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強皮症・皮膚線維化疾患の診断基準・重症度分類・
診療ガイドライン作成事業 心臓病変及び肺高血圧症
重症度分類，CQ 及び診療アルゴリズム
研究分担者 波多野将 東京大学大学院医学系研究科重症心不全治療開発講座 特任准教授 研究分担者 浅野善英 東京大学医学部附属病院皮膚科 准教授
研究分担者 川口鎮司 東京女子医科大学リウマチ科 臨床教授
研究分担者 桑名正隆 日本医科大学大学院医学研究科アレルギー膠原病内科学分野 教授 研究分担者 後藤大輔 筑波大学医学医療系内科
研究分担者 神人正寿 熊本大学大学院生命科学研究部皮膚病態治療再建学分野 准教授 研究分担者 竹原和彦 金沢大学医薬保健研究域医学系皮膚分子病態学 教授
研究分担者 藤本 学 筑波大学医学医療系皮膚科 教授 協力者 佐藤伸一 東京大学医学部附属病院皮膚科 教授 協力者 牧 尚孝 東京大学医学部附属病院循環器内科 助教 協力者 小室一成 東京大学医学部附属病院循環器内科 教授
研究代表者 尹 浩信 熊本大学大学院生命科学研究部皮膚病態治療再建学分野 教授
研究要旨
全身性強皮症の診断基準・重症度分類・診療ガイドライン作成にあたり、心臓病変及び肺高血 圧症の重症度分類、CQ 及び診療アルゴリズムを作成した。平成 26 年度には CQ 及び重症度分類 を作成し、27 年度には CQ に対する推奨文及び推奨度を作成した。28 年度には解説を作成すると ともに全体の修正を行い、重症度分類・診療ガイドラインを完成させた。心臓病変の重症度分類 においては、自覚症状及び左室駆出率を基本としながら、強皮症の心臓病変として合併すること の多い拡張障害を加味した内容とした。また、肺高血圧の重症度分類は前回のものと変更はない が、新たに肺高血圧の定義を付記した。ただし、肺高血圧の診断に際しては、心臓カテーテル検 査を原則とするものの、多くの施設で広く施行可能となるよう、心エコーによる診断も認めるこ ととした。CQ については原則前回のものを踏襲しながら、新しい知見を反映した内容とした。
CQ に対する推奨度には新 Minds 推奨グレードを用い、エビデンスレベル分類については、旧エ ビデンスレベル分類の I 及びⅡを A、Ⅲを B、Ⅳを C、Ⅴ及びⅥを D とした。診療アルゴリズム においては、心臓病変について心電図や心臓超音波検査などでスクリーニングをした上で各疾 患に応じた精査加療を行う手順を示すことで、非専門医から専門医への橋渡しがスムーズに行 えるよう留意した。肺高血圧については肺動脈性肺高血圧症の最新ガイドラインを取り入れな
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がら、強皮症に合併することの多い肺静脈閉塞症、左心疾患による肺高血圧、間質性肺疾患によ る肺高血圧の鑑別にも注意が向かうように配慮した。
Ａ. 研究目的
強皮症・皮膚線維化疾患の診断基準・重症 度分類・診療ガイドラインは現在の医療現 場の状況を認識した上で、診療上の疑問点・
問題点を取り上げ、それらに対して可能な 限り具体的な指針を提示することを目的と している。肺高血圧及び心臓病変は全身性 強皮症の生命予後を規定しうる重大な合併 症である。このため、重症度を正確に把握し て早期に適切な治療介入を行うことが重要 であり、一般臨床医でも分類しやすい簡便 な重症度分類となるよう心がけた。CQ につ いては日常臨床に役立つよう、実際の医療 現場で遭遇するであろう問題点を取り上げ、
これに対する推奨文を作成し、エビデンス レベル及び推奨グレードから推奨度を定め た。また、診療アルゴリズムについても一般 臨床医にも分かりやすいようにフローチャ ート形式とした。
Ｂ. 研究方法
