go CHEMOTHERAPY NOV.1985
HAPA-Bの
耳 毒 性 に つ い て
秋 吉
正 豊 ・中 田穂 出 美 ・矢 野
三 郎
化学療法研究所病理部
矢 野
譲 次 ・佐 野
光 一 ・松 本
一彦 ・山 本
宏
東洋醸造株式会社 リサーチセンター安全性研究所
Ge搬amicinBの 誘 導体 で ある新 しい 半合 成 ア ミノ配糖 体HAPA-Bの 耳 毒 性 を明 らか に す る と と もに, KanamycinAの 半 合成 ア ミノ配 糖体 のAMKと の 耳 毎性 の 比較 を行 うた め に,モ ル モ ッ トに つい て25, 50,100,200mg/kgの 各投 与雄 に お け る4週 間 の 筋 肉内 投 与実 験 を行 い,次 の点 を明 らか に した。 1)HAPA-Bを25mg/kg投 与の 場合 に は,一 部 の動 物 に不規 則 な 耳 介反 射 消 失が 現 われ たが,蝸 牛 に は外 有毛 細胞,内 有毛 細胞,ラ セ ン神 経 節細 胞 な どに消 失 は み られ なか った。 前 庭 器 の障 害 も非 常 に軽 か った。 2)HAPA-Bを50mg/kg投 与の 場 合 に は,耳 介反 射 消 失 は な く,蝸 牛障 害 も非常 に軽 か っ た。前庭 器 障 害 も軽 度 で あ った。 3)HAPA-Bを100mg/kg投 与 の 場 合 に は,耳 介 反射 消 失 は3例 の20KHzに 限局 して現 われ,そ れ らの3例 と他 の1例 の蝸 牛 に は1回 転 下 端 に限 局 した外 有毛 細 胞 の 消失 を きた して い た。 前 庭器 障 害 も比 較 的 軽度 で あ っ た。 4)HAPA-Bを200mg/kg投 与 の 場 合 に は,耳 介 反射 消 失 は 全例 にみ られ,消 失 周 波 数域 は20KHz か ら8KHz以 下 まで拡 大 してい た。蝸 牛 に お ける外 有 毛細 胞 の 消 失 も全 例 にみ られ,1回 転 下端 よ り広 範 な拡 が りを きた して いた。 これ らの5例 で は同 時 に内 有 毛細 胞 の 消 失 を伴 な っ てい た。 前 庭 器障 害 は 多少 増 強 を示 して いた。 5)以 上 の結 果 は,HAPA-Bの 耳 毒性 は,25mg/kgと50mg/kgで は 非常 に軽 く,100mg/kgで は比 較 的 軽 い こ とを示 唆 して い る。 6)HAPA-Bの 耳 毒性 をAMKと 比 較 して み る と,100mg/kgの4週 間 筋肉 内 投 与 では,聴 器 毒性 は HAPA-Bで はAMKよ り もか な り軽 か った。また前 庭 器 毒性 も,HAPA-Bで はAMKよ り も弱 い 可能 性 が考 え られ た。一 方,200mg/kgの 投 与 では,耳 毒 性 は増 強 され たが,聴 器毒 性 で はHAPA-Bの 方がAMK よ り も弱 く,前 庭 器毒 性 で はAMKよ り多 少強 くな る可 能性 が 示 され た。 1-N-[(S)-3-amino-2-hydroxypropiony1]-GentamicinB (HAPA-B)は 米 国 シェ リ ン グ社 に よ っ て 開 発 され た 新 しい 半 合 成 ア ミ ノ配 糖 体 系 抗 生物 質 で あ っ て,GentamicinBの1位 NH2が(S)-3-amino-2-hydroxypropionyl化 され て い るD。 こ の た め に,多 くの ア ミノ配 糖 体 系 抗 生 物 質 の 耐 性 菌 に 対 し て抗 菌 作 用 を持 つ こ とが 明 らか に され て い る。 Streptomycin(SM)以 後 に,分 離,精 製 さ れ た ア ミ ノ 配 糖 体 系 抗 生 物 質 は,毒 性 の 強 さや,親 和 性 に 差 異 は あ っ て も, 共通 した性 質 と して,腎 毒 性 と と もに,内 耳 の 有 毛 細 胞 を障 害 して聴 覚 障 害 や 前 庭機 能 障 害 を起 こす 耳 毒 性 を も って い る。 こ の よ うな ア ミ ノ配糖 体 系 抗 生 物 質 の 耳 毒 性 は 半 合 成 ア ミ ノ配 糖 体 系抗 生 物 質 に お い て も認 め られ て い る21。 今 回 わ れ わ れ はHAPA-Bの 耳 毒性 を モ ル モ ッ トに つ い て明 ら か に す る と と もに,KanamycinA(KM)の 半 合 成 誘 導 体 で あ る1-N-[(S)-4-amino-2-hydroxybutyry1}KanamycinA (Amikacin,AMK)の 耳 毒 性 と比 較 したの で,こ れ らの結 果 に つ い て 報 告 し た い。 I.材 料 な ら び に 方 法 試 験 動 物 に はHartley系 の 白 色 モ ル モ ッ ト70匹(雄35 匹,雌35匹)を 用 い た 。 動 物 は 静 岡 県 実 験 動 物 農 業 協 同 組 合 よ り購 入 し た 。 実 験 開 始 時 の 耳 介 反 射 は 検 査 し た す べ て の 周 波 数 域 で 陽 性 で あ っ た 。 投 与 薬 剤,投 与 量,投 与 法 お よ び 投 与 期 間 。 HAPA-B群: 25mg/kg,筋 肉 内 投 与,4週 間,10匹 50mg/kg, 〃, 〃, 10匹 100mg/kg, 〃, 〃, 10匹 200mg/kg, 〃, 〃, 10匹AMK群: 100mg/kg,筋 肉 内 投 与,4週 間,10匹 200mg/kg, 〃, 〃, 10匹 対 照 群: 生 理 食 塩 水(大 塚 生 食 注,NaC10.9W/V%) 1.0ml/kg,筋 肉 内 投 与,4週 間,10匹 な お,HAPA-BとAMKは,使 用 時 に 生 理 食 塩 水(10 ml)に 溶 解 し,そ れ ら の 溶 液 の1.0mlが 投 与 量(力 価)/kg に な る よ う調 製 し た 。 聴 覚 検 査:モ ル モ ッ トの 聴 覚 検 査 に は,耳 介 反 射 オ ー ジ オ メ ー タ ー(PA-1,永 島 医 科 器 機 株 式 会 社 製)に よ る 広 範 囲 の 周 波 数 域 に お け る 耳 介 反 射 測 定 を 行 っ た 。 周 知 の よ う に,耳 介 反 射 検 査 は 域 値 上 聴 覚 検 査 で あ る た め に,特 定 周 波 数 に お け る域 値 上 昇 の 測 定 に は 適 し て い な い 。 しか し な が ら,こ れ ま で 秋 吉 らが 行 っ て き た モ ル モ ッ トに お け る耳 介 反 射 測 定 結 果 と,蝸 牛 有 毛 細 胞 の 障 害 と の 比 較 で は,耳 介 反 射 消 失 を きた し た 周 波 数 の 発 現 お よ び 拡 大 は 。 蝸 牛 の 外 有 毛 細 胞 の 消 失 の 発 現 お よ び 拡 が り に か な り よ く対 応 す る こ と が 明 ら か に さ れ て い る3》。 ま た ア ミ ノ 配 糖 体 系 抗 生 物 質 に よ る 耳 介 反 射 消 失 は モ ル モ ッ トで も ほ と ん ど常 に 高 周 波 数 に 発 現 し,よ り低 い 周 波 数 へ 向 っ て 連 続 的 拡 大 を 示 す こ とが 多 い 。 今 回 は,耳 介 反 射 測 定 を,投 与 開 始 前,投 与 期 間 中 は1, 2,3,4週 目 に 行 っ た 。 測 定 周 波 数 は20,15,12,10,8, 6,4,3,2,1KHzと500Hzを 用 い た 。 病 理 組 織 学 的 検 査:投 与 実 験 終 了 後,モ ル モ ッ トの 腹 腔 内 に ペ ン トバ ル ビ タ ー ル(64mg/kg)を 注 射 し た 後 に,全 身 麻 酔 下 で,正 中 線 上 に て 開 胸 し,心 嚢 を 開 い た 後 に,生
Fig. 1 Body weight changes in male guinea pigs.
