胞性線維症の 1 例

序 文

コリスチン（CL）はグラム陰性菌の外膜に作用 し，膜を破壊することによって殺菌的に働くポリ ミキシン系の抗生剤である．腎毒性，神経毒性な ど重大な副作用の報告がなされたこと，グラム陰 性菌に対するより安全で有効な抗生剤が開発され たことなどにより，1970 年代以降静注で使用され ることはほとんどなくなっていたが，近年多剤耐 性緑膿菌をはじめとする多剤耐性グラム陰性菌の 増加に伴ってその有効性が見直されるようにな り，欧米では!胞性線維症患者や，ICU 入院患者，

移植後患者，熱傷患者など易感染状態にある患者 の多剤耐性グラム陰性菌感染症治療に再び CL が 使用される機会が増加している^1）〜14）．日本国内に おいて静注用 CL は発売されていないが，今回多 剤耐性緑膿菌による慢性気管支炎の増悪に対して 静注用 CL 製剤を個人輸入して使用し，良好な治 療効果が得られた!胞性線維症の症例を経験した ので報告する．

症 例 症例：19 歳，女性．

家族歴：兄が!胞性線維症（23 歳で死亡）． 現病歴：出生後まもなくより脂肪便，体重増加 不良が認められ，生後 2 カ月時の汗テストにて診 断が確定した．診断確定後，消化酵素の内服を開 始した．6 歳時より呼吸器への緑膿菌の定着がみ られていた．2002 年（17 歳）頃から呼吸器感染症 を頻回に繰り返すようになり，呼吸機能低下が進 行した．緑膿菌による呼吸器感染症増悪のため，

2002 年 5 月から 2003 年 6 月までの間に 5 回入院 治療を必要とした．2003 年 2 月からは在宅酸素療 法を開始した．2003 年 7 月 4 日微熱，呼吸苦のた め当院外来を受診し，同日入院となった．

入 院 時 現 症：身 長 149cm，体 重 35.1kg，体 温 37.3℃，脈 拍 120!分，血 圧 107!69，SpO279〜80

（酸素 2L!min），心音整，雑音なし．び慢性に湿性 ラ音を聴取する．

入 院 時 検 査 所 見：血 液 検 査：WBC 15,600!µL

（seg 76.0％，lympho 13.0％，mono 9.0％，eosino 2.0％），RBC 460×10⁴!µL，Hb 11.9 g!dL ， Ht 36.4％，Plt 25.0×10⁴!µL，TP 8.4g!dL，Alb 3.4 g! dL，T-bil 0.2mg!dL，AST 23IU!L，ALT 16 IU! L，LDH 170 IU!L，T-Amy 104IU!L，T-chol 98 mg!dL ， TG 138 mg!dL ， HDL-C 46 mg!dL ， BUN 16mg!dL，CRE 0.4mg!dL，Na 137mEq! L，K 4.4mEq!L，Cl 98mEq!L，Ca 8.2mg!dL，

