 に 認 め られ た. 症 例2. 川 ○ 一 〇, 5歳. 初 診: 昭 和52年3月30日 入 院: 昭 和52年4月25日 主 訴: 繧 小 陰 茎, 両 側 陰 嚢 内 容 欠 如 家 族 歴1血 族 結 婚 な く父 親27歳, 母 親26歳 の第1子 で 母 親 妊 娠 中, ホル モ ソ剤 の 投与 は 受 け て い な い. 既 往 歴: 特 記 す べ き事 な し. 現 病 歴: 妊 娠40週 で 吸 引分 娩 仁 て 出 生 ・生 下 時 体 重 3, 300g. 生 直 後 よ り体 動 が 少 な く, 筋 緊 張 低 下 を 認 め, 暗 泣 力, 哺 乳 力 弱 く, 1週 間 鼻 腔 栄 養 を 受 け た. 1カ 月 頃 よ り肥 満, 骨 の 発 育 不 良, 先 天 股 脱, 外 性 器 発 育 不 全 に 気 づ き, 4ヵ 月 時 本 学 小 児 科 に 入 院 し, Prader-Willi 症候 群 の 診 断 を 得 た. 今 回, 停 留 睾丸 の 処 置, 外 性 器 発 育 不 全 の 精 査 の た め 当 科 受 診 す. 入 院 時 現 症=身 長89cm(5歳1ヵ 月 時: 106. 6±11. 0 cm), 体 重20k9(17. 3±5. 5k9)と 低 身 長 お よび 小 肢 端 症 を 認 め た, 鞍 鼻, 魚 様 口唇 を 認 め た が, 胸 腹 部 理 学 的 所 見 に 異 常 は 認 め なか つ た. 陰 茎 は 伸 張 時2. 9cmと 矮 小 で あ り, 真 性 包 茎 を 認 め た. 陰 嚢 は 発 育 不 良 で, 左 睾 丸 は ソ径 部 仁 触 知 す る も, 右 睾丸 は触 知 しな か つ た. 入 院 時 検 査 成 績: 血 圧136/60mmHg・ 末 梢 血 液 像 で WBC 10, 900と 軽 度 増 加 を み る も, 血清 電 解 質, 血 清 蛋 白, 肝 機 能 に 異 常 を 認 め なか つ た. 空 腹 時 血 糖 は92mg/ dlと 正 常 で あ り, 15g GTTも 正 常 反 応 を 呈 した. 検 尿, 眼 底 検 査, 胸 部X-P, トル コ鞍X-P仁 異 常 は 認 め な か つ た が, 手 根 骨X-Pに よ る骨 年齢 は2∼3歳 で 骨 発 育遅 延 が 認 め られ た. 性 ク ロモ ゾー ム46XY, 性 ク ロ マ チ ソ陰 性 で あ つ た. 手 術 所 見: 昭 和52年5月24日, 全 麻 下 に 手 術 を 行 な い, 両 側 ソ径 部 に 年 齢 相応 の 大 き さを 有 す る 睾 丸 を認 め, 固 定 術 を施 行 した 弓同時 仁 行 な つ た睾 丸 生 検 の 病理 組 織 学 的 検 査 で は年 齢 相応 の 発 育 が 認 め られ た. 経 過: 母 親 仁 食 事 指導 し, 外 来 仁 て 経 過 観 察 中 で あ る が, 現 在 身長100. 5cm(7歳5ヵ 月 時419. 8±12. 5 cm), 体 重29kg(22. 3±6. 8kg)と 著 明 な低 身 長 を 呈 す る よ う仁 なつ た. 陰 茎 は 伸 張 時4cmで あ り, 両 側 睾丸 は陰 嚢 内に 固 定 され て い る. 症 例3. 岡○ 昭○, 3歳4カ 月 初 診: 昭 和53年9月8日 入 院: 昭 和54年3月5日 主 訴: 外 性 器 発 育不 全, 両 側 陰嚢 内 容 欠 如 家 族 歴: 血 族 結 婚 な く, 父 親33歳, 母親30歳 の 第2子 で 母 親 の妊 娠 中 ホ ル モ γ剤 の 投与 は 受 け て い な い. 5歳 の兄 仁異 常 を認 め て い な い. 既 往 歴: 特 記 す べ き事 な し. 現 病歴: 満 期 正 常 分 娩 仁 て 出生. 生 下 時 体 重2, 750g. 生 直後, 仮 死状 態 で あ り, 哺 乳 力 弱 く, 4ヵ 月間 経管 栄 養 を 受 け た. 同 時 仁 両 側 陰嚢 内 容 欠 如 を 指 摘 され, Prader-Willi症 候 群 を疑 わ れ た. そ の後 肥 満, 言 語 運 動 機 能 の 発 達遅 延 を 認 め た. 今 回, 外 性 器 発 育不 全 の精 査, 治療 を 目的 と して 当科 受 診 す.

