九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
Cholesterol sulfate is a DOCK2 inhibitor that mediates tissue-specific immune evasion in the eye
櫻井, 哲哉
http://hdl.handle.net/2324/4060039
出版情報：九州大学, 2019, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：© The Authors
氏 名 ： 櫻 井 哲 哉
論 文 名 ：Cholesterol sulfate is a DOCK2 inhibitor that med iates tissue-specific immune evasion in the eye
（ コ レ ス テ ロ ー ル 硫 酸 は DOCK2の 内 因 性 阻 害 物 質 と し て 機 能 し 、 眼 の 免 疫 回 避 環 境 の 形 成 に 寄 与 し て い る ）
区 分 ： 甲
論 文 内 容 の 要 旨
免 疫 応 答 は 感 染 か ら 生 体 を 守 る た め に 進 化 し た 必 須 の 防 御 機 構 で あ る が 、 一 方 過 剰 な 免 疫 応 答 は 常 に 組 織 を 障 害 す る 可 能 性 を 孕 ん で い る 。 そ の た め 、 眼 を は じ め 、 あ る 種 の 生 体 組 織 や 器 官 に は 、 局 所 的 に 免 疫 を 抑 制 す る 機 構 が 備 わ っ て い る こ と が 知 ら れ て い る 。 Dedicator of c ytokinesis protein 2 (DOCK2)は 、Rac 特 異 的 な グ ア ニ ン ヌ ク レ オ チ ド 交 換 因 子(guanine nucleotide exchange factor; GEF)で あ り 、そ の 発 現 は 造 血 細 胞 に 限 局 し て い る 。 DOCK2 は 白 血 球 の 遊 走 や 活 性 化 に 必 須 の 分 子 で 、免 疫 監 視 機 構 に 重 要 な 役 割 を 演 じ て お り 、そ の 変 異 は ヒ ト に お い て 重 篤 な 免 疫 不 全 症 を 引 き 起 こ す 。今 回 私 達 は 、DOCK2を 介 し た Rac活 性 化 及 び 白 血 球 の 遊 走 が 、コ レ ス テ ロ ー ル 硫 酸(Cholesterol Sulfate; CS)に よ り 顕 著 に 阻 害 さ れ る こ と を 見 出 し た 。 一 方 、 こ の よ う な 阻 害 効 果 は 、 コ レ ス テ ロ ー ル や 他 の 硫 酸 化 ス テ ロ イ ド で は 認 め ら れ な か っ た 。実 際 、CS は DOCK2の 触 媒 ド メ イ ン に 結 合 し 、GEF 活 性 を 抑 制 し た 。 質 量 分 析 計 を 用 い た 定 量 解 析 の 結 果 、CS は 涙 に 脂 質 を 供 給 す る 腺 組 織 で あ る ハ ー ダ ー 腺 で 最 も 大 量 に 産 生 さ れ る こ と が 明 ら か に な っ た 。 コ レ ス テ ロ ー ル の 硫 酸 化 は 主 と し て SULT2B1b と い う 硫 酸 基 転 移 酵 素 と 、 よ り 活 性 の 弱 い SULT2B1a に よ っ て 担 わ れ て お り 、 こ の 2 つ は 同 一 遺 伝 子 か ら 選 択 的 ス プ ラ イ シ ン グ で 形 成 さ れ る 。 私 達 は 、Sult2B1 遺 伝 子 を 欠 損 し た マ ウ ス を 用 い て 、CS の 産 生 が 無 い と 、 紫 外 線 や 抗 原 に よ り 誘 導 さ れ る 免 疫 細 胞 の 浸 潤 を 伴 う 眼 内 炎 症 が 亢 進 し 、 そ れ が CS を 点 眼 す る こ と に よ り 抑 制 さ れ る こ と を 示 し た 。 以 上 の こ と か ら 、CS は 生 体 に 存 在 す る DOCK2 の 内 因 性 阻 害 物 質 で あ り 、眼 に お け る 免 疫 回 避 環 境 の 形 成 に 寄 与 し て い る こ と が 明 ら か と な っ た 。