*1=dled at 18th day *2:dled at 28th day *3:died at 22nd day *4:died at 25th day 理 的食 塩 水 を容 れ た容 器 に連 結 したガ ラ ス カニ ュー レを左 心室 の側壁 よ り挿 入 し,大 動脈 まで 静 か に押 入 れ,上 行 部 で 大 動脈 壁 に結 紮 固定 した。次 い で40∼60crnの 落差 で, 37℃ の生 理 的食 塩 水 を流 入 させ,右 心耳 に作 っ た小孔 か ら 流 出 させ た。 流 出 する食 塩 水 が血 液 の色 を失 な い,透 明 に な っ た頃 に,食 塩 水 の流 入 を止 め,Wittmaack固 定液 を流 入 させ,内 耳 の生 体 灌流 固 定 を行 った。 粘膜 が 黄色 を示 す 頃濯 流 を停 止 し,頭 蓋 を開 き,大 脳 が黄 染 したの を確 め, 脳 を取 り出 し,側 頭骨 を含 む頭 蓋骨 を切 除 し,固 定 液 を容 れ た容器 で さ らに1∼2週 間 固定 した。固 定終 了 後,頭 蓋骨 を 流水 中 で水 洗 し,固 定 液 をあ る程 度 洗 い流 し た後 に, Plank-Rychloの 迅 速 脱 灰 液 で3∼5日 間 脱 灰 した 。脱 灰 後,流 水 中 で48時 間 水 洗 した後 に,余 分の 組 織 を切 除 し て,両 側 側頭 骨 を含 む頭 蓋骨 片 と した。 この 側頭 骨 片 を脱 水 後,定 法 に従 って セ ロイ ジ ン ・パ ラ フィ ン包埋 とな し, 水 平 断面 の連 続切 片 を作 製 した。 切 片 は2枚 お きに,ヘ マ トキシ リン ・エオ ジ ン染色 を施 し,蝸 牛 お よび前 庭器 の 病 変 を組 織 学的 に検 索 した。 な お,Wittmaack固 定 液 は, 重 クロム 酸 カ リ(5%) ホル マ リン 酢 酸 蒸 留水 で あ るが,重 ク ロム酸 カ リを除 いて,代 りに ピ ク リン酸 で 固 定液 を黄色 に したり。 II.結 果
Fig. 2 Body weight changes in female guinea pigs.
*1:died at 14th day *2:diedat 21st day
92 CHEMOTHERAPY NOV.1985 1)体 重の 変化 a)対 照 群 平 均 体 璽曲 線 に つい て み る と,雄 モ ルモ ッ トで は,4週 間 の 実験 期間 を通 じて,順 調 に 体 重増 加 を示 したが(Fig.1), 雌 では,実 験 開始 よ り1週 問 目 まで は,体 重 は ほ とん ど横 ば いで あ っ て,1週 自以後 順 調 に増 加 を 示 した(Fig.2)。 b)HAPA-B群 25mg/kg投 与群:雄 で は 平均 体 重 は,対 照 群 の 平均 体 重 に大 体一 致 した増 加傾 向 を示 したが,投 与 開 始後22日 目 と28日 目 では軽 い体 重増 加抑 制 が み られ た(Fig.1)。 雌 で は,投 与開 始 後7日 目 までは増 加 傾 向 を示 した が,そ の後 は19日 目頃 まで ほ とん ど横 ば いで,19日 目以 後 再 び増 加 傾向 を示 した(Fig.2)。 50mg/kg投 与 群:雄 の 平均 体 重 曲 線 は 投 与 開 始 後17 日 目頃 までは 対照 群 お よび25mg/kg投 与 群 と同 じよ うな 体重 増 加傾 向 を示 した が,22日 目以 後 で は対 照群 お よび25 mg/kg投 与 群 よ り も強 い体 重 増 加 抑 制 傾 向 が み ら れ た (Fig.1)。 一方,雌 で は,投 与開 始 後7日 目 まで は体重 増 加 を 示 した が,そ の後 一過 性 に軽 度 の体 重 減 少 を きた し,11 日目以 後 は再 び体 重 増加 を示 した。 しか しなが ら,対 照 群 に お け る よ り も,軽 度 の 体 重 増 加 抑 制 が み ら れ た(Fig. 2)。 100mg/kg投 与 群:雄 の 平均 体 重 は投 与 開始 後11日 目 頃 まで は増 加傾 向 を示 したが,11日 目以 後 で は抑制 の 傾 向 が現 わ れ,体 重増 加 は軽 度 で あ った(Fig.1)。 雌 の平 均 体 重 も投 与 開始 後7日 目 まで は増 加 傾 向 を示 したが,そ の 後 軽 い減 少 を きた し,14日 目以 後 は抑 制 の 傾 向 を示 して い た (Fig.2)。 200mg/kg投 与 群:雄 の 平均 体 重 は,投 与 開 始 後11日 目頃 まで は増加 傾 向 を示 したが,そ の後 一過 性 に減 少 を き た し,14日 目以 後 は体 重 は 横 ばい を示 し,末 期 に再 び軽 度 の増 加 を呈 した(Fig.1)。 雌 では 平 均体 重 は投 与 開 始 よ り 11日 目頃 まで軽 度 で は あ るが,減 少傾 向 を示 した後,11日 目以後 は横 ば い と軽度 の 増加 傾 向 を示 した(Fig.2)。 c)AMK群 100mg/kg投 与 群:雄 の 平 均体 重 は 投 与開 始 後11日 目 まで は比 較 的順 調 な 増加 を示 したが,そ の後 一過 性 に減 少 し,15日 目以後 軽 度 な が ら増 加傾 向 を示 した。末期 に体 重 減 少 の著 しか っ た1例 が死 亡 した ため,平 均 体 重 は見か け 上 増 加 を示 した(Fig.1)。 雌 で は 平 均 体 重 は投 与 開 始 後7 日目 までは 軽度 なが ら増 加 を示 した が,そ の後 一過 性 に軽 度 の 減少 を きた し,11日 目以後 再 びわ ずか な が ら増加 を示 した(Fig。2)。AMK群 にお け る平均 体 重 は投 与 開始 後,雄 では11日 目 ま で。雌 で は7日 圏 まで は,HAPA-B群 と同 じよ う に体 重増 加 を 示 して い たが,そ の 後 の体 重増 加抑制 はAMK群 の 方 がHAPA-B群 に お け る よ り も軽 度 で あ った。 200mg/kg投 与 群:雄 の 平 均 体 重は 投 与開 始 後11日 目 までは比 較 的 順 調 な増 加傾 向 を示 したが,そ の 後 は22日 目 まで比 較的 明 らか な減 少 を きた し,末 期 に は再 び軽 い増加 を示 した(Fig.1)。 雌 の 平均 体 重 は投 与 開始 後7日 目 まで は軽度 なが ら増 加傾 向 を示 し,その後25日 目頃 までかな り 著 しい体 重減 少 を きた し,末 期 にわ ず かな が ら増加傾 向 を 示 した(Fig.2)。