Fig. 2 General appearance of case 2 reveals small stature and small penis

(4)

入 院 時 現症=身 長108cm(3歳10カ 月時: 98弓9±10. 5 cm), 体 重20 1 5kg(15. 3±4. 0kg)と 肥 満, お よび 小 肢 端 症 を認 め た. ほ ぼ全 身 の 筋 緊 張 が 低 下 し, ア ー モ ソ ド様 眼 裂 を認 め た. 陰 茎 は 伸 張 時3cmで あ り, 陰 嚢 は 発 育 不 良 で あ り, 両側 睾 丸 は ソ径 部 に も触 知 し なか つ た. 入 院 時検 査 成 績: 血 圧118/60mmHg. 末 梢 血 液 像, BUN, 肝 機 能 仁異 常 な く, 空 腹 時 血1糖も84mg/dlと 正 常 で あ つ た. 検 尿, 胸 部X-P, トル コ鞍X-P, ECGに 異 常 は な い が, 手根 骨X-P仁 よる骨 年 齢 は2歳 と骨 発 育 遅 延 が 認 め られ た-性 ク ロモ ゾ ーム46XY, 性 ク ロマ チ ソ陰 性 で あ つ た. 手 術 所 見: 昭 和54年3月15日, 全 麻 下 に 両 側 睾丸 固 定 術 お よび 睾 丸 生 検 を 施 行 した. 両 側 睾丸 は 肉 眼 的 仁 は や や駿 小 で あ るが, 組 織 学 的 検 査 で は年 齢 相応 で あ つ た. 経 過: 母 親 に 食 事 指 導 し, 外 来 に て経 過 観 察 中 で あ り, 現 在 身 長108. 5cm(4歳4ヵ 月 時: 102. 2±10-0cln), 体 重23. 5kg(16. 1±4. 5kg)で あ る. 陰 茎 は 伸 張 時4cm で あ り, 両 側 睾丸 は 陰 嚢 内 仁 固 定 され て い る. 患 老 は3 年 保 育 の 幼 椎 園 へ 通 つ て い る が発 語 の 遅 延 を 認 め て い る. 症 例4. 藤 ○ 渉, 5歳8ヵ 月 初 診: 昭 和53年10, 月23日 入 院: 昭 和53年12月18日 主 訴: 繧 小 陰 茎, 丸右陰 嚢 内容 欠 如 家 族 歴: 血 族 結 婚 な く, 父 親27F歳, 母 親24歳 の 第1子 で 母 親 の妊 娠 中 ホル モ ソ剤 の 投与 は 受 け て い な い, 既 往 歴: 3歳 時, 頭 部 を 打 撲 し, 以後 痙 李発 作 を2回 認 め て い る. 現 病 歴1満 期 産 な る も生 下 時 体 重1, 9509と 未 熟児 で あ り, 哺 乳 力 弱 く, 2ヵ 月 間incubator内 で 保 育 され た. また3∼4ヵ 月頃 ま で 運 動 機 能 の 発 育 障害 が み ら れ, 1歳 時 仁 某 病 院 に て入 院 精 査 を受 け る も, 停 留 睾 丸丸 以 外 異 常 な し と いわ れ 放 置. しか し. 3歳 頃 よ り肥 満 が著 明 とな る. 今 回, 停 留 睾 丸 の 処 置 の た め 当 科紹 介 され る. 入 院 時 現 症: 身長114cm(5歳9ヵ 月 時: 110. 1± 11. 0cm), 体 重30kg(18. 4±6. 0kg)と 著 明 な肥 満 を 呈 し, 特 に 躯 幹, 大 腿 部 の 皮 下 脂 肪 の発 達 が 著 明 で あつ た. ア ーモ ン ド様 眼 裂, 多 数 の驕 歯 を認 め, 急性 扁 桃腺 炎 を発 病 して い た が, 胸 腹 部 理 学 的 所 見 に 異 常 を 認 め な か つ た. 陰 茎 は 伸 張 時3. 5cmと 楼 小 で あ り, 仮 性 包 茎 を認 め た. 陰 嚢 は 発 育 不 良 で あ り, 左 睾 丸丸 は陰 嚢 内に 触 知 す る も0. 5mlと や や 小 さ く, 右 睾 丸 は ソ径 部 仁 触知 した. Fig. 3 General appearance of case 3 reveals

sity and small penis

Fig. 4 General appearance of case 4 reveals obesity and small penis

(5)

入 院 時 検 査 成 績: 血 圧138/90mm HG. 末 ネ肖血 囎 で WBC 15, 000と 増 多 を み る 以 外, BUN, 血 清 蛋 白 異 常 な く, 空 腹 時 血 糖 も84mgld1と 正 常 で あ つ た. 検 尿, 胸 部X. P, トル コ鞍X-P, 手 根 骨X. P, ECGに 異 常 な く, 性 ク ロ モ ゾ ー ム, 46XY, 性 ク ロ マ チ ソ陰 性 で あ つ た. 田 中 ビ ネ ー 式 に よ る 知 能 検 査 でIQ 71と 低 下 を 認 め た. 手 術 所 見: 昭 和54年1月11日, 全 麻 下 に 右 睾 丸 固 定 術 お よ び 両 側 睾 丸 生 検 を 施 行 し た. 右 睾 丸 は 肉 眼 的 仁 や や 小 さい が 組 織 学 的 検 査 で は 両 側 共 年 齢 相 応 で あ つ た. 経 過: 母 親 仁 食 事 指 導 し, 外 来 仁 て 経 過 観 察 中 で あ る が, 身 長118. 5cm(6歳5カ 月 時: 114. 2±12. Ocm), 体 重30. 8kg(20. 0±6. Okg)で あ り, 陰 茎 は 伸 張 時4. 5 cm, 両 側 睾 丸 は 陰 嚢 内 に 固 定 さ れ, 1. 5∼2mlの 大 き さ を 有 し てい る. ま た 痙 牽 発 作 仁 対 し ル ミナ ー ル を 内 服 し て い る. な お 患 者 は4月 仁 小 学 校 へ 入 学 す る も, 成 績 は 一. 番 悪 く, 現 在 症 例1, 2と 同 様 の 特 殊 学 級 編 入 に つ い て 考 慮 中 で あ る. 内 分 泌 学 的 検 査 A)検 査 項 目 お よ び 測 定 法

