生物理工学研究所セミナー
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(2) 第一 回. 生 物理 工 学 研 究 所 セ ミナ ー. 7 /30/1998 WA :体 At'. 細 胞 を 用 いた 核 移 植 に よ る ク ロー ン動 物 作 出 技 術 とそ の応 用. Dr. Ian Wilmut Roslin. Key. )rds :. Institute. (Edinburgh),. Embryology,. Nuclear. Roslin, transfer,. Midlothian Reproductive. EH25 9 PS, UK physiology. 我 々 は今 回 、世 界 初 の 体 細胞 由来 ク ロー ン動 物 で あ る、 ドリーの作 出 に 成 功 した が 、 この 体 細 胞 由来 ク ロ ー ン動 物 の 技 術 は将 来 、次 の3っ の こ とに応 用 され うるで あ ろ う。 一 っ は、 良 い 肉質 を 持 っ 動 物 や 、 泌 乳 量 の 多 い雌 ウ シの コ ピーを大 量 に作 る とい うよ うな 、 有 用 な 表 現 型 を もっ 動 物 を 大 量 に コ ピー す る とい う もの で あ る。 二 っ め に は、 遺 伝子 組 換 動 物 の大 量 生 産 化 で あ る。 核 移 植 を 行 う前 の 培 養 細 胞 に 、 DNA組. 換 技 術 を用 い て必 要 な遺 伝 子 を 導 入 し、 この遺 伝子 の組 み 込 まれ た細 胞 を ドナ ー細 胞 と して 核 移. 植 を行 え ば、 遺 伝 子 組換 動 物 を大 量 に生 産 で きる。 我 々 ロス リン研 究 所 とス コ ッ トラ ン ド ・PPL社. との. 共 同研 究 で は、 この技 術 を 用 い て雌 ヒ ツ ジの乳 汁 中 に ヒ トの 疾患 の治 療 に必 要 な タ ンパ ク質 を 生 産 させ 、 乳 汁 中 か らそ の タ ンパ ク質 を抽 出 ・精 製 して薬 剤 と して 利 用 す る プ ロ ジ ェ ク トを 行 っ て い る。 こ の こ と の さ らな る応 用 と して 、臓 器 移 植 プ ロ ジ ェ ク トで は、 ブ タの 細胞 に人 の 遺 伝 子 を 導 入 し、 そ の 細 胞 か ら ブ タ個 体 を作 出 し、 そ の臓 器 を ヒ トに移 植 す る研 究 が な され て い る。 ヒ トの 遺 伝 子 を 持 った 細 胞 か ら成 る ブ タの臓 器 は、 ヒ ト遺 伝 子 を発 現 して お り、 これ を ヒ トに移植 して も拒 絶 反 応 を起 こす こ とが な い と 期 待 され る。 また ヒ トの遺 伝病 を他 の動 物 で発 症 させ 、 そ の 治療 法 の 開発 に役 立 て る こ と も可 能 で あ る。 第 三 の応 用 法 と して は、 ヒ ト胚 の細 胞 を用 い て ヒ トの疾 患 を 治療 す る もの で あ る。 あ る種 の 細 胞 の修 復 が うま くゆ か ず、 細 胞 が死 滅 して ゆ くた め に お こる疾 患 で は、 そ の 患 者 の 細 胞 か ら核 移 植 技 術 を 用 い て 胚 を作 出 し、 そ の 胚 を全 て の組 織 に で は な く、 必 要 な組 織 また は細 胞 に の み 分 化 させ 、 死 滅 して し ま う 細 胞 を補 う こ とに よ り、 疾 病 を防 ぎ うる の で あ る。 ただ し、 ヒ トの ク ロ ー ン胚 を 作 出 す る こ と は 、 各 国 で 議 論 され て い るよ うに、 そ の可 否 の判 断 が困 難 で あ る。 現 在 の方 法 で は、 体 細 胞 を 一 度 、 除 核 して 核 を除 い た卵 子 の細 胞 質 と融 合 させ る こ とに よ って胚 を再 構成 し、 個 体 を 得 る必 要 が あ る。 しか し、 分 化 した細 胞 の核 に働 きか け、 核 を未 分 化 の状 態 に し、 再構 成 され た胚 が 体 を 構 成 す る全 て の 種 類 の 細 胞 に 分 化 し うる、 全 能 性 を持 つ よ うに細 胞 の核 に働 きか け る"マ ジ ッ ク フ ァク ター"が 存 在 す る はず で あ り、 将 来 そ の フ ァ ク ター の存 在 とそ の作 用 機 構 が 明 らか にな れ ば 、患 者 の 細 胞 か ら、 胚 を作 る こ とな くそ の ま ま未 分 化 の細 胞 を作 れ るよ うに な り、 倫 理 的 に受 け入 れ や す く、 ま た 、 重 度 の疾 患 が 治 療 可 能 に な る だ ろ う。 今 回 我 々 が ドリー の作 出 か ら得 られ た重 要 な こ と は、単 に コ ピ ー や遺 伝 子 組 換 動 物 を 作 り出 す こ とで は な く、 人 々 に様 々 な方 法 にっ い て考 え る き っか けを 作 った こ とだ ろ う。.