症 例

多剤耐性緑膿菌による慢性気管支炎の増悪に静注用コリスチン製剤が 有効であった

胞性線維症の 1 例

1）北海道大学病院小児科，^2）同 感染管理部，^3）東栄病院小児科

遠藤 理香

石黒 信久

菊田 英明

（平成 17 年 9 月 1 日受付）

（平成 17 年 9 月 27 日受理）

別刷請求先：（〒060―8638）札幌市北区北 15 条西 7 丁 目

北海道大学病院小児科

遠藤 理香

multidrug-resistantPseudomonas aeruginosa,parenteral colistin, cystic fibrosis

Key words：

IgG 2,801mg!dL，IgA 703mg!dL，IgM 224mg! dL，CRP 0.53mg!dL，血 液 ガ ス（O22.5L!min，

vein ） pH 7.317 ， pCO2 63.6 mmHg ， pO2 28.8 mmHg，HCO3−31.6mmol!L，BE＋4.8mmol!L

胸部単純レントゲン写真：両肺野にび慢性に気 管支拡張像，気腫性!胞性変化，浸潤影が認めら れる（Fig. 1）．

胸部 CT：気管支拡張像，気管支壁肥厚像，!胞 性変化，浸潤影が認められる（Fig. 2）．

入院後の経過（緑膿菌感染症に対する治療につ いて）：入院中の喀痰培養からは常に緑膿菌が検 出されていたが，薬剤感受性は 2003 年 9 月以降 CL，ポリミキシン B（PL-B）を除き本邦で使用可 能な静注用抗生剤の全てに耐性となった（Table 1）．イミペネム!シラスタチン（IPM!CS），メロペ ネム（MEPM），シプロフロキサシン（CPFX），パ ズフロキサシン（PZFX），トブラマイシン（TOB）， タゾバクタム!ピペラシリン（TAZ!PIPC）など各 種抗菌薬の大量投与や，相乗効果を期待しての多 剤併用療法を行ったが，臨床症状や検査所見の改 善は乏しく，嘔気，倦怠感などの副作用も強くなっ た．2003 年 9 月に本人と両親の了解を得て海外か ら静注用 CL を個人輸入し，CL の静脈内投与によ る治療を開始したところ，7 日間前後の CL 連日 投与にて臨床症状や検査所見の改善がみられた．

開 始 当 初 は CL の 他 に TOB や ホ ス ホ マ イ シ ン

（FOM）を併用していたが（Fig. 3），2004 年 1 月 以降は CL のみで使用した．CL 単剤でも緑膿菌感 染症の急性増悪に対して十分な治療効果が得られ た．CL による治療を中止してしばらくすると再 び緑膿菌感染症が増悪するため，繰り返し投与を 行う必要があり，肺移植のため渡米するまでの約 7 カ月間に合計 11 回 CL の静脈内投与を行った が，この間分離された緑膿菌に CL 耐性株は出現 せず，腎機能障害や神経症状など CL によると思 われる副作用は特に認められなかった．

Fig. 1 Chest radiography showing bronchial thicken- ing, ring shadows, and infiltrative shadows in both lung fields.

Fig. 2 Computed tomography（CT）of the chest showing multiple areas of bron- chiectasis, mucus plugging, cavitation, consolidation, and focal hyperinflation.

Table  1.  Antimicrobial susceptibility of the Pseudomonas aeruginosa isolated from the patient 2004 2003

2002

3/1 2/1 1/7 12/4 11/5 10/3 9/1 8/1 7/6 6/3 5/3 4/9 2/6 1/3 12/7

R R R R R R R R R R R R R R S PIPC

R R R R R R R R S R R R R PIPC/TAZ

R R R R R R R R R R R R R R R CAZ

R R R R R R R R R I R R I R I SBT/CPZ

R R R R R R R R R R R R R R R CPR

R R R R R R R R R R R R R R R CZOP

R R R R R R R R R R R MEPM

R R R R R R R R R R R S I S S IPM

R R R R R R R R I I R R R R S AZT

R R R R R R R I I I R R R R S MINO

R R R R R R R R R R R S

R R TOB

R R R R R R R R R R R R R R I OFLX

R R R R R R R R I R R R I S S LVFX

R R R R R R I

I CPFX

R R R R R R R R R R R ST

S S S S S S S S

S CL

S S S S S S S S

S PL-B

S, susceptible；I, intermediate；R, resistant（disk test）：PIPC, Piperacillin；TAZ/PIPC, Tazobactam/Piperacillin；CAZ, Ceftazidime；

SBT/CPZ,  Sulbactam/Cefoperazone；CPR,  Cefpirome；CZOP,  Cefozopran；MEPM,  Meropenem；IPM,  Imipenem；AZT,  Aztreonam；MINO,  Minocyclline；TOB,  Tobramycin；OFLX,  Ofloxacin；LVFX,  Levofloxacin；CPFX,  Ciprofloxacin；ST,  Sulfamethoxazole；CL, Colistin；PL-B, Polymyxin B

Fig. 3 Example of clinical course during treatment with parenteral colistin. We used colistin combined with other antipseudomonal antibiotics.

