原 著
〔書女医蔀，篶64巻平銀歯骨〕
自己抗原U1−snRNP A特異的T細胞の病勢および
マイトージェン反応性との比較
聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター（指導：西岡久寿樹教授） マツ ウラ ナオ コ松 浦 尚 子
（受付 平成6年3月2日） Relationship between A覗toantigen・Reactive T Ce皿Responses and thO Activity ofDiseases in Patients with Autoimmune Diseases Possessing
Anti U 1・snRNP A AutoantibodiesNaoko MATSUURA
Institute of Medical Science， St． Marianna University School of Medicine Tcells that recognize autoantigens may play an important rQle in autoimmune diseases． We， therefore， have studied autoantigen・reactive T cells in patients with autoimmune diseases using a lymphocyte proliferation assay to soluble recombinant autoantigens． In this study， we invest重gated the responses to recombinant U1・snRNP A（RNP A）protein in patients with mixed connective tissue disease or systemic lupus erythematosus who possessed anti・RNP A autoantibodies and the correlation of these responses to the activity of diseases．We observed that the extent of proliferatlon of Tcells to the recQmbinant RNP A protein was in proportion to the serum concentration of autoantibodies and the activity of diseases． In contrast， there was an inverse relat量on between T cell responses to the autoantigen and those to a mitogen， phytohemagglutinin． We speculate that autoantigen reactive T cells are different from general T cell populations and may play an important sole in the pathogenesis of these diseases．緒 言
自己免疫疾患においては種々の自己抗体が検出 されている．これらの自己抗体の中には直接病態 形成に関与していると考えられているものもある が，膠原病などの全身性自己免疫疾患でみられる 自己抗体の場合は，病態形成にどのように関与し ているかはまだ不明な点が多い．しかしこれらの 自己抗体も疾患特異性のあるものや症状や病勢と 相関するものが多いことから，自己抗体の産生機 序を解明することが病因解明につながる可能性が あると考えられている．そこで我々は自己抗原特異的T細胞に着目し
て，可溶化リコンビナント抗原を用いた実験系を確立し，抗U1−snRNP A（RNP A）抗体陽性の
患者末梢リンパ球にこのRNP A抗原と反応する
T細胞が検出されることを報告した1）．今回は自 己免疫疾患患者における自己抗体価や臨床像などの病勢と，自己抗原特異的T細胞の活性の度合い
およびこれらとマイトージェンに対するT細胞
の反応性との関連性を比較検討したので報告す
る．対象および方法
1．対象抗RNP A抗体陽性のSharp2）および厚生省混