AMK群 にお け る平 均体 重 は投与 開始後, 雄 で は11日 目 まで,雌 で は7日 目 までHAPA-B群 におけ る と同 じ よ うに体 重 増加 を示 したが,そ の後 はHAPA-B 群 に お ける よ りも長 い期 間 にわ た る体 重 減少 を きた した. 2)死 亡例 投 与 期 間 中の モ ル モ ッ トの死 亡 は,対 照群 で は1例 もな か った(Table1)。 薬 剤 投与 群 で は,HAPA-B群 の25mg/ kg投 与 群 と50mg/kg投 与 群 に は雌 雄 い つ れの 動 物 に も み られ なか っ た。100mg/kg投 与 群 では,HAPA-B群 に は,雌雄 いつ れ の動 物 に も死 亡 例 は なか っ たが,AMK群 で は雄 の1例 が投 与28日 目に死 亡 した。雌 に は死 亡例 はなか った。他方,200mg/kg投 与群 で は,HAPA-B群 の雄 の1 例 と雌 の1例 が,投 与 開 始 後18日 目 と14日 目に死亡 し, AMK群 で は。 雄 の3例 と雌 の1例 が,投 与 開始 後,22日 目 と25日 目 に,ま た21日 目 に それ ぞれ 死亡 した。動 物の 死 亡 例 は100mg/kgと200mg/kgと の投 与 量 で はAMK 群 の 方 が,HAPA-B群 よ り もや や 多か った。
Table 1 Number of died animals during the period of treatment.
* 1: died at 18 th day * 2: died at 14 th day
* 3: died at 28 th day * 4: died at 22 nd (1) and 25 th days (2) * 5: died at 21 st day
94 CHEMOTHERAPY NOV.1985 3)聴 覚 障 害 a)対 照 群 生 理 食 塩 水 を 筋 注 し た 雄 の1例 で は,投 与 開 始 後1,2, 3週 目 に お い て,3,4,6KHzで 耳 介 反 射 消 失 を き た し た が,4週 目 に は す べ て 回 復 し た 。 一 方,雌 の1例 で も,投 与 開 始 後2,3週 目 に,20KHzに 限 局 し た 耳 介 反 射 消 失 を き た し た が,4週 目 に は す べ て 回 復 し た 。 し た が っ て,対 照 群 の 雌 雄10例 は,4週 目 で は,耳 介 反 射 消 失 を き た し た も の は1例 も な か っ た(Table2)。 b)HAPA-B群 25mg/kg投 与 群:雄 で は,投 与 開 始 後,1,2,3,4週 目 を通 じ,20KHzか ら500Hzま で の 周 波 数 域 で 耳 介 反 射 消 失 を き た し た 動 物 は1例 も な か っ た(Table2)。 一 方,雌 で は,投 与 開 始 後1週 目 で は2例 が,4と20KHz,お よ び4 KH2に そ れ ぞ れ 耳 介 反 射 消 失 を き た し た 。耳 介 反 射 消 失 は そ の 後,2週 目 で は1例(20KHz)に,3週 目 で は2例(4 と20KHzと に そ れ ぞ れ1例 つ つ),4週 目 で は3例(4 KHz,6と8KHz,20KHzに そ れ ぞ れ1例 つ つ)に み ら れ た 。 50mg/kg投 与 群:雌 雄 と も,投 与 開 始 後,1,2,3,4週 目 を 通 じ て,20KHzか ら500Hzま で の 周 波 数 域 で 耳 介 反 射 消 失 を きた し た 動 物 は1例 も な か っ た(Table2)。 100mg/kg投 与 群:耳 介 反 射 消 失 は,投 与 開 始 後1,2, 3週 目 ま で は,雌 雄 と も1例 も な か っ た 。 し か し な が ら,投 与 開 始 後4週 目 で は,耳 介 反 射 消 失 は 雄 の2例 と雌 の1例 に み ら れ た 。 消 失 周 波 数 は ど ち ら も20KHzに 限 局 し て い た(Table2)。 200m￡/kg投 与 群:耳 介 反 射 消 失 は,投 与 開 始 後1週 目 で は 雌 雄 と も1例 も み ら れ な か っ た が 。2週 目 で は 雄 の1 例(4と20KHz)に 現 わ れ た 。 し か し雌 に は 消 失 は 起 こ ら な か っ た 。 耳 介 反 射 消 失 は3週 目 と4週 目 と で は 。 発 現 頻 度 の 増 加 と 消 失 周 波 数 域 の 拡 大 を き た し た 。 す な わ ち,耳 介 反 射 消 失 は3週 目 で は 雄 の 全 例(4/4例)の20∼1KHz(2 例)と20,15KH忽(1例)と20KHz(1例)に,ま た雌 で は4例 中3例 の20∼1KHz(1例)と,20∼3KHz(1例) と20KHz(1例)に み ら れ た 。4週 目 で は,耳 介 反 射 消 失 は 雄 の 全 例(4/4例)と 雌 の 全 例(4/4例)に 現 わ れ,消 失 周 波 数 域 も雄 の1例 で は20∼8KHz,他 の3例 で は,20∼2 KHz以 下,雌 の4例 で は,20∼1KHz以 下 ま で 拡 大 を き た し て い た(Table2)。 c)AMK群 100mg/kg投 与 群:耳 介 反 射 消 失 は,投 与 開 始 後1週 目 で は,雌 雄 と も1例 も み ら れ な か っ た が,2週 目 で は 雌 の1 例 の4KHzだ け に み ら れ,雄 に は 起 こ ら な か っ た 。耳 介 反 射 消 失 は,3週 目 で は 雄 の2例 の20,15KHzと20KHzと に そ れ ぞ れ 現 わ れ た が,雌 に は み ら れ な か っ た 。 しか し な が ら4週 目 で は,耳 介 反 射 消 失 は雄 で は4例 全 例 に,雌 で は5例 中3例 に 起 こ っ た 。 消 失 周 波 数 域 は 雄 で は2例 が 20∼3KHz以 下 ま で 拡 大 し,残 り の2例 は20KHzま た は 20と15KHzに 限 局 し て い た 。 一 方,雌 で は1例 が20K ∼500Hzま で の 拡 大 を 示 し て い た が,残 り の2例 は20 KHzに 限 局 し て い た(Table2)。 この 投 与 量 で は,耳 介 反 射
Table 3 Pinna reflex loss and histopathological changes of inner ear in guinea pigs treated intramuscularly with saline solution for 28 days.