血 中luteinizing hormone(IH), follic1e stimulating hormone(FSH), cortiso1(F)は 第1ラ ジ オ ア イ ソ トー. プ 社 製RIAキ ッ ト, T3, T4, growth hormone(GH)は ダ イ ナ ボ ッ ト社 製RIAキ ッ ト, prolactin(PRI)は ダ イ ナ ボ ッ ト社 お よ び 第1ラ ジ オ ア イ ソ トー プ 社 製 RIAキ ッ ト, thyroxin stimuIating hormone(TSH)は Thadebas社 製RIAキ ッ ト 仁 よ り 測 定 し た. ま た testosterone(T), dehydroepiandrosterone(DHA), dehy-droepiandrosterone sulfate(DHA-S), estradiol(E2)は 既 に 報 告 し たRIA法 に よつ た1)創3). 平 常 値 仁 つい て prepubertal stageで 明 確 な 値 を 示 す の は 困 難 で あ る が 著 老 ら は5∼10歳 の 正 常 範 囲 を 下 記 の 如 く と し た. 即 ち IH: 3. 5∼15. OmIU/ml, FSH: 1. 2∼15. omIU/ml, F: 5. 0∼20. 0μ9/dl, T3: 1. o∼2. 2ng/ml, T4: 5. o∼12. 0μ9/ dl, GH: <10nglml, PRI: <25ng/ml, TsH: <8. oμu/ ml, T: >20ng!dl, E2: 5. 0∼20pg/ml, DHA: 70∼250 ng/d1, DHA-s: 5∼40μ91dlで あ る. ま た 負 荷 テ ス ト と し て はGH, Fに つい て はinsulin o. lu. /kg体 重 を 静 注 し, TsH, PRLに つい て はthyro-tropin releasing hormone(TRH)7∼10μg/kg体 重 を 静 注 し, IH, FSH仁 つい て は1uteinizing horm0ne releasing hormone(FLH-RH)3μ91kg体 重 を 静 注 し た. 症 例 仁 よ つ て はexercise即 ち 階 段, 平 地 走 行 を20分 間 行 な つ た 後, 採 血 測 定 した. 負 荷 に 対 し, IH: 15mIU/ m1以 上, FSH: 10mIU/m1以 上, GH: 10ng/m1以 上, TsH: 10μulm1以 上, PRI: l5ng/ml以 上 の増 加, F: 20μ9/dl以 上 とな つ た と きを 正 常反 応 と した. T分 泌 予 備 能 と して はhuman chorionic gonadotropin (HCG)4, 000U. 3日 間, 連 続 筋 注 負 荷 しTのpeakが 140ng/dl以 上 あ るい はbasa1の4倍 以上 となつ た とき を 正 常 反 応 と した. な おE2の 反 応 に つい て はpre-pubertal stageの 症 例 が 少 ない た め記 載 を控 え る. B)成 績 症 例1. 8歳 時 のTSHは 測 定 感 度 以 下 で あつ た が, T3: 1. 83ng/m1, T4: 9. 3μ9/dlと 甲状 腺 機 能 仁 異 常 は認 め られ ず, GHもl. 4ng/mlと 著 変 を み な かつ た. IH, FSHに つい て はFig. 5に 示 した 如 く, 7∼10歳 時 まで み た が7歳 時basal, IH-RHに 対 す る反 応 の低 下 を み てい た もの が 年 齢 が 増 加 す る仁 つ れ, 充 分 な 反応 を認 め る よ う仁 な つ た. PRI仁 つい て は8∼10歳 時 まで 検索 した がbasa1は 高 値 で あ り, TRHに 対 して は充 分 な反 応 を 認 めた. 8歳 時 のF: 12. 5μ9/dl, DHA: l48ng/dl, DHA-S: 29. 3μ9ldl, 尿 中17-KS: 4. 91mg/day, 尿 中17-0Hcs: 3. 79mg/dayと 異 常 な く, 9F歳時 のDHA: 224 ng/d1, DHA-s 140μg/dlと 成 長 に よる副 腎性androgen の上 昇 が 認 め られ た. Ieydig細 胞 予 備 能 仁 つい て はFig. 6に 示 した 如 く, 7歳 時 のT, E2はHCGに 対 し低 反 応 を認 めた. しか

Fig. 5 Plasma LH, FSH, GH, PRL and Flevels

before and after LH-RH, TRH stimulations and

exercise (Case 1)

7Y, 0, ● ●

8y. 0. ● ○ ▲ △ ■

9y. 0. ● ○ △

(6)