(3) 第二 回 6 i'. :. 10/26/1998. :. Genetic Engineering. 生 物 理 工 学研 究所 セ ミナ ー. on a large Scale : Production. of Innovative. Livestock and Livestock. Products OZ. : 1. :. Dr. Robert. J. Wall. Gene Evaluation. and Mapping. Beltsville Agricultural of Agriculture, Key. words. :. Research. Laboratory,. Livestock. Center, Agricultural. and Poultry. Research. Sciences. Institute,. Service, U. S. Department. USA. Molecular. biology,. Biochemistry,. Reproductive. physiology,. Embryology. 遺 伝 子 組 換 動 物 モ デ ルが 基 礎 的 な 知 識 を 爆発 的 に もた ら して い る一 方 で 、 科 学 者 達 の小 さ な グル ー プ は、 動 物 資 源 の生 産 効 率 を 改 善 し、 新 た な 産物 を 得 る可 能 性 を確 か め る た め に遺 伝 子 組 換 家 畜 を作 り出 して きた。 初 期 の 努 力 は動 物 の 成 長 特性 の 改善 に 向 け られ た。 遺 伝 子 組 換 技 術 に よ って 成 長 が早 く、 餌 の消 費 が少 な く、 ま た、 脂 肪 が 少 な く赤 身 肉 の多 い ブ タの 作 出 が 試 み られ た。 成 長 ホ ル モ ンを 過 剰 発 現 す る遺 伝 子 組 換技 術 に よ って 作 られ た ブ タで は、 体 脂 肪 が80%減 少 し、 早 い成 長 も見 られ た が 、 繁 殖 障 害 ・ス ト レスに対 す る耐 性 ・関節 障 害 な ど種 々 の 問題 も同 時 に発生 した。 これ に 対 し、IGF-1を 現 す る遺 伝 子 組 換 技 術 に よ って作 られ た ブ タは、 体 脂 肪 が8-10%減. 過 剰発. 少 し、 ロ・ 一ス芯 断面 積 が10-20%上 昇. し、 ま た、 成 長 ホル モ ン過 剰 発現 ブ タに 見 られ た よ うな問 題 点 は見 られ な か った 。 しか しな が ら、 移 植 さ れ た遺 伝 子 の正 確 な 発 現制 御 が 困難 で あ る こ とか ら、 これ らの遺 伝 子 組 換 動 物 は未 だ 産 業 的 に用 い ら れ て い な い。 最 近 い くっ か の 新 た な研 究 が、 遺 伝 子 組 換 家 畜 を利 用 す る上 で 直面 す る、 上 記 の よ う な 問 題 点 を 克 服 しつ つ あ り、 乳 腺 の遺 伝 的 な 改良 が、 い くっ か の異 な った ゴ ー ルへ 到 達 し う る機 会 を も た ら して きて い る。"遺 伝 子 製 薬(GenePharming)"産. 業 の 出現 した 目的 は、 ヒ トの病 気 を治 療 す る た め の薬 剤 の 製 造. で あ る。 乳 腺 が複 雑 な生 物 活 性 の あ る タ ンパ ク質 を生 産 す る事 の で き る理 想 的 な 場 所 で あ り、 そ して そ の タ ンパ ク質 が低 コ ス トで回 収 ・精 製 さ れ うる こ と は既 に証 明 され て い る。 ま た、 この 様 に 生 産 さ れ た い くつ か の物 質 は、 ヒ ト臨 床 試 験 の最 後 の段 階 に まで 到 達 して い る。 そ して 多 くが 既 に論 じ られ て い る もの の、 実 験 室 に お い て あ ま り注 意 を引 い て いな い、 乳 腺機 能 の改 変 を 含 む 第 二 の 戦 略 は、 乳 汁 の栄 養 学 的 な性 質 を改 善 し、 酪 農 産 物 の加 工 コ ス トを抑 え るた め に 、乳 汁 中 に含 ま れ る タ ンパ ク 質 の割 合 を 変 え る こ とで あ る。 この戦 略 に は、 乳 汁 の タ ンパ ク質 を増 加 させ、 脂 肪 分 を減 ら し、 生 理 学 的 な特 性 を 変 化 させ 、 乳 汁 を"ヒ (GenePharming)"の. トに適 応 させ る(humanizing)"こ. とが 含 ま れ て い る。 しか しな が ら、 遺 伝 子 製 薬. 潜 在 的 な利 益 にっ いて は明 らか で あ るが、 遺 伝 的 に 加 工 さ れ た酪 農 産 物 の 費 用 一. 利益 率 は、 低 い遺 伝 子 取 り込 み率 ・低 い胚 の 生 存 性 ・予 期 で きな い組 換 遺 伝 子 の作 用 な ど の 遺 伝 子 組 換 技 術 の 非能 率 さが 克 服 され な い限 り、 低 い もの で あ るだ ろ う。.