: no occurrence of pinna reflex loss or cell loss in inner ear I: scattered loss of individual hair cell
A: Crista ampullaris of anterior semicircular canal P: Crista ampullaris of posterior semicircular canal L: Crista ampullaris of lateral semicircular canal S: Macula sacculi
消 失 の 頻 度 と 消 失 周 波 数 域 はAMKの 方 がHAPA-Bよ り も 多 く,か つ 広 く現 わ れ て い て,聴 覚 轟 性 はAMKの 方 が 強 い こ と を 示 し て い た 。 200mg/kg投 与 群:耳 介 反 射 消 失 は,投 与 開 始 後1週 目 で は雌 雄 と も1例 も み られ な か っ た が,2週 目 で は,雄 の1 例 の20と15KHzに,ま た 雌 の5例 中4例 の4,10,12, 20KHz(1例),4KHz(1例),20KHz(2例)に そ れ ぞ れ 認 め られ た 。3週 目 と4週 目 と で は 耳 介 反 射 消 失 は 雌 雄 と も全 例 に 現 わ れ,消 失 周 波 数 域 も20KHzか ら2KHz以 下 ま で 拡 大 を き た す も の が ほ と ん ど で あ っ た(Table2)。 こ の 投 与 量 で も,耳 介 反 射 消 失 の 頻 度 と消 失 周 波 数 域 の 拡 が り で は,AMKとHAPA-Bと の 差 異 は 明 ら か で あ っ た 。 4)内 耳 障 害 a)対 照群 蝸 牛障 害:雄 の1例 の 中耳腔 には慢 性 中耳 炎 があ り,不 規 則 な骨 梁 形成 を伴 な う粘 骨膜 の肥 厚 とそれ に よ る中耳 腔 の狭 窄 が み られ たが,内 耳 へ の 炎症 の 波及 は な か った。 蝸 牛 のCorti器 の 外 有毛 細 胞 お よび 内有 毛細 胞,ラ セ ン神 経 節 細 胞 な らび に血 管 条 の細胞 に消 失 の み られ た もの は,雌 雄 とも1例 もな か った(Table3)。 前庭 器障 害;標 本 作 製 時 に前庭 器 の 一 部 は失 われ,ま た 固定 が 十 分行 わ れ な か った た めに,対 照群 の 一 部(8例)の 検 索 に と どま っ たが,検 索 で きた 後 半規 管 膨 大 部 稜(1/6 例),卵 形 嚢斑(1/4例),球 形嚢 斑(1/7例)の 一部 には1 個 つ つ の有 毛 細 胞 の 散 発 性 消 失 を疑 わ す所 見 が み られ た (Table3)。 前庭 神 経 節 細 胞 には明 らか な消 失 はな か った。
Table 4 Pinna reflex loss and histopathological changes of inner ear in guinea pigs treated intramuscularly with HAPA-B 25 mg/kg for 28 days.
8•`6: frequency range from 8 to 6 KHz 20 : 20 KHz 4: 4 KH2O : no occurrence of pinna reflex loss or cell loss in inner ear
L: scattered loss of individual hair cell
b)HAPA-B群 25mg/kg投 与 群: 蝸 牛 障害:雌 雄 と も蝸 牛 の1回 転 下端 部 の 外有 毛細 胞 に も,そ の他 の 部位 のCorti器 の外 有 毛細 胞 と内有 毛 細 胞 に も消 失 を きた した もの は1例 も な か っ た(Table4)。 また, ラセ ン神 経節 細 胞 や血 管 条 の細 胞 に も消 失 はみ られ なか っ た。 前 庭器 障 害:検 索 で きた,卵 形 嚢 斑(1/3例),な らび に 球 形 嚢斑(1/6例)で は,1個 つ つの 有毛 細 胞 の散 発 性 消失 が8例 中2例 に み られ た。 前 庭神 経 節細 胞 には 明 らか な消 失 はな か った(Table4)。 50mg/kg投 与群: 蝸 牛障 害;Corti器 で は1回 転 下 端 に限 局 した 外 有毛 細 胞 の 消失 が,雄 の1例 のみ にみ られ た(Photo.1)。 それ 以外 の 部位 には,外 有毛 細 胞 の消 失 も内 有毛 細 胞 の 消失 もな か った。 また,ラ セ ン神経 節 細 胞 に も,血 管 条 の細 胞 に も消 失 は起 こ らなか った(Table5)。 前 庭 器障 害;検 索 で きた,後 半 規 管 膨 大 部稜(1/8例), 卵 形 嚢斑(1/3例),お よ び球 形 嚢 斑(2/6例)で は,9例 中 4例 に1個 つ つ の 有 毛 細 胞 の 散 発 性 消 失 が み ら れ た (Table5)。 前庭 神経 節 細 胞 には 明 らか な消 失 は なか っ た。 100mg/kg投 与群: 蝸 牛障 害;Corti器 で は1回 転 下 端 に 限 局 した 外有 毛 細 胞 の 消失(Photo.2)が,雄 で は3例 に,ま た雌 で は1例 に み られ た。上記 部位 以 外 のCorti器 に は,外 有毛 細 胞 の 消失 も,内 有毛 細胞 の消 失 もなか っ た(Table6)。 ラ セ ン神経 節 細 胞 の軽 度 の減 少(Photo.3)は,雄 と雌 の4回 転 に それ ぞ れ1例 つ つみ られ た。 血 管 条 に は細 胞 の消 失 は な か った。
96 CHEMOTHERAPY NOV. 1985
Table 5 Pinna reflex loss and histopathological changes of inner ear in guinea pigs treated intramuscularly with HAPA-B 25 mg/kg for 28 days,
o: no occurrence of pinna reflex loss or cell loss in inner ear BE: Basal end of 1 st turn
⊥: scattered loss of individual hair cell
Table 6 Pinna reflex loss and histopathological changes of inner ear in guinea pigs
treated intramuscularly with HAPA-B or AMK 100 mg/kg, respectively for 28 days.
