論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
新 規 緑 内 障 治 療 薬 の 開 発 に 向 け た
Rho
キ ナ ー ゼ 阻 害 薬 リ パ ス ジ ル の 応 用 薬 理Applied Pharmacology of a Rho-kinase Inhibitor Ripasudil for Development of a Novel Therapeutic Agent for Glaucoma
論 文 提 出 者 金 児 佳 生 （
Kaneko, Yoshio
）緑 内 障 は 、 種 々 の 病 因 に よ る 眼 圧 上 昇 に 伴 い 視 神 経 障 害 及 び 視 野 欠 損 を 生 じ る 進 行 性 疾 患 で あ り 、 失 明 原 因 の 上 位 に 位 置 す る 。 眼 圧 は 、 房 水 の 産 生 と 流 出 と の バ ラ ン ス に よ っ て 制 御 さ れ 、 房 水 流 出 に は 主 流 出 路 と 副 流 出 路 の 二 つ の 経 路 が 関 与 す る 。主 流 出 路 で は 、線 維 柱 帯
-
シ ュ レ ム 管 経 路 を 介 し て 眼 圧 依 存 的 に 房 水 が 流 出 し 、 ヒ ト の 房 水 流 出 量 の80 - 90%
を 占 め る 。 一 方 、 副 流 出 路 で は 、 ぶ ど う 膜 強 膜 流 路 を 介 し て 房 水 が 排 出 さ れ 、 一 定 量 の 房 水 が 眼 圧 非 依 存 的 に 流 出 す る 。 緑 内 障 治 療 に 用 い ら れ る 眼 圧 下 降 薬 に は 、副 流 出 路 促 進 薬（ プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 関 連 薬 や ア ド レ ナ リ ン α1受 容 体 遮 断 薬 ）、房 水 産 生 抑 制 薬（ ア ド レ ナ リ ン β 受 容 体 遮 断 薬 や 炭 酸 脱 水 酵 素 阻 害 薬 ）、副 流 出 路 促 進 作 用 及 び 房 水 産 生 抑 制 作 用 を 併 せ 持 つ 薬 物（ ア ド レ ナ リ ン α2受 容 体 刺 激 薬 や ア ド レ ナ リ ン α β 受 容 体 遮 断 薬 ）な ど が あ る が 、第 一 選 択 薬 と し て 、 副 流 出 路 促 進 薬 で あ る プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 関 連 薬 、 房 水 産 生 抑 制 薬 で あ る ア ド レ ナ リ ン β 受 容 体 遮 断 薬 の 単 剤 投 与 が 推 奨 さ れ て い る 。 し か し な が ら 、 単 剤 は も と よ り 、 複 数 の 薬 剤 を 併 用 投 与 し て も 目 標 眼圧 ま で 到 達 で き な い こ と が 多 く 、 ま た 、 緑 内 障 治 療 薬 そ れ ぞ れ に 特 有 の 副 作 用 が 存 在 す る た め 、 治 療 薬 の 選 択 に 制 限 が か か る 場 合 が あ る 。 そ こ で 、 有 効 性 ・ 安 全 性 に 優 れ た 新 規 緑 内 障 治 療 薬 、 特 に 、 ヒ ト に お い て 主 要 な 房 水 流 出 経 路 で あ る 主 流 出 路 に 直 接 作 用 す る 薬 物 の 開 発 が 求 め ら れ て い る 。 本 研 究 で は 、 主 流 出 路 を 介 し た 房 水 流 出 促 進 作 用 を も つ 新 規 緑 内 障 治 療 薬 の 標 的 分 子 と し て
Rho
キ ナ ー ゼ（ROCK
）に 着 目 し 、新 規ROCK
