学
論 文 内 容
要 旨
博士 専攻分 称 博士 医 学 氏 常松 聖司
学 論 文 題
Hepatitis B virus x protein impairs alpha interferon signaling through up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3 and protein Phosphatase 2A
HBx蛋白 SOCS3及びPP2A 発現亢進 介し インター ンシ 阻害
す
背景 目的 B 型肝炎 イ HBV 慢性肝炎や肝硬変 主因 あ 肝細胞癌 主要 原因疾患 一 あ 現在 全世界 4 億人 保有者 推定さ 世界的
大 問題 さ い 感染症 あ B型慢性肝炎 治療 大 く インター ン
療法 核酸ア 療法 存在す 本邦 核酸ア 一 あ ンテカビ
多く 慢性B 型肝炎患者 使用さ い 核酸ア 製剤 耐性 イ ，投与 期間，妊孕性 影響 問題 存在し，依然 し インター ン療法 B 型慢性 肝炎 要 治療選択肢 一 あ インター ン療法 長期的 発 抑制
利 報告さ い そ 奏 率 十分 い インター ン療法 十分 奏 し い原因 し HBV 他 慢性感染 起こす イ 様 インター ン伝 達系 対し 抑制的 働く カ 有し い 事 想定さ い インター ン伝達系 抑制す HBV 機構 明 す こ インター ン療法 治療効果
改善す た 要 あ 々 多機能蛋白 あ Hepatitis B virus X HBx 着目しHBV インター ン伝達系 対す 影響 い 検討 行 た
方法 結果 HepG2細胞 HBV発現 ン ション 行い イン
ター ン 複数 濃度 投与した 投与後 Hepatitis B surface HBs 抗原及び Hepatitis B early HBe 抗原 測定 行 た こ インター ン 濃度依存性
HBs抗原及びHBe抗原 認 インター ン HBV 複製 抑制した
次 HepG2細胞 イ 用い HBx 入し HBx発現細胞 作 した
HBx インター ン抵抗性 関係 見 た HBx発現細胞 HBV発現
ン ション 行い インター ン 刺激 与え 培養 清中 HBs抗 原 測定した ン ー 細胞 比し HBx発現細胞 培養 清中 HBs抗原
乏しく HBx 発現細胞 インター ン抵抗性 有し い こ 想定さ た
HBx 発現細胞 インター ン抵抗性 機序 検討す インター ン伝達系
最 流 あ Interferon stimulated gene ISG インター ン投与時 発現 い 検討 行 た HBx発現細胞 インター ン 投与し ア タイ PCR法 2′ -5′OAS 2'-5'-oligoadenylate synthetase 及びPKR protein kinase R 発現 い
検討 行 た こ HBx発現細胞 ISG 発現 抑制さ いた 次 インター
ンシ 流 あ STAT1 ン酸化 い タン ッ 法 検討
行 た こ HBx発現細胞 STAT1 ン酸化 抑制さ いた HBx発現細胞
け STAT1 ン酸化及びISG 発現 抑制 いうインター ン伝達系 抑制機序
明 す た HBx発現細胞 け 既知 負 調節因子 い RNA ベ 発現 い ア タイ PCR法 確認した HBx発現細胞 ン ー 細胞 比較し SOCS3 Suppressor of cytokine signaling 3 及びPP2A protein phosphatase
2A 発現 有意 高 た 次 タン ッ 法 蛋白 ベ SOCS3
進し い いう結果 あ た SOCS3及びPP2A HBx発現細胞 インター ン
抵抗性 寄与す 分子 あ 明 す た siRNA 用い こ 発現 抑制
す いう実験 行 た SOCS3及びPP2A 対す siRNA 用い HBx発現細胞 け 発現抑制 行 た 発現抑制 行 たHBx発現細胞 対し インター ン 刺激
与え インター ン伝達系 最 流 あ ISG 測定 行 た インター ン
刺激後 細胞内ISG 発現 si-RNA SOCS3, PP2A 発現 抑制す 事 改
善 認 た 次 HBx発現細胞 け SOCS3及びPP2A 発現亢進 機序 探
こ した 肝炎 イ 領域 い SOCS3 STAT3活性化 関係 PP2A
胞体 関連 報告さ い た HBx発現細胞 け STAT3 ン酸化
及び 胞体 ーカー し Binding Protein (BiP) 発現 タン ッ
法 測定す こ した 結果 HBx発現細胞 細胞内 STAT3 ン酸化 亢進
BiP 発現亢進 認 た 次 高いHBV産生能 HepG2.2.15.7細胞 用い
HBx 発現抑制 インター ン感受性 関連す う 実験 行 た siRNA
用い HBx 発現抑制 行 た こ HBx 発現 SOCS3及びPP2A
発現 認 た え インター ン 刺激 与えた こ インター
ン 誘 さ たISG 発現 HBx発現抑制細胞 改善 認 た 臨床的 肝内
SOCS3及びPP2A 発現 調 た B型肝炎患者 凍結標本 RNA 抽出し
ア タイ PCR 法 用い SOCS3 及び PP2A 定 行 た B 型慢性肝炎検体
SOCS3及びPP2A 発現 亢進し い こ 確認さ た
考案 HBx STAT3 ン酸化 介し SOCS3 発現亢進 インター ン伝
達系 STAT1 ン酸化 阻害す こ インター ン伝達系 阻害す こ
胞体 介し PP2A 発現亢進 くこ インター ン ン伝達系 抑制 的 働くこ 考え た また HBV 全長 ノ 存在 HBx 発現 抑制す こ
イ ン タ ー ン抵 抗 性 改 善 可 能性 示 唆 さ た こ う HBx
SOCS3 PP2A発現亢進 そ 機序 示した報告 初 あ た
結論 HBx STAT3 ン酸化 介し SOCS3 発現亢進 また 胞体
介し PP2A発現亢進 くこ インター ン伝達系 抑制す HBx イ
ンター ン治療抵抗性 解除し 効率的 治療 行う た 手 可能