O:nooccurrenceofpinnareflexlossorcelllossininnerear
BE: Basal end of 1st turn
*: Died
I:
scattered loss of individual hair cell
前庭器 障 害:検 索 す る こ とが で きた,9匹 の動 物 の 前 半 規管 膨大 部 稜(1/2例),外 側半 規 管膨 大 部稜(1/3例),後 半規 管膨 大 部稜(1/8例),卵 形 嚢 斑(2/3例),お よび球 形 嚢斑(3/4例)に は,一 個 つ つ の有 毛細 胞 の散発 性 消 失が3 例 に み られ た(Table6)。 前 庭 神 経 節細 胞 に は明 らか な 消 失 は なか った 。 200mg/kg投 与群: 蝸 牛 障 害;Corti器 の 外 有 毛細 胞 の消 失 は生 存 した8例 の 全例 に起 きて いた 。消失 範 囲 は1回 転 下 端 か ら2回 転1/ 4以 上 にわ た って お り(Photo.4),う ち6例 で は3回 転1/4 以 上 まで拡 大 して い た(Table 7)。 外 有 毛 細 胞 の 消 失 を き た した動物 の うち の5例 は 同時 に,1回 転 下 端 また は2回 転1/4あ る いは3回 転 に限 局 した内 有毛 細胞 の 消 失 を併 発 して いた。ラセ ン神 経節 細 胞 の軽 度 の減 少 は,1回 転 か ら2 回転(1例),あ る いは3回 転(1例),ま た は4回 転(3例) な どにみ られ た。 血 管条 の 細胞 の 一 個つ つ の散 発性 消 失(1 例)と 軽度 の 減 少(1例)も み られ た。 前庭 器障 害:検 索 で きた8例 の,外 側 半 規管 膨 大部 稜(1 例),後 半規 管 膨 大部 稜(5/6例),卵 形 嚢斑(2/3例),球 形 嚢斑(3/7例)に は有 毛 細胞 の1個 つ つの 散発 性 消失(5 例),軽 度 の減 少(2例),中 等度 の 減少(1例)が 認 め られ た(Table7)。 前 庭 神経 節 細 胞 には 明 らか な消 失 はな か っ た。 c)AMK群 100mg/kg投 与 群: 蝸 牛 障 害:Corti器 の外 有 毛 細 胞 の 消 失 は生 存 した9例 全例 にみ られ た。 消失 範 囲 は1回 転 下端 に限 局 した もの(4 例),1回 転下 端 か ら1回 転1/4(1例),2回 転1/4(1例) (photo.5>,あ るい は3回 転 以 上(3例)ま で 波及 した もの が あ っ た(Table6)。 外 有毛 細胞 の消 失 が1回 転 下 端 か ら3 回 転以 上 まで拡 大 してい た1例 で は,同 時 に1回 転 下端 に 限 局 した内有 毛細 胞 の 消 失 を起 こして い た。 ラセ ン神経 節 細 胞 の 軽 度 の 減 少(Photo.6)は4回 転(5例)に み られ た。 血 管 条 の 毛細 血 管 表 面 に は辺 縁 細 胞 の 散 発性 消 失(1 例)が 認 め られ た。 前庭 器 障害:検 索 す る ことが で きた6例 にお け る前半 規
Table 7 Pinna reflex loss and histopathological changes of inner ear in guinea pigs
treated intramuscularly with HAPA-B or AMK 200 mg/kg, respectively for 28 days.
BE: Basal end of 1st turn *: died 0: no occurrence of cell loss in inner ear 2 A : 1/4 of 2nd turn 3 A: 1/4 of 3rd turn 4 A: 1/4 of 4 th turn
2 F: 3/4 of 2nd turn 3 P: 3/4 of 3rd turn 4 P: 3/4 of 4 th turn•Û
: scattered loss of individual hair cell +: slight decrease in number of cellœO : moderate decrease in number of cell
98 CHEMOTHERAPY NOV. 1985
Photo. 1 HAPA-B 50 mg/kg (a) Corti's organ.
Complete loss of outer hair cells (arrow) at the basal end of the 1 st turn. Inner hair cell (IHC) was
present.H. E. •~450
Photo. 2 HAPA-B 100 mg/kg (•‰) Corti's organ.
Complete loss of outer hair cells (arrow) at the basal end of the 1 st turn. Inner hari cell (IHC) was
present.H. E. •~500
Photo. 3 HAPA-B 100 mg/kg (a)
Spiral ganglion. (asterisk)
Partical
spiral
ganglion
cells loss (arrow).
H. E. x225
Photo. 4 HAPA-B 200 mg/kg (a) Corti's organ.
Complete loss of outer hair cells (thick arrow) and inner hair cells (thin arrow) at posterior part of 2 nd turn.H. E. •~450
Photo. 5 AMK 100 mg/kg (a) Corti's organ.
Incomplete loss of outer hair cells (arrow) at anterior part of 2nd turn. Inner hair cell (IHC) was
present.H. E. •~450
Photo. 6 AMK 100 mg/kg (a) Spiral ganglion. (asterisk) Partical spiral ganglion cells loss (arrow). H. E. •~225
Photo. 7 AMK 200 mg/kg (a) Corti's organ.