(4) 56. Memoirs. of the Research. Genetic Production. Institute. of B.O.S.T.. Engineering. of Innovative. Kinki University. on a Large. Livestock. and. No.2 (1999). Scale : Livestock. Products. Robert J. Wall Gene Evaluation and Mapping Laboratory Livestock and Poultry Sciences Institute Beltsville Agricultural Agricultural. Research Center. Research Service, U. S. Department. of Agriculture,. USA. Amidst the explosion of fundamental knowledge generated from transgenic. animal models,. a small group of scientists have been producing transgenic livestock to test the feasibility of improving animal production. efficiency and generating. directed toward improving growth characteristics. consume less feed and are substantially. new products.. Initial efforts. were. Pigs have been produced that grow faster,. leaner. However, because of lack of precision in the. control of transgenes those animals have not been introduced into livestock production systems. Several new approaches. currently. being investigated. hold promise. difficulties. Modifying the genetic control of mammary pursue several distinctly. different. for overcoming. past. glands provides an opportunity. goal. The objective of the emerging. to. "Gene Pharming". industry is to produce drugs for treating human diseases. It is argued that mammary. glands. are an ideal site for producing complex bioactive proteins that can be harvested and purified in a cost effective manner. Several products produced in this way are approaching. the final. phases of human clinical trials. A second strategy involving altering mammary gland function, which has been widely discussed, but has received less attention in the laboratory, altering the ratio of endogenous milk proteins to improve the nutritional reduce processing costs of dairy products. Proposals fat, altering physical properties and "humanizing" Pharming". focuses on. quality of milk and. include increasing protein, decreasing. milk. The potential profitability. of "Gene. seems clear, however cost-benefits of genetically engineered dairy products. will. remain marginal until inefficiencies of transgenic technology such as low gene integration rates, poor embryo survival and unpredictable transgene behavior are overcome..