合性結合組織病（MCTD）班3）の診断基準を満たしているMCTD患者10名，およびアメリカリウマ
1991年 7月 1992年 3月 5月 抗RNP A抗体価（単位） 50 14 6 SIA 14．2 8．6 4．6
発熱 一
関節炎 一
レイノー現象 一＿＿＿
プレドニゾロン（mg）症例1の経過図
1993年 7月 8月 9月 10月 抗RNP A抗体価（単位） SlA SIPHA 関節炎 レイノー現象 20 10 8 6 5．3 3．9 1．7 1．2 16．6 』66．6 プレドニゾロン（mg） 12 5症例2の経過図
1992年 3月 4月 抗RNP A抗体価（単位） S；A SI PHA C4（mg／dの C3（mg／dの CH50（U〆mの 抗DNA抗体価（U／mの プレドニゾロン（mg） 36 6．1 8．1 16 33 20．8 876 50 26 2．8 8．0 20 37 22．5 205 45 18 1．4 25，4 26 42 26．1 39 40 5月 14 1．4 39 34 30．5 30症例3の経過図
図1 症例1，2，3の経過図 チ協会4）による診断基準を満たす全身性エリテマ トーデス（SLE）患者3名，合計！3名を対象とした．その中で病状に変化のあったMCTD 2例（症
例1，2）とSLE 1例（症例3）については，抗
RNP A抗体価とRNP A抗原やマイトージェン
に対するT細胞の反応性を経過と共に追跡し検
討した（図1）．症例1は1990年無菌性髄膜炎を発症し改善した
後，抗RNP A抗体陽性，レイノー現象，多発関
節炎が出現しMCTDと診断された26歳女性で治
療にはプレドニゾロン（PSL）15mgを用いてい
た．1991年7月発熱，頭痛，全身状態の悪化を認
め，症状や検査結果から現疾患の増悪による無菌性髄膜炎と診断し，PSL増：量により改善を認め
た．この間の経過を追跡し検討した．なお，この 症例に関してはマイトージェンの反応性は施行し なかった．症例2は1992年レイノー現象，多発関節炎が出
現した45歳女性である．抗RNP A抗体陽性，近
位筋力低下および生検にて炎症性細胞浸潤，指の皮膚硬化を認め1993年6月MCTDと診断し
PSL 15mgより投与を開始し，経過を追跡した． 症例3は1990年に多発関節炎，持続性蛋白尿，抗核抗体陽性，抗DNA抗体高値にてSLEと診断
した38歳女性である。PSLを30mgから投与し，15
mgまで減量していたが，1992年1月多発関節炎，
下腿浮腫，蛋白尿の増加（3．2g／day），抗DNA抗 体（RIA法）876倍，抗核抗体の増加，補体の低下 （CH5。20．8U／m1），白血球減少（2，300／mm3）と 病状の悪化を認めた。腎生検を施行し膜性増殖性 糸球体腎炎と診断し，ステロイドのパルス療法後，PSL 50mgから投与を開始し症状の改善と共に減
量した．この間の経過を追跡し検討した． 2．リコンビナント自己抗原の産生および精製RNP A抗原分子を規定する全長cDNAを蛋
白発現ベクターであるpMAL−C（New England
Biolabs Inc．， Beverly， MA， U．S．A．）にサブク ローニングし5），可溶性自己抗原を産生させた．pMALCはマルトース結合蛋白（MBP）をコード
する窺α沼遺伝子を含む大腸菌での融合蛋白発
現ベクターであり，これにRNP A蛋白の遺伝子
を挿入することでMBPとRNP A蛋白との融合
蛋白を得ることができる．定法5）に従い，大腸菌で蛋白発現を誘導したのち可溶化し，これをマル
トースを結合させたアフィニティーカラムで精製した．またベクターのみが産生するMBPも同様
に精製しコントロールとして用いた． 3．細胞培養 対象患者から得た末梢血（約8．Oml）から比重遠心法により単核球を分離し，L一グルタミン0．2
mM，ペニシリン100U／m1，ストレプトマイシン
100μg／ml（Gibco Laboratories Inc．， GrandIsland， NY），5％胎児牛血清（Bocknek Labora− tories Inc．， Toronto， Canada）を加えたRPMI 1640メディウム（Gibco Laboratories Inc．， Grand Island， NY）に浮遊させた．これを1×104cell／200
μ1／wellとなるように96穴平底プレート（Flow