Complete loss of outer hair cells (thick arrow), remaining inner hair cell (thin arrow) at anterior part of 2 nd turn. H. E. •~450 管 膨 大 部 稜(2/2例),外 側 半 規 管 膨 大 部 稜(2/2例),後 半 規 管 膨 大 部 稜(2/3例),卵 形 嚢 斑(2/2例),お よ び 球 形 嚢 斑(6/6例)に は,有 毛 細 胞 の1個 つ つ の 散 発 性 消 失 が6例 に み ら れ た(Table.6)。 前 庭 神 経 節 細 胞 に は 明 ら か な 消 失 は 起 こ ら な か っ た 。 200mg/kg投 与 群: 蝸 牛 障 害:生 存 し た6例 で は,Corti器 の 外 有 毛 細 胞 の 消 失(Photo.7)は 全 例 に み ら れ,消 失 範 囲 は 全 例 が1回 転 下 端 か ら3回 転 以 上 ま で 拡 大 し て い た(Table7)。 内 有 毛 細 胞 の 消 失 も 全 例 に み られ,消 失 部 位 は3回 転(2例)ま た は4回 転(4例)の 一 部 に 限 局 し て い た 。 ラ セ ン 神 経 節 細 胞 の 軽 度 の 減 少 は3回 転(2例),3回 転 か ら4回 転(1例), 4回 転(2例)な ど に み られ た 。 血 管 条 の 辺 縁 細 胞 の 散 発 性 消 失 は2例 に,ま た 軽 度 の 減 少 は1例 に 認 め られ た 。 前 庭 器 障 害:検 索 す る こ と が で き た5例 の 外 側 半 規 管 膨 大 部 稜(1/2例),後 半 規 管 膨 大 部 稜(3/5例)(Photo. 8),卵 形 嚢 斑'(2/2例),球 形 嚢 斑(4/5例)に も そ れ ぞ れ. 有 毛 細 胞 の 一 個 つ つ の 散 発 性 消 失 が み られ た 。 前 庭 神 経 節 細 胞 に は 明 ら か な 細 胞 の 消 失 は な か っ た 。 III.考 察 1)体 重 に 対 す る 影 響 一 般 的 に は,HAPA1B投 与 動 物 で は,体 重 増 加 は25,50 mg/kgの 低 投 与 量 で は,著 し い 影 響 を 受 け て い な か っ た 。 し か し な が ら,100mg/kgで は 雄 で 投 与 開 始 後11日 目 以 後,雌 で7日 目 以 後 に 体 重 増 加 の 抑 制 傾 向 ま た は 軽 度 の 体 重 減 少 が み ら れ た 。 こ の よ う な 体 重 増 加 の 抑 制 傾 向 は200 mg/kgで は さ ら に 強 ま る よ う で あ っ た 。100,200mg/kg
Photo. 8 HAPA-B 200 mg/kg (a) Crista ampullaris
Scattered loss of hair cells (arrow) in crista ampullaris of posterior semicircular canal. H. E. •~250 に お け る こ の よ う な体 重 増 加 の抑 制 傾 向 はAMK投 与 動 物 で もみ られ た。すな わ ち,HAPA-Bに よる体 重増 加 の抑 制 傾 向 は100mg/kg以 上 で は投 与 量 の 増 加 に よ っ て強 め られ る ようで あ った。 雌 雄 差 につ い てみ る と,体 重増加 の抑 制傾 向 の発 現 は, 雄 で は投与 開 始後11日 目以後 であ った の に対 し,雌で は そ れ よ り早 く7日 目以後 であ って,雌 雄 の 間 に差 異が 認 め ら れ た。 しか しな が ら,11日 目以 後 お よ び7日 目以後 には 明 らか な雌雄 差 を認め に くい よ うであ っ た。 以 上 の7日 あ るい は11日 目以後 に お け る体 重増 加 の 抑 制傾 向 の発 現 はHAPA-B投 与 の 場合 で も,AMK投 与 の 場合 で も同 じ よう にみ られ,投 与 量 が少 な い場 合 で も,多 い場 合 で も同 じ傾 向 を示 した。 なお,AMK100mg/kg投 与 の雄 動物 の 平 均体 重 は4週 目 に急 激 な増加 を示 したが, 4週 目 に死亡 した1例 が残 りの4例 よ りも著 しい体 重 減 少 を きた して い た こ とと,残 りの動 物 の軽 度 の体 重 増加 に よ る もの で あ っ た。 2)聴 覚 障 害 と蝸 牛 有毛 細胞 障 害 HAPA-B投 与 の 場合 で は,25mg/kgの4週 間投与 を う け た雌 の3例 が4KHz,6と8KHz,20KHzに 耳 介 反射 消 失 を示 した。しか しなが ら,50mg/kgの4週 間投 与 動物 で は,雌 雄 とも耳介 反射 消 失 は起 こ らなか った。25mg/kg投 与 の雌 の 平均 体 重 は投 与開 始7日 目以 後,著 し く鈍 って お り,50mg/kg投 与群 よ りも体 重増 加 の抑 制 傾 向 は著 しか つた。 したが っ て,25mg/kgの 投 与 量 の場 合 に,投 与 開始 7日 目 後 か ら現 わ れ た軽 度の 聴 覚 障害 もあ る程 度 全 身 的影 響 に よ る可能 性 が 考 え られ る。内 耳の 検 索 で は,これ らの蝸 牛 のCorti器 に は外有 毛 細胞,内 有 毛細 胞,ラ セ ン神 経 節細 胞 に は細胞 の消 失 は み られ なか った。 これ は例 外 的 な変 化
100 CHEMOTHERAPY NOV. 1985 と考 え られ るが,今 後 の研 究 に待 ち た い.100mB/kgの 投 与 群 で は,耳 介反 射 消 失 は投 与開 始 後4週 目に3例(雄2, 雌1)に み られ,20KHzに 限 局 して いた。 これ らの蝸 牛 の Corti器 の外 有 毛細 胞 の消 失 も1回 転 下端 に限 局 し て いた 。 200mg/kg投 与 群 で は,耳 介 反射 消 失 の 出現 は100mg/kg の場 合 よ り も,さ らに早 く,投与 開 始後 すで に2週 目に9例 中1例 に現 わ れ,3週 目で は8例 中7例 に,4週 目で は8例 全 例 に現 わ れ,3週 か ら4週 目にか けて,耳 介 反射 消 失 を き た した 動物 数 の増 加 と同時 に,消 失周 波数 域 の拡 大 を起 こ してい た。 次 に 耳 介 反 射 消 失 の 出 現 時 期 と動 物 数 に つ い て, HAPA-BとAMKの 聴 覚 毒 性 を比 較 し て み る と。