し年 齢 が 進 む に つ れT, E、 のbasalの 上 昇 を認 め てい る. 症 例2. 5歳 時 のTsH: 4. 2μu/ml, T2: 1. 86ng/ml, T4: 10. 3μ9/dlと 正 常 で あ り, Fig27仁 示 す 如 く6歳 時 のTSHのTRH仁 対 す る反 応 お よびT3: 1. 82ng/ ml, T4: 8. 8μ9/dlと 甲 状 腺 機 能 に 異 常 は 認 め ない. GH に 関 して は. 5歳 時exerciseを 行 な つ た が0. 7→1. 5ng/m1 と低 反 応 で あ つ た が, 6歳 時 のinsulin負 荷 で は 正 常 反 応 を 示 し, 運 動 不 良 に よ る低 反 応 で あ る事 が 判 明 した. IH, FSH, PRI, Fに つい て はFig. 3の 如 く, basalで exitationの た め と考 え られ るFの 上 昇 を み る 以 外 著 変 な く, い ず れ も正 常 反 応 を 呈 した. 5歳 時 の 尿 中17-KS: 1. 14mg/day, 17-OHCS: 2. 36mg/dayと 著 変 な く,

6歳 時 のDHA: 7323ng/dl, DHA-S: 3128μ9/dlと 異 常 は認 め られ な か つ た. 6歳 時 のT, E2に 関 して もFig. 6 に 示 す 如 く, 年 齢 相 応 と考 え られ た. 症 例3. 検 査 はい ず れ も4歳 時 仁 行 な い, insulin, TRH, IH-RH負 荷 テ ス トの 結果 をFig. 8に 示 した. まずGHに つい て は就 寝 後221ng/m1で あ り, insulin 負 荷 に てbasal, 反 応 とも異 常 を 認 め な か つ た. TSHも basal, 反 応 と も異 常 な く, T3: 1265ng/m1, T4: 927μ91 dlと 甲 状 腺 の 障 害 は 認 め なか つ た. IH, FSH, PRI に つい て もbasa1, 反 応 と も正 常 で あ り, Fは 就 寝 後 は 測 定 感 度 以 下 で あ るが, insulinに よ りひ きお こ され た hypoglycemiaに 対 し正 常 反 応 を 呈 した. DHAに 関 し て は37. 5ng/dlと や や低 下 を認 め た.

Ieydig細 胞 予 備 能 につい て はFig. 6の 如 くTのbasaI は低 値 で あ るがHCG仁 対 して は充 分 な 反 応 が 認 め ら れ, E2も 正 常 範 囲 仁認 め られ た. 症 例4. 検 査 はい ず れ も5歳 時 に行 ない, 日内変 動, 運 動 負荷 お よびIH-RH, TRHテ ス トの 結 果 をFig. 9 に示 した. まず 甲 状腺 系 で はTSHのbasa1, 反 応 とも 異 常 な く, T3: 1. 5ng/ml, T4: 5. 7μ9/dlと 正 常 で あ り, 病 変 は認 め られ な か つ た. GHは 運 動 負荷 に低 反 応 で あ る が, insulin負 荷 に 対 し正 常 反 応 を 呈 し, これ は症 例 2と 同 様 運 動 不 良 に よ る もの と考 え る. PRI, IH, FSH に つい て もbasal, 反 応 と も異 常 は 認 め な か つ た. Fは 採 血 時 のexitationの た め か 早 朝 が や や 高値 で あ るが, 日内 変 動 は認 め られ, 副 腎 系 に も異 常 はない と考 え る. DHAは60ng/dlと や や 低 下 傾 向 を み た. Ieydig細 胞 予 備 能 に つい て はFig. 6に 示 す 如 く, Tはbasal, 反 応 と も低 下 傾 向 を認 め たがE2は 異 常 が 認 め られ な かつ た.

Fig. 6 Plasma T and E2 levels and responses to

HCG stimulation (4, 000 i. u. daily for 3 days)

Case1234

T ● X ▲ ■

E2 ○ ● △ ○

Fig. 7 Plasma LH, FSH, GH, PRL, Fand

TSH

levels before and after LH-RH, TRH, insulin

stimulations (Case 2)

LH●, FSIIo, GH▲, PRL△, F■, TSNo

Fig. 8 Plasma LH, FSH, GH, PRL, Fand

TSH

levels

before and after LH-RH, TRH, insulin

stimulations (Case 3)

(7)