(5) 第三 回. 生物 理 工 学 研 究 所 セ ミナ ー. 日 付:. 11/30/1998. 演 題:. 通 常 の 方 法 と は 異 な る胚 発 生 の 開 始. 演 者:. Dr.RyuzoYanagimachi. 所 属:. DepartmentofAnatomyandReproductiveBiology,UniversityofHawaiiMedical Schoo1,USA. 哺 乳 動 物 に お け る胚 発 生 は、 他 の脊 椎 動 物 と同 様 に、 胚 発生 は一 個 の 精 子 が 成 熟 した 卵 子 と融 合 す る こ と に よ って始 ま る。 これ に変 わ り、 マ イ ク ロマ ニ ピュ レー ター を 用 い て 精 子 を 直 接 卵 子 へ 注 入 す る こ と に よ って生 命 を開 始 させ る こ とが で きる。 これ はICSIと. 呼 ば れ、 ヒ トの不 妊 症 を克 服 す る た め 、 不 妊. 症 病 院 で 広 く利 用 され て い る。ICSIは 、 正常 な受 精 の生 理 学 的 な 多 くの プ ロ セ ス を 迂 回 して い る の で 、 正 常 な胚 発 育 に必 要 な プ ロセ ス と必 ず しも必 要 で は な い プ ロ セ ス を決 定 す る こ と が で き る。 お そ ら く、 ほ とん ど の哺 乳 動 物 にお い て は、 精 子 が、 そ の後 の 胚 発 生 に必 要 で、 受 精 の 際 に 卵 子 へ 持 ち込 む 最 小 の 構 成 要 素 と して、 精 子 核 、 精 子 由来 の卵 子 活 性 化 因 子 、 そ して セ ン トロ ソ ー ム が あ る。 マ ウ ス精 子 を凍 結 保 護 物 質 な しに、 凍 結 乾 燥 した場 合 、 精 子 の細 胞 膜 は広範 囲 に損 傷 され る。 そ れ らは 、 運 動 性 を 持 た ず 、invivoで. もinvitroで. も正 常 に卵 子 を受 精 させ る こ とは な い。 言 い換 え れ ば 、通 常 の 考 え 方 で 言 う. と、 精 子 は死 ん で い るわ け だ が、ICSIに. よ って正 常 な産 子 を得 る ことが で き る。. 2回 の減 数 分 裂 を終 了 した 円形 精 子 細 胞 は、 正 常 な条 件下 で は受 精 す る こ と は な い。 しか し、 これ ら の 精 子 核 は未 受 精 卵 に注 入 され れ ば、 正 常 な胚 発 生 をお こす。 しか しな が ら、 この 精 子 細 胞 注 入 卵 子 は 円 形 精 子 細 胞 が卵 子 活 性 化 因子 を持 って い な い ので 人 工 的 に活性 化 して や る 必 要 が あ る。 同様 に 、 精 母 細 胞 も成 熟 あ る い は成 熟 途 上 卵 子 の な かで 減 数 分 裂 を完 成 させ て や れ ば 、 正 常 な 胚 発 育 に寄 与 す る こ と が で きる。 こ こで は、 ま た、 卵 子 の人 為 的 な活 性 が 必 要 と な る。 少 な く と もマ ウ ス で は 、 本 来 的 な 卵 子 活 性 化 因 子 は、 精 子 形 成 期(円 形 精 子 細 胞 か ら精 子 へ と成熟 す る変 化)に 活 性 化 す る もの と考 え ら れ る。 通 常 、 第 一 と第二 極 体 の 染 色体 は胚 発 生 に関 与 す る こ と な く、 崩 壊 す る 運 命 に あ る。 しか しな が ら、 これ らの核 は、 核 を 除去 した卵 母 細 胞 へ移 植 さ れ る こ とで正 常 な 産子 に ま で発 育 す る。 胚 、 胎 児 、 成 体 の体 細 胞 を 除核 した卵 母 細 胞 へ 注 入 して産 子 を生 産 す る こ と を 通 常 ク ロ ー ニ ン グ と い う。 成 体 の細 胞 を 用 いた ク ロ ーニ ン グは、 まず ヒッ ジで 、 それ か らマ ウ ス と ウ シ で 成 功 が 報 じ られ た。 こ こで は、 マ ウ スの ク ロー ンの ク ロー ンを ク ロー ン した こ とを報 告 す る。.