Laboratories Inc．， Horshm， PA）に分注した． またリコンビナントRNP A抗原は5μg／200μ1／ wellとなるよう加えた．コントロールとしては， 同様に精製したMBPを5μg／200μ1／well加えた． これを37℃，5．0％CO、存在下で6日間培養した． また症例によってはマイトージェンによるリンパ球刺激試験も施行した．これはphytohemagg−
lutinin（PHA）を200ng／200μ1／well加え同様に培 養した．その後〔3H〕一チミジン〔特異的活性：74 GBeq／mmol（2Ci／mmol）〕（DuPont Co．， Wilmin− gton， DE）を370 Beq／well加え，さらに16時間培 養した後，細胞の〔3H〕一チミジンの取り込みをシンチレーションカウンター（Aloka， Tokyo，
Japan）で測定した． 4． Stimulation Index細胞刺激増殖の程度は，それぞれ3wellつつの
平均と標準偏差で求めた．コントロールとしてのMBPで刺激した時の平均値との比較から以下の
stimulation index（SI）を求めた．以下RNP A蛋白に対するSIをSIA， PHAに対するSIを
SIPHAと表す．リコンビナント自己抗原RNP Aで
SIA＝ 刺激した時の平均値（CPM）
MBPで刺激した時の平均値（CPM）
PHAで刺激した時の平均値（CPM）
反応曲線を描き，標準血清の値を10単位（U）と定 め比較した値を抗体価とした． 結 果それぞれの細胞刺激増殖の結果は，MBP添加
でMCTD 827．0±515．Ocpm（平均値±標準偏
差），SLE 911．6±492．Ocpm，リコンビナントRNP A抗原添加でMCTD 5，865．5±8，695．5
cpm， SLE 3，163，8±802．9cpmであった．さらに5例（MCTD 2例， SLE 3例）でPHAによる刺
激試験を行ったところMCTD 4，887．2±1，476．2 cpm， SLE 6，860．4±4，106．3cpmであった．これらの結果より求めたSIAはMCTD 5．4±3．4，
SLE 4．0±1．8， SIpHAはMCTD 13．5±4．5， SLE 7．5±1．0となった．これら患者の抗RNP A抗体価をリコンビナン
トRNP A蛋白を用いてELISA法にて測定し
SIAと比較検討したところ，抗RNP A抗体価と
RNP A抗原に対するT細胞の反応性は正の相関
を示した（図2）． 次に経過を追跡した病勢に変化のあったそれぞれの結果を図1に示した．症例1は無菌性髄膜炎
と診断した際の抗RNP A抗体価は50U， SIAは
14．2であった．PSL 60mgに増量し症状改善とともにPSLは減量した．1992年3月PSL 20mg，こ
の頃発熱などの全身状態の悪化は認めなかった
が，消失していたレイノー現象が出現していた． SIPHA＝MBPで刺激した時の平均値（CPM）
5．抗体価患者血清中の抗RNP A抗体価をリコンビナン
トRNP A蛋白を用いた固相酵素抗体法（ELISA
法）にて求めた．すなわちリコンビナントRNP A蛋白を10μg／mlになるよう調整し，96穴平底プ
レートに固相化し洗浄後，希釈患者血清を100μ1／ wellずつ加え反応させた．洗浄後ペルオキシダーゼ標識プロテインGを加え反応させ，洗浄し0−
phenylene diamine（0−PDA）で発色させ，その OD4g。を測定し定量した．順次患者血清を希釈し 60’ ε 潭 50 慈託40
歪30
夢 5 蝶 20 10 ● ● ● ● ● ● ● ● y＝2．74X十8．91 r＝0．72 n＝13 0 5 10 RNP A蛋白に対するStimulation lndex 図2 A特異的T細胞の反応性との関係 15 抗U1−snRNP A抗体価と自己抗原U1−snRNPこの際の抗RNP A抗体価は14U， SIAは8．6で
あった．5月にはPSL 15mg，症状は消失してお
り，抗RNP A抗体価は6U， SIAは4．6と低下していた．症例2はMCTDと診断した際の抗RNP A
抗体価は，20U， SIAは5．3であった． PSLを投与 開始した後の8月のSIAは3．9と低下していた．また経過が順調であったのでPSLを減量し，10月
のSIAは1．2とさらに低下していた．一方PHAに