考 察

1956年Prader, Iabhart, Willi4)が 新 生 児 期 の 筋 緊 張 低 下, 乳 児; 期 よ り著 明 に な る肥 満, 低 身 長, 外 性 器 発 育 不 全, 精 神 障 害 を 有 す る疾 患 を9例 報 告 し て以 来, こ の 神 経 筋 肉系, 脂 肪 代 謝 系, 内分 泌 系 と広 範 囲 な異 常 を 呈 す る疾 患 仁 関 心 が 向 け られ る よ う仁 な り, Prader-Wil1i 症 候 群 あ るい は症 状 に ち な んでHHHO又 はH、O症 候 群 と呼 ぼ れ る よ う仁 な つ た5). しか しこ の 疾患 は そ の 症 状 が 小 児 科, 内科, 泌 尿 器 科 領 域 に わ た るた め, 各 領 域 よ り報 告 され, そ の 症 例 数 の 把 握 が 困 難 で あ つ た. 本 邦 で は1964年, 大 西, 伊 藤6)の 報 告 を 第1例 目 と し, 宮 崎 ら7)が27例, 奥 山 ら8)が 男 子 例27例, 最 近, 林 正 ら9)が70例 を 集 計 して 詳 細 な 検 討 を 行 な つ てい るが, prepubertal stage仁 お け る この 疾 患 の 詳 細 な 内 分 泌 学 的 検 討 を 行 な つ て い る報 告 は 少 ない. 著 者 らは 泌 尿 器 科 領 域 に 関 係 す る の は 男 子 症 例 の み で あ る とい つ た 観 点 よ り, 林 正 ら9)の集 計 した70例 中 男 子 例51例 仁, そ の 後 小 児 科, 内科, 泌 尿 器 科 領 域 に 報 告 され た 男 子 症 例(丹 田 ら10)の1例, 塩 原 ら11)の1例, 片 山 ら12)の5例)お よび 自験 例4例 を 加 えた62例 の 内, 年齢 他充 分 な 記 載 の ない 丹 田 ら10)の1例 を 除い た61例 に つい て 文献 的 考 察 を 行 な つ た. な お 林 正 ら9)以後 女 子 例 は 報 告 され て お らず, 本 邦 で は 男 女 合 わ せ て81例 とな る. A)病 因, 性 差, 年 齢

trisomy, XYY, long Yな ど の染 色 体 異 常 が8∼10% に み られ る 事5)13)14), Ychromatin出 現 率 の 低 下 即 ち nonfluorescent Y chromosomeが 多 数 み られ る15)事, 更 に はDunn14)の9症 例 の 父 母 の分 娩 時 年齢 がDown症 候 群 な ど と同様, 35歳, 33. 6歳 と高 齢 で あ る事 よ り遣 伝 子 説 が 提 唱 され てい る. しか し 自験 例 を 含 め 家 族 内発 生 が 少 な い 事7), ま た 本 邦集 計 例81例 中, 年 齢 の 判 明 し て い る39例 の 出 生 時 の 父 母 の平 均 年 齢 は31. 4歳, 28. 3歳 と 高年 の 初 産 婦 に 多 発 す る傾 向 が み られ ない 事 な ど よ り否 定 的 と考 え る. 一 方, 小 奇 形, 胎 動 微 弱 が 約 半 数 仁み ら れ る7)事 よ り胎 生 期 異 常 と もい わ れ てい るが, 未 だ 明 確 に は され て い ない. 性 差 に つい て は 宮 崎 ら7)の集計 仁 よ る 外 国例151例 で は 男: 女 が2. 5: 1で あ るが 著 者 らが 集 計 した81例 で も 3. 05: 1で あ り, ほ ぼ 同様 の結 果 を得 た. こ の よ うに 男 性 に 多い 理 由 は伴 性 劣 性 遺 伝 とい うよ りはむ し ろ外 性 器 発 育 不 全, 停 留 睾 丸 とい う外 表 奇 形 に よ り, 男子 が よ り 発 見 され や す いた め と考 え る. 年 齢 につい て は, そ の特 徴 的 な症 状 に よ り新 生 児期 ∼ 幼 児 期 に よ く発 見 され, 著 者 ら の集 計 例 で も約45%が5 歳 未 満 仁 発 見 され て お り, 今 後, 小 児 科 領 域 仁 お け る こ の 疾 患 に 対 す る関 心 が 高 ま る と共 に よ り早 期 仁発 見 され る もの と考 る. B)臨 床 症 状 お よび鑑 別 診 断 現 在 も広 く使 用 され てい る 臨 床 症 状 の 分 類 と して, Schneider and Zellweger13)が 挙 げ られ るが, 著 者 らも そ れ に 従い 本 邦 男子 集 計 例 を検 討 し た(Table 1). この 分 類 に よる と新 生 児 期 よ り出現 す るphase 1と, 乳 児 期 後 半 以 後 に 出現 す るphase 2に 大 別 され る. 本 邦 男子 症 例 に つ い て み る とphase 1で は筋 緊張 低 下93. 1%, 哺 乳, 嚥 下 障 害87. 2%お よび罎 小 陰 茎95. 2%, 陰 嚢 の発 育 不 全97. 4%, 停 留 睾丸94%を 含 む 外性 器 不 全 が100% と記 載 の あ る ほ とん どの症 例 で認 め られ, Prader-Willi 症 候 群 が 泌 尿 器 科 領 域 仁 深 く関与 して い る事 がわ か る. phase 2で は精 神 運 動 障 害 が 記 載 例 全 例100%認 め られ, 次 に 多 食 肥 満75%, 多 数 の蠣 歯, エ ナ メル 質 の欠 損60. 9 %と 続 き, 以 下Table 1の 如 くで あ る. 自験4例 で も phase 1, 2の 症 状 を 大 部 分 有 して お り, 宮 崎7)ら の外 国 集 計 例 とほ ぼ 同 様 な 結 果 を 得 た. な お耐 糖 能 異 常 に つ い て は38. 5%で あ り, これ は年 齢 が進 む につ れ て発 症 し て くる も の と考 え る. 鑑 別 診 断 と して はphase 1で は筋 緊 張 低 下 を 来 た す 良性 先 天 性 緊 張 低 下 症, 先 天 性3筋 ジ ス ト ロ フ ィー, Werdnig-Hoffman症 候 群, 出産 時 の 脳 損 傷, 頭 蓋 内 出 血 等 が 挙 げ られ るが, い ず れ も外 性 器 発 育 不 全, 停 留 睾 丸丸な どを 有 しな い事 よ り鑑 別 可 能 で あ る. ま たphase 2