(6) INITIATION. OF EMBRYO. DEVLOPMENT. Ryuzo Department. WAYS. Yanagimachi. of Anatomy. University. IN UNORTHODOX. of Hawaii. In mammals, as in all other vertebrate. and. Reproductive. Medical. Biology,. School,. USA. animal, embryonic development is initiated when a. mature oocyte (arrested at Met II of the meiotic division) fuses with a single spermatozoon. Altenatively, it can be initiated by injecting a spermatozoon micromanipulator.. The latter procedure,. into an oocyte by using a. commonly called intracytoplasmic. sperm injection. or ICSI, is now used extensively in human infertility clinics to overcome severe male infertility factors. Although ICSI bypasses many physiological processes of normal fertilization,. it can. be used to determine essentials and nonessentials for normal embryonic development. Perhaps in most mammals, the minimum components the spermatozoon during fertilization sperm-borne. for the subsequent. oocyte-activating. frozen without cryoprotection,. factor. must bring into the oocyte. embryonic development are the sperm nucleus, the and the centrosome.. or freeze-dried,. When mouse spermatozoa. their plasma. membranes. are. are extensively. damaged. They are immotile and cannot fertilize normal oocytes either in vivo or in vitro. In other words such spermatozoa. are "dead' in the conventional sense, yet they are able to. produce normal fertile offspring by ICSI. Round spermatids. which have just completed two. meiotic divisions, would never fertilize oocytes under normal conditions. However, nuclei of these cells can support normal embryonic development when injected into oocytes. Spermatidinjected oocytes, however, must be activated artificially because of the lack of the oocyteactivating factor in round spermatids.. Similarly, the nuclei of spermatocytes. can participate. in embryonic development if they are allowed to complete meiotic division(s) within mature or maturing oocytes. Here again, spermatocyte-injected. oocytes must be activated by artificial. means. At least in the mouse, the native oocyte-activating factor seems to become biologically active during spermiogenesis (transformation. of round spermatids into mature spermatozoa) .. Normally, the nuclei (chromosomes). in both the first and second polar bodies are destined. to degenerate without participation. in embryonic development. However, these nuclei can be. used to produce normal offspring by transferring. them into other oocytes from which their. nuclei had been removed. Production of offspring by injection of somatic (embryonic/fetal /adult). cell nuclei into previously enucleated oocytes is generally referred. to as cloning.. Cloning using adult somatic cells was first successful in the sheep followed by the mouse and cattle. Clones of the clones of a clone are reported in the mouse..
(7) イ ギ リ ス ・ロ ス リ ン研 究 所 Dr.Wilumt (セ ミ ナ ー 後 、 入 谷 教 授 と 海 南 市 郊 外 で; 1998.7.31). Dr.Wilumt (研 究 所 内 の 遺 伝 子 移 植 室 で, 1998.8,1). アメ リカ ・ハ ワイ大 学 Dr.andMrs.Yanagimachi (研 究 所 事 務 室 で ス タ ッ フ と; 1998.葉1.30). Dr.Yanagimachi (研 究 所 で 核 移 植 に つ い て 意 見 交 換; 1998.12.1).
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