阻 害 薬 リ パ ス ジ ル の 眼 圧 下 降 作 用 と そ の 機 序 及 び 緑 内 障 治 療 に お け る 有 用 性 を 解 析 し た 。ま ず 、 正 常 眼 圧 白 色 ウ サ ギ 及 び 正 常 眼 圧 サ ル を 用 い て 、 既 存 の 緑 内 障 治 療 薬 と リ パ ス ジ ル と の 眼 圧 下 降 作 用 を 比 較 し た 。 そ の 結 果 、 リ パ ス ジ ル の 眼 圧 下 降 作 用 は 、 他 の 緑 内 障 治 療 薬 と 同 等 か そ れ 以 上 で あ る こ と が 明 ら か と な っ た 。ま た 、他 の
ROCK
阻 害 薬（Y - 27632
及 び フ ァ ス ジ ル ）も 、リ パ ス ジ ル と 同 様 に 強 力 な 眼 圧 下 降 作 用 を 示 し た こ と か ら 、 リ パ ス ジ ル の 眼 圧 下 降 作 用 は 、ROCK
阻 害 作 用 に よ る こ と が 示 唆 さ れ た 。次 に 、リ パ ス ジ ル の 眼 圧 下 降 機 序 を 解 析 し た 。そ の 結 果 、リ パ ス ジ ル は 、 正 常 眼 圧 白 色 ウ サ ギ に お い て 房 水 流 出 率 を 有 意 に 増 加 さ せ る が 、 ぶ ど う 膜 強 膜 流 量 及 び 房 水 産 生 量 に 影 響 を 及 ぼ さ な い こ と 、 ま た 、 リ パ ス ジ ル は 、 単 離 サ ル 線 維 柱 帯 細 胞 に お け る 細 胞 骨 格 の 変 化 及 び サ ル ・ シ ュ レ ム 管 内 皮 細 胞 に お け る
Tight Junction
の 減 弱 を も た ら す こ と に よ っ て 、主 流 出 路 に お け る 房 水 流 出 抵 抗 を 減 少 さ せ て 眼 圧 下 降 作 用 を 発 揮 す る こ と 、 さ ら に 、 こ れ ら の 変 化 に は 、ROCK
阻 害 作 用 を 介 し たF - actin
の 脱 重 合 が 関 与 す る こ と が 明 ら か と な っ た 。次 に 、 眼 圧 下 降 作 用 に お け る 既 存 の 緑 内 障 治 療 薬 と リ パ ス ジ ル と の 併 用 効 果 を 解 析 し た 。 そ の 結 果 、 リ パ ス ジ ル と 既 存 の 緑 内 障 治 療 薬 と の
2
剤 あ る い は3
剤 併 用 に よ り 、 そ れ ぞ れ の 単 剤 点 眼 に 比 べ て 眼 圧 下 降 作 用 が 増 強さ れ る こ と が 明 ら か と な っ た 。
以 上 、本 研 究 は 、新 規
ROCK
阻 害 薬 リ パ ス ジ ル の 眼 圧 下 降 作 用 と そ の 機 序 及 び 緑 内 障 治 療 に お け る 有 用 性 を 明 ら か に し た も の で あ り 、 博 士 （ 薬 科 学 ） の 学 位 に 十 分 値 す る と 評 価 で き る 。 ま た 、 リ パ ス ジ ル は 、 そ の 後 の 臨 床 試 験 を 経 て 、2014
年9
月 に 世 界 初 のROCK
阻 害 作 用 に よ る 新 規 緑 内 障 治 療 薬 と し て 承 認 さ れ 、 主 流 出 路 に 直 接 作 用 す る 眼 圧 下 降 薬 と し て 、 緑 内 障 治 療 に 新 た な 選 択 肢 を 提 供 し て い る 。 本 研 究 に よ り 明 ら か に さ れ た 薬 理 学 的 知 見 は 、 こ の リ パ ス ジ ル の 臨 床 応 用 の 基 盤 を 成 す も の で あ り 、 医 療 社 会 に 対 す る 本 研 究 の 貢 献 度 は 大 き い と 評 価 さ れ る 。平 成 29
年10
月30
日主 査 明 治 薬 科 大 学 准 教 授