Fig. 9 Circadian rhythms and responses after

cise in plasma GH, PRL and F. Plasma LH,

FSH, PRL and TSH levels before and after

RH, TRH stimulations (Case 4)

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で はIaurence-Moon-Biedle症 候 群, Frbhlich症 候 群, Carpenter症 候 群 な どの 肥 満, 外 性 器 発 育 不 全 を 伴 う疾 患 と の鑑 別 が 必 要 で あ るが, これ らは 視 床 下 部 の 器 質 的 障 害, 知 能 障害 の 有 無, 遺 伝 性, 多 趾 症, 網 膜 色 素 変 性 な ど で鑑 別 可 能 で あ る. C)内 分 泌 動 態 まず 甲状 腺 系 に つ い て で あ るが 異 常 が ない とい う報 告7)11)16)剣19)が多 く, 自験 例 で も全 例 異 常 を 認 め てい な: い. しか し川 村 ら20)が2歳6ヵ 月 の 男 子 で過 去 仁 手 根 骨 の 出 現 が 不 良 で 甲状 腺 末 の 投与 を 受 け て お り, さ ら仁 は コ レス テ ロ ール の上 昇 を 認 め た 症 例 を 報 告 して お り, 甲 状 腺 機 能 低 下 症 も考 え られ, 肥 満 との 関 連性 も示 唆 され る が, 肥 満 の 因 子 と して は 多数 の もの が あ り断定 的 で は ない. GH仁 つい て は 自験 例1, 2, 3と も運 動 負荷 仁低 反 応 で あ つ た が, これ は こ の疾 患 の主 要 症 状 の1つ で あ る 筋 緊 張低 下, 肥 満, 知 能 低 下 の た め充 分 な 負荷 が行 な い 得 な か つ た もの と考 え る. 症 例2, 3に つい て はinsulin 負 荷 を 行 な つ てい るが, 充 分 な反 応 を認 め て お り, 一 般 にGH分 泌 仁 は異 常 が ない とい わ れ てい る14)17)18). し か しarginin負 荷 仁 対 して のみ は無 反 応 ない し低 反 応 で あ る とい う報 告 が 多 く7)21)22), この 異 常 の 原 因 と して前 糖 尿 病 状 態, 肥 満 な どが挙 げ られ るがSinclair23)ら の 述 ベ てい る視 床 下 部 仁 お け る刺激 感 受 性 仁 何 らか の障 害 が あ るの で は な い か と考 え られ, 更 仁 低 身 長 との 関 連性 仁 つ い て の 検 討 も必 要 と考 え る.

PRI仁 つい て はほ と ん どがpostpubertal stageの 症 例 で あ るが 異 常 が ない とい わ れ てい る11)18). prepubertal stageで あ る 自験4例 で も3例 仁 異 常 を認 め てい ない が, 症 例1で は8, 9, 10歳 時 のい ず れ もが 高値 で あ り, 他 に 報 告 が み られ ず 興 味 あ る知 見 とい え る. 高PRI血 症 は ク ロル プ ロマ ジ ソ他 の薬 剤 投与, 甲 状 腺 機 能 低 下 症, 視 床 下 部, 下 垂 体 腫 瘍 の と きに よ く認 め られ るが, この 症 例 で は 下 垂 体 腫 瘍 の臨 床 症 状 の ない 事, トル コ鞍X線 所 見, 甲 状 腺 機 能 に 異 常 な く, また 薬 剤 投 与 も行 な つ て いない. 更 仁 は 採 血 時 のpsychological stressも さほ ど 加 わ つ て いない た め, 原 因 に つい て は 不 明 で あ るが, GHと 同 様 視 床 下 部 の 障 害 が 推 察 され るが, 今 後, この 症 例 で も ク ロル プ ロマ ジ ソ, I-DOPA負 荷 な どを 行 な う必 要 が あ る と考 え る. この 疾 患 の主 要 臨 床 症 状 の1つ で あ る外 性 器 発 育 不 全 と密 接 な 関 連 性 が あ るgonadotropin(G)即 ちIH, FSH, お よびTに つい て で あ るが, まず 尿 中G仁 関 して は 正 常 低 値 か ら高 値 ま で の 種 々 の報 告7)14)24)25)があ り, また 血 中IH, FSHに っい て も低値17)18), 正 常範 囲15)26), 高 値 の もの11)27), basa1が 正 常 で あつ て もIH-RH仁 対t

Table 1 Summary of clinical

findings in 61 male patients with Prader-Willi

syndrome in Japanese literature including our 4 cases.