対する反応は診断時3，843．3±2，110．4cpm， SIpHA 16．6であったが，治療後14，025．8±784．5cpm， SIpHA 66．6とSIAに反して増加していた．症例3は，病状の増悪を認めた時，抗RNP A抗体価36
U，SIAは6．1と高値であった．4月PSL 45mg，
蛋白尿2．1g／day，抗DNA抗体205倍， CH5。23．4 U／mlで，抗RNP A抗体価は26U， SIAは3．1と低下していた．5月には蛋白尿1．4g／day，抗DNA
抗体30倍，CH5。30．5U／mlと改善しPSLは30mg
まで減量しこの時の抗RNP A抗体価14U， SIAは1．4とさらに低下していた．またそれに反して
PHAに対する反応は症例2と同様3月・
4，013．3±827．3cpm， SlpHA 8．1，4月11，567．5± 1，451．7cpm， SIpHA 8．0，5月56，003．5±595．4 cpm， SlpHA 25．4と病状改善と共に増加していた． 考 案 自己抗体は自己免疫疾患の診断において重要で あるが，膠原病など臓器非特異的な自己免疫疾患 での自己抗体の病態形成における役割は不明であ る．ただ自己抗体と症状や病勢との関連は多く，抗U1−snRNP抗体ではレイノー現象，肺高血圧と
の相関が指摘されている6）．一方，従来抗RNP抗 体価は病勢との相関は認めないとされていた7）． しかし最近リコンビナント自己抗原を用いた測定 では経過中の変動が認められている8）9）． 自己抗体の産生機序は病因解明へつながると考 えられており，様々な検討が行われている．現在， ポリクローナルなB細胞の活性化10）∼13），交差反応による自己抗原の認識（molecular mim−
icry）14）， antigen−driven，サプレッサーT細胞の 機能障害，イディオタイプネットワークの乱れ等 の仮説がある．これらのメカニズムのどれが関与 しているかを解析する手段として自己抗原のエビ トープの同定が最近行われている．例えば自己抗原を規定するcDNAの大腸菌での蛋白発現と，そ
の削除変異株を用いたB細胞エピトープマッピ
ングなどの解析から，患者血清の多くが自己抗原 上の複数個のエピトープを同時に認識しているこ とが明らかにされている15）∼’9）．すなわち患者自身 が自己抗原と積極的に免疫反応を行っているとい うantigen−drivenの状態が考えられ， B細胞と抗原特異的相互作用を行うT細胞，つまり自己抗原
特異的T細胞の存在が示唆されている．我々はMCTDやSLEなどの自己免疫疾患に
おいて自己抗原特異的T細胞の検討を行い，この
ようなT細胞が存在することを報告してきた．末
梢リンパ球とリコンビナントRNP A蛋白の混合
培養による刺激試験でコントロールのMBPと比
較し求めたSIAは，抗RNP A抗体陰性者はSIAが
2．0未満，陽性者はSIAが2．0以上であった．またこれらの実験で細胞の増殖のほとんどが抗CD4モ
ノクローナル抗体で抑制されたことより，自己抗原特異的T細胞の主体はCD4陽性T細胞である
ことが推測された．さらに限界希釈法により，自己抗原特異的T細胞は末梢T細胞中1／
4，600∼1／8，600と高頻度に出現していることが明 らかになった1）．この結果をふまえて，今回はまず 自己抗体の抗体価を定量化するためにリコンビナントRNP A蛋白を用いたELISA法にて抗
RNP A抗体価を測定した．この測定した抗RNP
A抗体価とRNP A抗原特異的T細胞の活性化
の関係を求めたところ，正の相関を示した．この 結果より血清抗体価が高値を示す患者ほど自己抗原特異的T細胞が活性化されており，従って自己
抗体産生に自己抗原特異的T細胞の活性化の状
態が深く関与していると考えられた．今まで自己抗原特異的T細胞を患者末梢血で
測定することが容易でなかったことから，同一の 標的に対する自己抗体との相関についての報告は ほとんど無かった．しかし最近インスリン依存型 糖尿病（IDDM）において， glutamatedecarbox−ylase（GAD）に対する抗体価とGAD抗原特異的
T細胞の関係が報告され20），これは我々の結果と は逆に負の相関を示している．またマウスの実験系からは，抗体産生はTh2と密接に関わり合って