2010 年に改定された全身性強皮症診療 ガイドラインを参考とし、最新の知見を取 り入れて肺高血圧及び心臓病変の新たな重
症度分類、CQ 及び診療アルゴリズムを作成 した。CQ に対する推奨度には新 Minds 推奨 グレードを用い、エビデンスレベル分類に ついては、旧エビデンスレベル分類の I( シ ステマティック・レビュー/RCT のメタアナ リシス)及びⅡ(1 つ以上のランダム化比較 試験による)を A、Ⅲ(非ランダム化比較試験 による)を B、Ⅳ(分析疫学的研究)を C、Ⅴ (記述研究)及びⅥ(患者データに基づかな い，専門委員会や専門家個人の意見)を D と した。
Ｃ. 研究結果
1．重症度分類 (1) 心臓病変
心臓病変の重症度分類を表1に記した。
各項目の重症度のうち最も重症なものを全 体の重症度とする。
また、拡張早期左室流入波（E 波）と僧 帽弁輪速度（e 波）の比E/e ＞15 を拡 張障害と定義する。
(2) 肺高血圧症
0(normal) 肺高血圧症(PH)なし 1(mild) PH あり，かつWHO クラスI 2(moderate) PH あり，かつWHO クラスII
3 3(severe) PH あり，かつWHO クラスIII 4(very severe) PH あり，かつWHO クラスIV なお、右心カテーテルにて安静時の平均 肺動脈圧が25mmHg 以上のものをPH と診断 するが、右心カテーテルが施行できない場 合には、心エコーにおける三尖弁逆流速度 が3.4 m/分を超える場合(= 三尖弁圧較差 が46 mmHg を超える場合)にPH と診断す る。
2．診療ガイドライン (1) 心臓病変
・CQ1 全身性強皮症における心臓の拡張 障害の頻度は？
推奨文：拡張障害はSSc に合併する心臓 病変として最も頻度が多く、約20％のSSc 患者に認めるため、スクリーニングを行う ことを推奨する。
推奨度：1C
解説：心エコー上でE/ è>15を拡張障害 と定義することが一般的であることを説明 し、その上で約20％のSSc 患者に拡張障害 を認めることを解説した。
・CQ2 その他に全身性強皮症に伴う心臓 病変にはどのようなものがあるか？
推奨文：SScに合併する心臓病変には拡 張障害の他、収縮障害，冠動脈疾患，伝導 障害，心外膜炎，弁膜症(大動脈弁，僧帽 弁)などがあり、その検索を行うことを推 奨する。
推奨度：1C
解説：SScに合併する心臓病変につい て、その頻度と検出方法について解説し
た。
・CQ3 全身性強皮症に伴う心臓病変の血 清学的指標はあるか？
推奨文：心筋障害のスクリーニング及び 重症度評価に際しては、血清学的マーカー のBNP またはNT‑proBNPの測定を提案す る。
推奨度：2C
解説：BNPが左室拡張障害の予測因子と なること、NT‑proBNPが左室もしくは右室 の収縮障害の予測因子となること、さらに BNPが心房細動発症の予測因子になること を解説した。
・CQ4 全身性強皮症に伴う心臓病変を検 出するための検査にはどのようなものがあ るか？
推奨文：SSc に伴う心臓病変の検出には 心臓MRI 及び心筋シンチグラフィーを行う ことを提案する。
推奨度：2C
解説：心筋の線維化を評価するために心 臓MRIが有用であること、及び負荷心筋血 流シンチグラフィーがSScによる心筋障害 の早期診断に有用であることを解説した。
・CQ5 全身性強皮症に伴う心臓病変にCa 拮抗薬は有用か？
推奨文：Ca 拮抗薬はSSc に伴う心臓病 変に対する選択肢の一つとして提案する。
推奨度：2C
解説：Ca拮抗薬の投与がLVEF保持・改善 に有用である可能性があることについて解 説した。
・CQ6 全身性強皮症に伴う心臓病変にACE
4 阻害薬やARB は有用か？
推奨文：ACE 阻害薬やARB はSSc に伴う 心臓病変に対する選択肢の一つとして提案 する。
推奨度：2C