100 mg/kgの 投 与 量で は,耳 介 反 射 消 失 は,投 与開 始 後2週 目 で はHAPA-B群 に は現 われ な か っ たが,AMK群 で は10 例 中1例 に み られ た。 続 いて3週 目 で もHAPA-B群 に は 1例 もなか ったが,AMK群 で は10例 中2例 に耳 介 反射 消 失 を きた した。4週 目に な る と,耳 介反 射消 失 はHAPA-B 群 で は10例 中3例 にみ られ た が,AMK群 で は9例 中7例 に現 わ れ た。200mg/kgの 投 与量 で は,耳 介 反射 消 失 の 出 現 は,早 ま り,投与 開始 後2週 目で はHAPA-B群 の9例 中 1例 に対 して,AMK群 の10例 中5例,3週 目で はHAPA -B群 の8例 中7例 に対 して,AMK群 の6例 全 例 とな り, 4週 目 ではHAPA-B群 の8例 全例 に対 し,AMK群 で も6 例 全例 にみ られ た。 す な わ ち,こ れ らの結 果 は,HAPA-BがAMKよ りも弱 い聴 覚 毒性 を も ってい る こ とを示 して い る。 3)内 耳 に対 す る影 響 a)蝸 牛 障害 (1)HAPA-Bの 聴器 毒 性 に つい て 聴 覚 障 害 と密 接 な関 連 を示 す外 有毛 細 胞 の消 失 の発 現 頻 度 と,部 位,お よ び その拡 が りを蝸 牛障 害 の 重 要 なparam-eterと み な して,そ れ ぞれ の 投与 量 に お け るHAPA-Bの 聴 器 毒性 を検 討 して み た。 今 回行 な っ た25,50,100お よ び200mg/kgのHAPA-Bを4週 間 筋 肉 内 に投 与 した 実 験 で は,外 有 毛 細胞 の 消 失 は,25mg/kg投 与 で は10例 中 1例 もな か っ たが,50mg/kg投 与 で は10例 中1例 に1回 転 下端 に限局 して み られ た。この ような 消 失 は100mg/kgで は 10例 中 の4例 の1回 転下 端 に限局 して み られ,さ ら に200 mg/kg投 与 では8例 全 例 に起 こ り,外 有毛 細 胞 の消 失 は 全 例 にお い て1回 転下 端 か ら2回 転1/4以 上 へ の 広範 な拡 大 を示 して い た。これ らの 結果 は,HAPA-Bの 聴 器毒 性 が4 週 間 の 筋注 の 場 合 に は,25mg/kgで はな く,50mg/kgで 非 常 に 軽 く,100mg/kgで もか な り軽 い が,200mg/kgで は 非 常 に 増 強 さ れ る こ と を 示 して い た。 し た が っ て, HAPA-Bの 聴 器 に対 す る安 全 性 を考 え る場 合 に は,こ の よ うな聴 器 毒 性 の性 質 を理 解 して い る こ とが必 要 で あ ろ う。 HAPA-Bの 臨 床 予 定 投 与量 は1日200mg2回 投 与 で, ほ とん ど21日 間 まで で あ る。1日 の 予定 投 与 説400mgを 50kg体 重 の 患 者 に 投 与 す る場 合 に は8mg/kg/dayに な る。今 回 の 実験 で の50mg/kgは8mg/kgの 約6倍 鍾 に相 当 し,100mg/kgは 約12倍 にあ た る ことに な る。したが っ て,こ れ らの 蝸牛 障 害 と聴 覚 障 害 の現 わ れ か たか ら考 える と。臨 床 予定 投 与 量 での21日 間 までの 投 与 で は。聴 覚 障害 を起 こす危 険 は 少 な い とみ な す こ とが で きる で あ ろう。 (2)HAPA-BとAMKと の 聴 器 毒性 の比 較 4週 間 筋 肉内 投 与 で は。℃orti器 の 外有 毛 細胞 の消 失 は, 100mg/kgの 投 与 量 で は,HAPA-B群 で は10例 中4例 の 1回 転 下 端 に限 局 して現 わ れ たの に対 して,AMK群 では9 例 中全 例 に み られ,消 失 範 囲 も1回 転 下端 か ら1/4ま たは 2回 転1/4以 上 まで 拡大 を きた した もの が5例 もあ っ た。 これ らの 結 果 は,100mg/kgの 投 与 盤 で は 。聴 器 毒性 は HAPA-Bで はAMKよ りもか な り弱 い こ とを示 してい る。 しか しなが ら,200mg/kgで は,両 者の聴 器 毒性 は ともに 増 強 を き た し,差 異 は 小 さ くな った。 な お,HAPA-BとAMKと を それ ぞ れ投 与 した今 回の 実 験 に お いて は,蝸 牛 障害 にお い て も,聴 覚 障害 にお いて も,性 別 に よ る明 らか な 差異 を認 め る こ とは で きなか った。 b)前 庭 器障 害 すで に述 べ た よう に,今 回の 実 験 で は,使 用 した動物の 前庭 器 の すべ て に つ い て組織 学 的 検 索 を行 うこ とがで きな か っ たの で,前 庭 器毒 性 の 正確 な評価 を行 う ことがで きな か っ た。 しか しな が ら,検 索 し得 た症例 と部位 にお ける変 化 を整 理 して み た。 (1)対 照群 対 照群 で は,8例 の 前庭 器 の 一部 に つ い て検 索 を行 ない, Table3に お け る よう に,そ の う ちの一 部,す な わ ち後 半規 管 膨 大 部稜(1例)と 卵 形 嚢斑(1例)お よび球形 嚢斑(1 例)に 有毛 細 胞 の散 発 性 消 失 を示唆 す る所見 が み られた。 自然 発 生 の有 毛 細胞 消 失 の程 度 と発現 頻 度 につ い ては今後 の研 究 が 必要 で あ る。 (2)HAPA-Bの 前 庭 器 毒性 につ い て 25mg/kg投 与 で は(Table4),検 索 した8例 の 前庭 器の うち,卵 形 嚢斑(1例)と 球 形 嚢斑(1例)に 有毛 細胞 の散 発 性 消 失 を 認 め た に す ぎ な い。50mg/kg投 与 で は (Table5>,検 索 した9例 の前 庭 器 の う ち後 半規 管 膨 大部 稜(1例),卵 形 嚢斑(1例)と 球 形 嚢 斑(2例)に 有 毛細胞 の散 発 性 消 失 をみ た。100mg/kg投 与 で は(Table6),検 索 し得 た9例 の前 庭 器 の う ちの 前半 規 管膨 大 部稜(1例)外 側 半 規管 膨 大 部稜(1例),後 半規 管 膨 大 部稜(1例)卵 形嚢 斑(2例)お よび球 形 嚢斑(3例)に 有毛 細 胞 の散 発性 消失 が み られ た。また,200mg/kg投 与 で は(Table7),検 索 し た8例 の前 庭 器の う ち,外 側 半規 管膨 大 部稜,後 半 規管膨 大 部 稜,卵 形 嚢斑 お よび球 形 嚢斑 に有 毛細 胞 の 散発 性 消失 が み られ た。 さら に,後 半 規 管膨 大 部 稜 で は軽 度(2例)と