考 察

近年，多剤耐性緑膿菌をはじめとする多剤耐性 グラム陰性菌の感染症治療にポリミキシンの有効 性が注目されるようになってきた．臨床で用いら れるポリミキシンには PL-B と CL（ポリミキシン E）があるが，ここ数年で有効性や安全性が多く報 告されているのは主に CL である．欧米では!胞 性線維症患者や，ICU 入院患者などに再び CL が 使用されるようになり，その有効性が報告されて いる^1）〜14）．今回我々が経験した症例も!胞性線維 症患者であり，投与量や投与方法は欧米での使用 経験を参考にすることができた^{5）6）15）18）}．投与期間 中 CL によると思われる副作用は出現せず，報告 にあるように緑膿菌感染症の治療薬として非常に 有効であった^1）〜14）．

緑膿菌は土壌や水中などの自然界のいたるとこ ろに広く分布し，本来病原性は弱いが日和見感染 の起因菌として問題となる．また，長期入院患者 や人工呼吸管理患者などの呼吸器系から高率に分 離され，院内感染の起因菌としても重要である．

緑膿菌はもともと多くの抗菌薬に自然耐性であ り，抗菌力を有する薬剤も限られているが，最近 は各種の抗菌薬に全般的に耐性を獲得した多剤耐 性株が増加してきている^16）．!胞性線維症患者で は幼少時から緑膿菌による呼吸器感染症を繰り返 し，成人するまでには 70〜80％ の患者の呼吸器で 緑膿菌の定着がみられる．疾病の性質上，一度定 着した緑膿菌が駆逐されることはなく，このよう な多剤耐性菌がみられることも稀ではない^17）18）． 緑膿菌の多剤耐性メカニズムには，ベータラクタ マーゼ，アミノ配糖体修飾酵素など不活化酵素の 産生，薬剤作用点の変化，薬剤排出機構の亢進な ど複数の要因が関与しているが，外膜に存在する 通過孔のサイズが小さいか閉じているものが多い ことも薬剤に自然耐性を示す原因のひとつとなっ ている．多くの抗菌薬は外膜に存在する通過孔を 通して中に入り作用点に達するが，CL は外膜に 直接 detergent として働き，膜を破壊することに より殺菌的に作用する抗生剤であるため，他薬剤

米するまでの約 7 カ月間に合計 11 回 CL による 治療を行ったが，この間分離された緑膿菌に CL 耐性株は出現しなかった．

多剤耐性緑膿菌をはじめとする多剤耐性グラム 陰性菌による感染症に対して，感受性のある抗生 剤がなく治療に苦慮している症例は日本国内でも 多いと思われる．また，緑膿菌は院内感染の起因 菌としても重要であるが，治療法の限られた多剤 耐性菌による院内感染で患者の生命に危険が及ぶ ような場合，社会的にも大きな問題となる．緑膿 菌感染症が問題となるのは，患者が基礎疾患を もっていたり免疫抑制状態にあったりする場合の 日和見感染症であることが多いが，特にこのよう な患者では感染症に対する治療の成否が予後を大 きく左右することになる．多剤耐性菌による感染 症の治療は容易ではないが，本症例のように，多 剤耐性であっても CL に感受性のある菌による感 染症では CL 静脈内投与による治療効果が十分に 期待できる．また，腎機能の低下した患者への投 与量や，過量投与に注意し，副作用の出現に関し て十分なモニタリングを行えば安全性も高いと考 えられる．今後，多剤耐性緑膿菌による感染症治 療の選択肢の一つとして，国内でも静注用 CL が 入手できるようになることを期待したい．

文 献

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Usefulness of Parenteral Colistin in Treating of Lower Respiratory Infection Due to Multidrug-ResistantPseudomonas aeruginosa

Rika ENDO^1）, Nobuhisa ISHIGURO^1）2）＆ Hideaki KIKUTA^1）3）

1）Department of Pediatrics, Hokkaido University Hospital

2）Department of Infection Control Ward, Hokkaido University Hospital

3）Pediatric Clinic, Touei Hospital

We report a case of cystic fibrosis in a 19-year-old woman who suffered from frequent exacerba- tions of lower respiratory infection due to multidrug-resistantPseudomonas aeruginosa and who was successfully treated with parenteral colistin . Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa isolated from sputum had become resistant to all parenteral antibiotics commercially available in Japan. She did not show clinical improvement despite treatment with several different combinations of available antibiotics. We therefore obtained parenteral colistin from a pharmacy outside Japan. She responded well to parenteral colistin without apparent side effects such as serious nephrotoxicity or neurotoxic- ity. Colistin is therefore an important alternative antibiotic for treating multidrug-resistantPseudo- monas aeruginosaand its use should be considered in severe infection. We hope that parenteral colistin will become available in Japan in the near future. 〔J.J.A. Inf.D. 79：945〜950，2005〕