解説：ACE阻害薬が心筋シンチグラムに おける血流を改善させること、ACE阻害薬 もしくはARB投与が拡張能を改善させるこ とを解説した。
・CQ7 その他に全身性強皮症に伴う心臓 病変に有用な治療法はあるか？
推奨文：SSc に伴う心臓病変に特異的な 治療薬はなく、原因疾患に応じた治療を行 うことを提案する。
推奨度：2C
解説：SScに伴う心臓病変に特異的な治 療薬はないため、原因疾患に応じた治療を 行うのが原則であることを解説した。ま た、左室収縮不全の患者に対するボセンタ ンの投与は慎重に検討するべきであること を解説した。
・CQ8 全身性強皮症に伴う心臓病変に免 疫抑制療法は有用か？
推奨文：SSc に伴う心外膜炎に対しては ステロイドの投与を提案する。SSc に伴う その他の心臓病変に対する免疫抑制療法の 有用性は明らかではない。
推奨度：心外膜炎に対するステロイド投 与＝2D，その他の心臓病変に対する免疫抑 制療法＝なし
解説：心外膜炎に対してはステロイド が有効である可能性があるが、心外膜炎 以外の心臓病変に対する免疫抑制療法は慎
重に検討するべきであることを解説した。
(2) 肺高血圧症
CQ1 全身性強皮症(SSc)における肺高血圧 症(PH)の成因と頻度は？
推奨文：SSc に合併するPH には肺動脈 性肺高血圧症(PAH)，左心疾患による PH(PVH)，間質性肺疾患によるPH(ILD‑PH) がある。PAH はSSc 患者の約10％に合併 し、SSc‑PAH，PVH，ILD‑PH の比は10：
10：2.5〜3 程度である。
推奨度：なし
解説：過去の複数の報告から、SSc にお ける PH の成因と頻度について解説した。
・CQ2 全身性強皮症による肺動脈性肺高 血圧症(SSc‑PAH)をきたすリスク因子は何 か？
推奨文：lcSSc，抗セントロメア抗体，
抗U1RNP 抗体がPAH のリスク因子となる が、すべてのSSc 患者で年1 回の定期的な スクリーニングを推奨する。
推奨度：1C
解説：ILD を伴わない PH を有する lcSSc 症例の 60% 以上で抗セントロメア抗体が陽 性となるが、ILD を伴わない PH の頻度は抗 セントロメア抗体陽性、陰性 lcSSc の間で 差がないこと、我が国では抗 U1RNP 抗体陽 性の重複症状をもつ SSc に ILD を伴わない PH が多いことを解説した。ただし、PAH の リスク因子には民族差があり、必ずしも再 現性が得られないため、SSc 患者のすべて が PAH のハイリスク集団とみなして年 1 回 の定期的なスクリーニングを行うことが推
5 奨されることについて解説した。
・CQ3 SSc‑PAH のスクリーニングに有用 な検査にはどのようなものがあるか？
推奨文：身体所見(毛細血管拡張)，血清 学的検査(血清BNP もしくはNT‑proBNP 高 値，血清尿酸値高値)，心電図(右軸偏 位)，呼吸機能検査(％FVC/％DLCO 高値)，
心エコーが有用であり、その施行を推奨す る。
推奨度：1C
解説：北米及び欧州を中心として行われ た多施設共同研究(DETECT study)や PHAROS レジストリーの結果から、SSc‑PAH のスク リーニングに有用な検査について解説した。
・CQ4 右心カテーテルを施行する基準 は？
推奨文：心エコーにて三尖弁逆流速度 (TRV)が3.4m/s を超える、もしくは推定右 室収縮期圧(RVSP)が50 mmHg を超える場合 にはPH である可能性が高いため右心カテ ーテルを行うことを提案する。TRV≦
3.4m/s もしくはRVSP≦50 mmHg の場合に は、その他にPH を疑わせる所見があれば 右心カテーテルを行うことを提案する。
推奨度：TRV＞3.4 m/s もしくはRVSP＞
50 mmHgの場合＝2A TRV≦3.4 m/s もしく はRVSP≦50mmHg の場合＝2B