中等度(1例)と の 有毛 細 胞 消 失が 認 め られ,球 形 嚢斑 で は 軽 度(1例)の 有 毛細 胞 消 失 が あ った。 これ らの結 果 は,HAPA-Bの 投 与 の 場 合 で も,25mg/ kgと50mg/kgの 投与 量 で は前 庭 器 毒 性 が か な り弱 い こ と,200mg/kgの 投 与 量 で は 多少 前庭 器 毒性 の 増 強 を きた す可 能性 を示唆 して い る。 (3)HAPA-BとAMKと の 前庭 器 毒性 の 比 較 今 回 の実験 では,す べ て の実 験 動物 の 前庭 器 全 般 につ い て検 索 を行 な う こ とがで きな か った ので あ るが,検 索 し得 た前庭 器 の所 見 を も とに前庭 器 の 有毛 細胞 に対 す る毒 性 を 比較 してみ た い。 100mg/kgの 投 与 量 で は,Table6に 示 し た よ うに, HAPA-Bを 投 与 した動 物 で は,前 庭 器 の有 毛 細 胞 の 消 失 状態 は散 発性 であ って,1個 また は2個 の有 毛 細 胞 の 消 失 がみ られた。 この よ うな有 毛 細 胞 の散 発性 消 失 が3ヵ 所以 上の 前庭 器 に み られ た動 物 は2例,1ヵ 所 に認 め られ た も の は1例 で あ った。一 方,AMKを 投与 した 動物 で は,有 毛 細 胞 の消 失状 態 はHAPA-Bに お け る と同 じ よう に散発 性 であ った。前庭 器 が3ヵ 所 以上 冒 された もの は3例,2ヵ 所 が冒 され た もの1例,1ヵ 所 の もの は2例 であ った。 これ らの結 果 は,100mg/kgの4週 間 投 与 の 場合 に は, HAPA-Bの 前庭 器 毒性 がAMKよ り も弱 い可 能 性 を 示 す もの で あ ろう。 次 に200mg/kgの 投 与 量 で比 較 してみ る と(Table7), HAPA-Bを 投与 した動 物 で は,前 庭 器 の 有 毛 細胞 の消 失 範 囲 は散発 性 だ け でな く,さ らに拡 大 を 示す よ うにな っ た。 すな わ ち,有 毛細 胞 の 散発 性 消 失 を3ヵ 所 に きた した もの は1例,1ヵ 所 に きた した もの3例,有 毛細 胞 の 減少 が 軽 度 の もの2例,中 等度 の もの1例 であ った。一 方,AMKを 投 与 した動物 では 有毛 細胞 の消 失 は散 発性 で,そ れ以 上 に 消 失範 囲 が拡 大 した もの は,検 索 した部位 には み られ な か っ た。 散 発性 消 失 が3ヵ 所 以 上 の もの は2例,2ヵ 所 が1例, 1ヵ 所 は2例 で あ った。 これ らの結 果 は,前 庭 器毒 性 が,200mg/kgの 増 量 に よ っ て,HAPA-Bで は多 少増 強 され る可 能性 を示 す もの と 考 え られ る。 c)ア ミノ配 糖 体 系抗 生物 質 に お け るHAPA-Bの 聴 器 毒 性 に つい て す で に述 べ た よ うに,蝸 牛 の外 有毛 細胞 の核 また は細胞 体 の 消失 はモ ルモ ッ トの 投与 実験 に おい て は,回 転 の 消 失 部 位 に対 応 す る周 波数 域 に お ける耳 介 反射 の 強 い障 害,す な わ ち耳 介 反射 の消 失 とか な りよ い相 関 を示 す5,。そ こ で, 100mg/kgま た は200mg/kgの 投 与 量 を4週 間 筋 肉 内 投 与 した場 合 に,各 投 与群 にお け る外有 毛 細胞 消 失 をき た し た動 物 数,外 有毛 細胞 消失 の発 現 部位 と,消 失範囲につい て,比 較 検 討 してみ る と,Table8に 示 す よ う にな る。す な わ ち,HAPA-Bの 聴 器 毒 性 は100mg/kgの 投 与 量 で は, 半 合 成 のHabekacinお よ びNetilmicinの 群 に 次 い で 弱 い よう にみ な され る。
文
献
1) NAGABHUSHAN, T. L.; A. B. COOPER, H. TSAI, P .J. L. DANIELS & G. H. MILLER: The syntheses and
biolog-Table 8 Cochlear toxicity of aminoglycoside antibiotics in guinea pigs treated with aminoglycoside i. m. for 4 weeks.
Italic type indicates semisynthetic antibiotic OHC: outer hair cell
1A: 1/4 of 1st turn 3A: 1/4 of 3rd turn 4P: 3/4 of 4 th turn
BE: basal end of 1st turn
1P: 3/4 of 1st turn
4A: 1/4 of 4 th turn
102 CHEMOTHERAPY NOV. 1985
ical
properties
of
1-N-(S-4-amino-2-hydrox-ybutyryl) gentamicin
B and 1-N-(S -3
-amino-2-hydroxypropionyl)
gentamicin
B, J. Antibiotics
31: 681-187,
1978
2) 秋 吉正 難: 聴 器 毒 性 (耳 毒 性) 上 田 泰 編 「ア ミ ノ 配 糖 体 薬 」p.123∼140, 南 江 堂, 東 京, 1985 3) AKIYOSHI, M.: Evaluation of ototoxicity and safety
of aminoglycoside antibiotics in the guinea pig. Advances in Clinical Pharmacology vol.13 edited
by KUEMMESI.E, H. P., LING, G. M., SHJBUYA, T. K. HITZENUERGER, G. p. 374-386, Urban 8 Schwarzen-berg, Mlinchen, 1977 4) 秋 甫 正 豊: 聴 覚 障 害 と 平 衡 機 能 障 害, 中 島 章, 秋 吉 正 難 編 「葉 物 と感 覚 障 害 」p.155∼157, ソ フ トサ ィ エ ン ス 社, 東 京, 1980 5) 秋 吉 正 豊, 佐 藤 喜 一 他, Audiology. Japan, 14 (5) p. 530∼541, 1971