(9)

低 反 応 の もの8), 更 仁 はFSHの み充 分 な反 応 を呈 した も の12)まで種 々 のvariationが 認 め られ る が 高値 例11)27) はい ず れ もpostpubertal stageで あ る. 一 方T仁 つい て はprepubertal stageで は低 値 か ら正 常 値8)12)15), post-pubertal stageで は 低 値17)18)26)27)であ り, HCG負 荷 仁 対 し低 反 応 の報 告17)18)26)が多 く, 外性 器 発 育 不全 の 原 因 とな つ てい る事 が示 唆 され る. 自験 例 で の検 討 で は4例 中3例 が6歳 未 満 で あ り, IH, FSHはbasal, 反応 と も 異 常 を認 め な か つ た が, Tのbasa lの 低 下, HCG負 荷 に対 す る反 応 の 低 下 を 認 め, 松 浦28)ら, 田中29)らも同 様 の 報 告 を 行 な つ てい る. また 自験 例1で, 7歳 時IH, FSHのbasa1, IH-RH負 荷 仁 対 す る反 応 と も低 下 を 示 してい た もの が 年 齢 が進 む 仁 つれ てbasal, 反 応 の上 昇 を認 め, 同 時 仁Tのbasalも 増 加 して お り, 下 垂 体. 性 腺 予 備 能 も出 現 し て くる事 が示 唆 さ れ た. 一 方 睾 丸 組 織 像 を み る と5∼6歳 ま で 自験 例 を含 め ほ ぼ 年 齢 相 応 の 発 育 を み てい る が8)12), 年 齢 が進 む に つ れ 精 細 管 の萎 縮 あ るい は 未 熟 化8)9)19)22)が進 み, postpubertal stageに な る と精 細 管 の萎 縮 が 顕 著 とな り, 更 仁 は 精 細 管 の硝 子 様 化, 基 底 膜 の 肥 厚, Ieydig細 胞 の 増 殖 を 認 め た 報 告11)26)30)31)もあ る. 以 上 よ り, この 疾 患 は 睾丸 原 発 障 害 も存在 し, KIinefelter症 候 群 のeunuchoid型 と 類 似 したhypergonadotropic hypogonadismも 推 察 され る. しか しSteiner30)は 自験3例 中, 15歳3カ 月 の尿 中G 低 値 例 で精 細 管 の 未 熟 化, 間 質 結 合 識 のみ の増 殖 をみ て お り, ま たHamiIton17)ら は 自験3例 の 内, 19歳 の低G 値 例 に対 しclomiphen citratr 200mg/day 21日 間, 100 mg/day 14日 間, 50mg/day 6日 間 投与 し, 投 与 後, IH, FSHの 正 常 化, Tのbasa1お よびHCG負 荷 仁対 す る 反 応 の 正 常 化 と と も仁, 睾 丸 生 検 像 でspermatogenic arrestで あ つ た も のが 正 常 像 を 呈す る に至 つ た と報 告 し て お り, この 事 は視 床 下 部 の障 害 を示 唆 して い る もの で あ る. 更 に は牛 島32)らは 自験 例5例 仁 つ き免 疫学 的検 討 を 行 な い, 全 例 にT細 胞 の減 少, B細 胞 の 相 対 的増 加 を 認 め た こ と よ り, この 疾 患 に は 何 らか の 免 疫 不全 が 存 在 し, この 事 が 視 床 下 部, 脳 幹 部 の 未 熟 性 と関 連 が あ るの で は ない か と述 ベ てい る. しか し奥 山8)らの 報 告, お よび 今 回 の著 者 らの 検 討 で もIH, FSH, T値 と外 性 器 所 見 との 間 仁 密 接 な 関 連 性 は な く, 塩 原11)らの16歳 の高IH, FSH例 で 睾 丸 生 検 像 は 睾丸丸原 発 障 害 の 像 を 呈 して お りな が ら. Tのbasal は ほ ぼ 正 常 で あ り, か つHCG負 荷 仁 正 常 反 応 を 認 め てい る事 な ど よ り, この 疾患 の性 腺 障 害 仁 つい て は 視 床 下 部 性, 睾 丸 原 発 性 の い ず れ も考 え られ る と同 時 仁, 標 的 細 胞 仁 お け るandrogen感 受 性 の 検 討 も必 要 と考 え る. E2仁 つい ては 男 子 例 に お け る 報 告27)28)が少 な い が, 自験 例 仁 お け るE, のbasalは ほ ぼ 年齢 相 応 と考 え る が, これ は副 腎 由来 のan(hogenあ るい はestroneか ら のconversion33)34)が あ る と考 え られ, 更 仁HCG負 荷 に て正 常 人 男子 と異 な り著 明 なpeak3)が み られ ない 事 お よび この疾 患 の成 人例 にgyneCOmaStiaが み られ な い 事 よ り睾丸 性E、 は低 値 で あ る と考 え る. 最 後 に 下 垂 体 ・副 腎系 仁 つい て で あ るが, glucocorti-coidで あ る尿 中l7-OHCSあ るい はF仁 つい て は ほ ぼ正 常 範 囲 内 仁認 め られ るが8)17)18)26), ACTH-Z負 荷 あ る い は メ トピ ロ ソ負 荷 に 対 し反 応低 下 を み る 報 告7)25)35)36)が あ る. も し副 腎 予 備 能 低 下 が 認 め られ るな らぼ 肥満, 低 身 長 仁 影 響 を 及 ぼ す わ け で あ るが, Rudd36)ら は 対照 と して 単 純 性 肥 満, 小 人 症 患 者 仁 も同 様 の 検 討 を 行 な い, 正 常 反 応 を呈 した と述 ベ てお り, まず 関 連 性 は ない と考 え る. 一 方, 尿 中17-KSは 低 下 傾 向 を 認 め る も のが 多い が7)8)17)18), これ は睾 丸丸性an(hogenの 低 下 に よる もの と 考 え る. ま た血 中DHA, DHA-S仁 つい て は 症 例3で DHAに 低 下 を み た が, これ は 睾丸 性DHAの 低 下 も原 因 の1つ と考 え られ る. な おDHA, DHA-Sが 思 春 期 発 来 仁 役 割 を 果 た す との 報 告37)38)もあ る が, 今後 の経 過 観 察 が 必 要 と考 え る. D)治 療 治 療 に つい て は 未 だ 確 立 され た もの は ない が, まず 肥 満 に 対 す る食 事, 生 活 指 導 が 挙 げ られ る. しか し知 能低 下 例 が 多 く指 導 の困 難 さが 指 摘 され, 症 例1で もcontro1 仁苦 労 してい る. 一この 肥 満 仁対 しBistrian40)ら は カ ロ リー制 限 で な く, 蛋 白制 限即 ちprotein-sparing modified fastを 行 ない 良好 な成 績 を 得 てい る. い ず れ に せ よあ ま り肥 満 が顕 著 仁 な る と呼 吸困 難, チ ア ノ ー ゼ, 心 不 全 な どを 呈 す るPickwick症 候 群 を 合 併5)39)するた め注 意 が 必 要 と考 え る. 糖 尿 病 仁 関 して は10歳 前 後 で 顕 著 とな り4)41), 主 と し て 食 物 過 剰 摂 取 仁 よる た め と考 え られ, ketoacidosisに な り仁 く く, 成 人 型 糖 尿 病 と同 様 薬 物 療法 仁 よ く反 応 す る とい わ れ てい る5)40). しか し, な か に はSteiner3), 石 田27)らの 報 告 例 仁 あ る如 く糖 尿 病性 腎 糸球 体 硬 化症 を呈 す る も の も あ り, 致 命 的 な 合 併 症 とな り うるの で, 早 期