解説：ESC，ERS，ISHLTの合同ガイドラ インで推奨されている右心カテーテルを施 行する基準について解説した。
・CQ5 全身性強皮症に伴うPH の中で、肺 静脈閉塞症(PVOD)様病変の合併頻度は？そ の鑑別法は？
推奨文：重症のSSc‑PAH には約半数で PVOD 様病変を合併している可能性があ る。確定診断は組織学的検査によるが、胸 部CT で小葉間隔壁の肥厚，小葉中心性の すりガラス影，縦隔リンパ節腫大を認める 場合に疑うことを提案する。
推奨度：2C
解説： PVOD様病変の合併を疑うべき検 査所見について解説した。また、文献報告 からPVOD様病変の合併頻度について解説し た。
・CQ6 全身性強皮症に伴うPAH の予後を 規定する因子は？
推奨文：年齢及び心係数がSSc‑PAH の予 後規定因子であるため、これらの因子を考 慮することを推奨する。性別(男性)，サブ タイプ(限局皮膚硬化型)，WHOFC，肺血管 抵抗も予後を規定する可能性があるため、
これらの因子も考慮することを提案する。
推奨度：年齢，心係数(CI)＝1C 性別，
サブタイプ，WHOFC，肺血管抵抗(PVR)＝2C 解説：文献報告から考えられるPAH の予 後規定因子について解説した。
・CQ7 SSc‑PAH に対して支持療法は必要 か？
推奨文：右心不全に対する利尿剤投与，
PaO2 60mmHg を維持するための酸素療法を 行うことを提案する。
推奨度：2C
解説：経験的に利尿剤の投与が有用であ ること、第5 回世界PH シンポジウムで動 脈血酸素分圧60mmHg以上を維持するように 在宅酸素療法を導入することが推奨されて
6 いることを解説した。また、ジギタリス及 びワルファリンの有用性についても言及し た。
・CQ8 全身性強皮症に伴うPH に免疫抑制 療法は有用か？
推奨文：SSc‑PAH に対して免疫抑制療法 は行わないことを提案する。
推奨度：2C
解説：SSc‑PAHに対する免疫抑制療法の 有効性を示したエビデンスはなく、推奨さ れないことを解説した。
・CQ9 肺動脈圧が境界域高値(21〜24 mmHg)，あるいはWHO 機能分類I 度の症例 に対して薬剤介入するべきか？
推奨文：肺動脈圧が境界域(21〜24 mmHg)，あるいはWHO 機能分類I 度の症例 に対する薬剤介入の有用性は証明されてい ない。
推奨度：なし
解説：肺動脈圧が境界域(21〜24 mmHg)，あるいはWHO 機能分類I 度の症例 に対する薬剤介入の有用性は証明されてい ないことを解説した。ただし、SSc‑PAHは 進行性の病態と考えられることから、より 早期に治療介入を行うことは血行動態や予 後を改善できる可能性があり、今後のエビ デンスの蓄積が待たれることについても解 説した。
・CQ10 WHO 機能分類II 度のSSc‑PAH の治療に用いる薬剤は？
推奨文：エンドセリン受容体拮抗薬 (ERA)(ボセンタン，アンブリセンタン，マ シテンタン)，ホスホジエステラーゼ
(PDE)5 阻害薬(シルデナフィル，タダラフ ィル)，可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC) 刺激薬(リオシグアト)をWHOFC II 度の SSc‑PAH に対して使用することを推奨す る。また，ベラプロスト及びその徐放剤を WHOFC II 度のSSc‑PAH に対して使用する ことを提案する。
推奨度：ERA，PDE5 阻害薬，sGC 刺激薬
＝1B ベラプロスト徐放剤＝2C ベラプロ スト通常錠＝2D
解説：RCTの結果をふまえ、WHO 機能分 類II 度のSSc‑PAHの治療に用いる薬剤につ いて解説した。
・CQ11 WHO 機能分類III 度のSSc‑PAH の 治療に用いる薬剤は？