おり，Th1とTh2は相互に抑制し合い，一方が増強 している時は他方が減弱する傾向にあることが示されている21）．これらよPIDDMなどの臓器特異
的な自己免疫疾患においては遅延型過敏反応
（DTH）の主役であるTh1細胞の関与が主である
と考えられているのに対しSLEやMCTDのよ
うな臓器非特異的な自己免疫疾患においては
Th2細胞の関与も大きいと考えることができる．以前よりSLEやMCTDにおいてはT細胞の
機能異常が指摘されていた．特にSLEにおいて
はPPD（purified protein derivative）， histoplas− min， SK−SD（streptokinase−streptodornase）な どの皮膚反応の低下22）24），マイトージェンに対す る反応性の低下24）∼27），IL−2などのサイトカインの 産生の低下28）29）等，が従来より指摘されている．特にマイトージェンに対する反応の低下やIL−2の
産生低下からT細胞の機能低下が示唆されてお
り，このことは病態形成におけるT細胞の積極的
な関与の否定的な意見の根拠となっている．しかし実際の自己抗原特異的T細胞がマイトージェ
ンに対する反応と同様の反応形態を取り得るか否かは不明であった．今回抗RNP A抗体陽性の患
者で臨床像を追跡したところ，病勢が改善するに従いSIAは低下していた．すなわちこれは病勢を
悪化させるような免疫反応が患者体内で起こっている際にはそれと同時に自己抗原特異的T細胞
が活性化され，その病勢が軽快すると共にそのT
細胞の活性化が減弱していることを示している．これはRNP A抗原に対する患者のT細胞の反
応性が病態形成に関与している可能性を示唆させる．一方PHAに対するT細胞の反応は， RNP A
抗原に対する反応とは反対に病勢の増悪時には低下しており改善と共に増加していた．これまで
SLEにおいて非特異的抗原のマイトージェンに
対する反応は活動期には低下し病状の改善ととも に反応性が改善することが報告されており24）27）今 回もこれらと同様の結果が得られたといえる．ま た今回は施行しなかったが，ツベルクリン反応に 関しても病状が増悪した時には反応が低下し病状改善と共に反応は改善すると報告されてい
る22）24＞．すなわちこれらの反応性の違いは抗原特 異的，非特異的の別ではなく，疾患と関係のある 抗原に対する反応とその他の免疫応答としての反 応とに分けられるのではないかと考えられる．つまりこのSIAとSIPHAが逆相関を示しているとい
う結果は，これまでの報告同様，一般的なT細胞
は病勢の増悪している時には抑制されているが，逆に自己抗原特異的T細胞は活性化されている
ことを示している． 自己免疫疾患患者では，おそらく病因となる抗原特異的T細胞の活動は病勢に従い増加するが，
その他のT細胞の反応性はむしろ抑制されてい
るのではないかと考えることも可能であろう．最 近のマウスの実験でも同様に，最初にあるものを 強く免疫した場合，それ以外の抗原に対する抑制 がかかることが報告されている30）31）．以上を考慮 すると，今後自己免疫疾患患者のリンパ球機能を 調べる場合，全体の免疫能または疾患と関係のな い抗原に対する免疫応答と，病因に関係すると考 えられる抗原特異的免疫能とを区別する必要があ るのではないかと考える． 結 論抗RNP A抗体陽性患者末梢血から自己抗原特
異的T細胞を検出する実験系をリコンビナント
抗原を用いて確立した．自己抗原特異的T細胞の
反応性は抗RNP A自己抗体の抗体価と相関し，
病勢の増悪に伴い反応性も増加していた．一方マイトージェンに対するT細胞の反応性とは逆相
関していた．以上より自己抗原疾患患者において自己抗原特異的T細胞が病態形成に関与してい
ることが示唆された． 稿を終えるにあたり，御指導，御校閲を賜りました 東京女子医科大学第二内科学教室出村 博教授，聖マ リアンナ医科大学難病治療研究センター西岡久寿樹 教授に謝意を表します．また直接御指導頂いた山本一 彦助教授，大久保光夫先生に深謝いたします． なお本研究は厚生省混合性結合組織病調査研究班， リウマチ調査研究事業の助成を受けた． 文 献 1）Okubo M， Yamamoto K， Kato T et al：Detec．tion and epitope analysis of
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