(10)

に肥 満 に 対 す る治 療 法 な らび に薬 物 療 法 が必 要 で あ る. 最 後に 性 腺 不 全 に対 して で あ るが, まず 睾 丸 固 定 術 が 必 要 で あ り, 薬 物 療 法 で はclomiphen citrate17)カ ミ挙 げ られ るが, 前 項 で 述 ベ た如 く, この疾 患 に おけ る視 床 下 部 ・下垂 体 ・性 腺 系 の障 害に つい て は一 定 の見 解 が 得 ら れ て お らず, 今 後 の詳 細 な検 討 が 望 まれ る. 男 子Prader-Willi症 候 群4例 を 経 験 し, 主 と して 内 分 泌 学 的 検 討 を 加 え た の で報 告 す る と共 に, 本 邦 報 告 例 58例 を 集 計 し, 記 載 が 不 充 分 な1例 を 除 く57例 に 自験 例 4例 を 加 え た61例 に つ い て文 献 的 考 察 を 併 わ せ 行 な つ た. 欄 筆 す るに 当 た りホ ル モ ソ測 定 に御 協 力 頂 い た 本 学 泌 尿 器 科 斉 藤 利 興 技 官 並 び に染 色 体 分 析 を し て頂い た本 学 小 児 科 木 村, 楢 原 両 先 生 に 深 謝 致 し ます. 尚本 論 文 の 症例1, 2は 第153回 日本 泌 尿 器 科 学 会 岡 山 地 方 会 に て発 表 した. 文 献 1) 森 岡 政 明, 大 橋 輝 久, 赤 枝 輝 明, 大 森 弘 之, 高 田 元 敬, 新 島端 夫: 男 子性 腺 疾 患に お け る内 分 泌 学 的 検 討. 第2報, ク ロマ トグ ラ フ ィー 不 要 RIA に よ る 血 中 Testosterone を 指 標 と す る HCG 負 荷 テ ス トの 意 義. 西 日泌尿, 40, 491-495, 1978. 2) 大 橋 輝 久: 男 子 に お け る Estrogen の 研 究. 第 1報. 正 常 人 男 子, 除睾 術者, 肝・ 腎不 全 患 者 に お け る血 中 Estrogen 動 態. 日泌 尿 会 誌, 70, 904-914, 1979. 3) 大 橋 輝 久: 男 子 に お け る Estrogen の 研 究. 第 2報. 正 常 人 男 子 お よび性 腺 疾 患 患者に お け る 合 成 ACTH, HCG 刺 激 に 対 す る血 中 Estrogen 動 態. 日泌 尿 会 誌, 70, 915-927, 1979.

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Fig.  1  General  appearance  of  case  1  reveals    obesity  and  small  penis
Fig.  2  General  appearance  of  case  2  reveals   small  stature  and  small  penis
Fig.  3  General  appearance  of  case  3  reveals  obe-  sity  and  small  penis
Fig.  5  Plasma  LH,  FSH,  GH,  PRL  and  Flevels    before  and  after  LH-RH,  TRH  stimulations  and    exercise  (Case  1)
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参照

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