推奨文：ERA(ボセンタン，アンブリセン タン，マシテンタン)，PDE5 阻害薬(シル デナフィル，タダラフィル)，リオシグア ト，エポプロステノール静注，トレプロス ティニル皮下注， イロプロスト吸入を WHOFC III 度のSSc‑PAH に対して使用する ことを推奨する。
ベラプロスト，トレプロスティニル静注 をWHOFCIII 度のSSc‑PAH に対して使用す ることを提案する。また、これらの薬剤の 初期併用療法を行うことも提案する。
推奨度：ERA，PDE5 阻害薬，リオシグア ト，エポプロステノール静注，トレプロス ティニル皮下注，イロプロスト吸入＝1B ベラプロスト，トレプロスティニル静注＝
2B 初期併用療法＝2A
解説：RCTの結果をふまえ、WHO 機能分 類III度のSSc‑PAHの治療に用いる薬剤につ
7 いて解説した。
・CQ12 WHO 機能分類IV 度のSSc‑PAH の 治療に用いる薬剤は？
推奨文：WHOFC IV 度のSSc‑PAH に対し てはエポプロステノール静注を推奨する。
ERA(ボセンタン，アンブリセンタン，マシ テンタン)，PDE5 阻害薬(シルデナフィ ル，タダラフィル)，リオシグアト，トレ プロスティニル皮下注及び静注，イロプロ スト吸入，これらの薬剤の初期併用療法を 行うことも提案する。
推奨度：エポプロステノール静注＝1A 初期併用療法=2A ERA(ボセンタン，アン ブリセンタン，マシテンタン)，PDE5 阻害 薬(シルデナフィル，タダラフィル)，リオ シグアト，トレプロスティニル皮下注及び 静注，イロプロスト吸入＝2C
解説：CQ10及び11で示した各薬剤のエビ デンスに加え、WHOFC IV 度のSSc‑PAH に 対する初期併用療法のエビデンスを解説し た。
・CQ13 SSc‑PAH の治療目標は？
推奨文：WHOFC I 度ないしII 度，心エ コー上右室機能の正常化，右心カテーテル にて右房圧＜8 mmHg及び心係数＞2.5〜3.0 L/min/m2，6 分間歩行距離＞380〜440 m，
BNP もしくはNT‑proBNP 正常化を目標とす ることを推奨する。
推奨度：1C
解説：第 5 回世界 PH シンポジウムで決定 した PAH の治療目標について解説した。
・CQ14 間質性肺病変に伴うPH(ILD‑PH)の
場合に肺血管拡張薬を使用するべきか？
推奨文：ILD に伴うPH に対するPAH 治 療薬の使用は慎重に行うことを提案する。
推奨度：2C
解説：ILD に伴う PH に対する PGI2 製剤、
ボセンタン、シルデナフィルの有効性に関 する十分なデータは現時点でないことを解 説した。また、PAH 治療薬が酸素化を悪化さ せる可能性があること、中等度以上の ILD を 有する患者へのアンブリセンタン投与は慎 重に判断する必要があることについても解 説した。
・CQ15 SSc‑PAH やILD に対して肺移植は 有用か？
推奨文：難治性SSc‑PAH やILD に対して は肺移植の適応を評価することを提案す る。
推奨度：2C
解説：肺移植レシピエント登録が可能な 年齢(両肺移植ならば 55 歳未満、片肺移植 ならば 60 歳未満)の患者では、肺移植の適 応を評価するべきであることを解説した。
・CQ16 SSc‑PAH に対してイマチニブは有 用か？
推奨文：イマチニブは難治性PAH に有用 である場合があるが、安全性の観点から投 与しないことを提案する。
推奨度：2B
解説：RCT の結果から、イマチニブは難治 性 PAH に有用である場合があるものの、安 全性の観点から投与は推奨されないことに ついて解説した。
・CQ17 SSc‑PAH に対してリツキシマブは
8 有用か？
推奨文：SSc‑PAH に対するリツキシマブ の有用性は現在のところ明らかでない。
推奨度：なし
解説：SSc‑PAH に対するリツキシマブの有 用性を示した報告は現在のところないが、
現在海外で SSc‑PAH に対する有用性を検討 する第Ⅱ相試験が行われている段階である ことを解説した。
3．診療アルゴリズム (1) 心臓病変
心臓病変の診療アルゴリズムを図 1 に示 した。心電図や心臓超音波検査などでスク リーニングをした上で各疾患に応じた精査 加療を行う手順を示すことで、非専門医か ら専門医への橋渡しがスムーズに行えるよ う留意した。
(2) 肺高血圧症
肺高血圧症の診療アルゴリズムを図 2 に 示した。肺動脈性肺高血圧症の最新ガイド ラインを基本とした上で1)、強皮症に合併す ることの多い、肺静脈閉塞症、左心疾患によ る肺高血圧、間質性肺疾患による肺高血圧 の鑑別にも注意が向かうように配慮した。
Ｄ. 考 察
肺高血圧症は主として肺動脈性肺高血 圧症を念頭において重症度分類を行ったが、
強皮症患者は肺静脈閉塞症や間質性肺疾患 に伴う肺高血圧を合併することも多く、診 療に当たっては注意が必要である2)‑4)。これ
らについては CQ で取り上げることにより理 解を促すこととした。また、心臓病変につい ては合併頻度が高いとされている拡張障害 を新たに重症度分類に取り入れた。先にも 述べたように重症度分類は広く一般臨床医 が行えるよう、自覚症状・心電図・心エコー 所見からの分類とした。一方、心臓病変を評 価するのに有用な心臓 MRI などの諸検査に ついては、CQ で取り上げて解説を加えるこ ととした。
Ｅ. 結 論
全身性強皮症の診断基準・重症度分類・診 療ガイドラインにおける肺高血圧症及び心 臓病変の重症度分類，CQ 及び診療アルゴリ ズムを作成した。
Ｇ. 研究発表
1. 論文発表 なし
2. 学会発表 なし
Ｈ. 知的財産権の出願･登録状況
（予定を含む）
1. 特許取得 なし
2. 実用新案登録 なし
3. その他 なし
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定期スクリーニングもしくは自覚症状（労作時息切れ、動悸、立ちくらみ）の出現
不整脈
図1．心臓病変の診療アルゴリズム
CQ2 CQ1，CQ2
心電図，胸部単純X線，BNPもしくはNT-ｐro BNP，心臓超音波検査
ホルター心電図 電気生理学的検査
抗不整脈薬 カテーテルアブレーション
ペースメーカー
弁膜症 拡張障害，収縮障害， 心外膜炎 局所的壁運動異常，
心筋肥大
心不全治療 弁置換術
心筋シンチグラフィー 心臓MRI，冠動脈造影
Ca拮抗薬，ACE阻害薬，
ARB，βブロッカー，
冠拡張薬，経皮的冠動脈 形成術，冠動脈バイパス術
ステロイド 利尿剤
CQ2 CQ2
CQ1,3
CQ4
CQ5, CQ6, CQ7
CQ8 CQ7
CQ7
自覚症状
リスク因子 スクリーニング
支持療法 診断確定
CQ2 CQ3
CQ4
肺静脈閉塞症 左心疾患によるPH 間質性肺疾患によるPH
の鑑別 CQ1 CQ7 CQ14
WHO 機能分類Ⅱ−Ⅲ度
WHO 機能分類Ⅰ度 WHO 機能分類Ⅳ度
経過観察 単剤での治療※ 初期併用療法※ エポプロステノール 静注を含む 初期併用療法※ 改善なし、または悪化
治療薬追加※ 改善なし、または悪化 肺移植を考慮
CQ9 CQ10 CQ11
図2．肺高血圧症の診療アルゴリズム
CQ13 CQ12 CQ13 CQ15
※肺高血圧症治療薬：プロスタサイクリン誘導体（ベラプロスト，エポプロステノール，トレプロスティニル），
エンドセリン受容体拮抗薬（ボセンタン，アンブリセンタン，マシテンタン），ホスホジエステラーゼ5阻害薬
（シルデナフィル，タダラフィル），可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬（リオシグアト）
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