Breeding
of a Rabbit
Strain
of Hyperlipidemia
and
Characteristic
of These
Strain
Yoshio
WATANABE*,
Takashi
ITO*
and Teruo
KONDO**
*Experimental
Animal
Laboratory
, **Departmens
of Medico-Biophysics,
Kobe University
School of Medicine,
Kusunoki-cho,
Ikuta-ku,
Kobe, Japan.
(Received
for publication
: February
10, 1976)
We attempted the breeding experiment in order to establish an inbred strain of disease model animal derived from a spontaneously hyperlipidemic rabbit (HLR). The clinical, pathological features and breeding results of HLR strain were as follows ;1) A prominent clinical feature of this strain was conspicuous elevation of serous lipid ingredients including cholesterol (S-ch), jS-lipoprotein (jl-LP). The S-ch level was 400 •} 70 mg/dl, the R-LP level 9.1 ± 1.5 unit and the total lipid 1146 ± 270 mg/dl in the HLR strain. These values were approxi-mately 9, 10 and 4 times higher than those of normal rabbits respectively. 2 ) After sacrifice, aterosclerotic lesions were evident extensively in the aorta and renal arteries. Nodular or plane xanthomas were conspicuous over the articuli digitorum of manus and pedis. 3) HLR strain indicated a striking resemblance of the condition to type III hyperlipidemia in the Fredrickson's classification of hyperlipidemia in man. 4) Inbreeding was carried out in two lines, viz. sister-brother mating, parent-offspring mating and back crossing. As the result, the second filial generation showed an incidence of HLR of 15.0%, the third generation 50.0%, and the fourth generation 56.1% respectively. In the fourth generation, the coefficients of inbreeding and relationship were 50% ann 72.3% respectively.
自 然 発 症 高 脂 血 ウ サ ギ の 育 種 と 性 状
渡 辺 嘉 雄*・ 伊 藤
隆*・ 近 藤 光 雄**
*神 戸大学 医学部附 属動物実験施設**放 射線基礎医学教室
日本 白色 種 雄 ウサ ギ に お い て給 餌 法 と血 清 総 コ レ ス テ ロー ル(S-ch)値 の関 係 を 観 察 中 に[14],血 清 脂 質 成 分 の 異 常 高 値 を 示 した1羽 の ウサ ギ を発 見 した 。 こ の ウ サ ギは 入 手 時(推 定3ケ 月令)よ り殺 処 分時(約32ケ 月 令)ま で,S-ch値 は215∼450mg/d1,β リボ蛋 白(β-Lp)は9.4∼10.6unit,総 脂 質 は1102∼3011mg/dlの 異常 な高 値 を持 続 した 。 また リボ蛋 白の 電 気 泳 動 所 見 で は β-Lpの 濃 染,pre-β の 増 加 が 認 め られ た[8]。 剖 検所 見 で は 大動 脈,心 冠 動 脈,腎 動 脈,脳 の 細 動 脈 等 に 粥 状 硬 化 変 性 が,腱,指 関 節部 に著 明 な黄 色腫 が 認 め ら れ た 。 この よ うな 性 状 は ヒ トの高 脂 血 症 に著 し く類 似 す る もの で あ った 。 ウサ ギに お け る 自然 発 症 高 脂 血 あ る い は 動脈 の粥 状 硬 化 症 の 症 例 報 告 は 多 い が[1,2,5,6,9,10,12],い ず れ も 系統 開 発 に 至 って い な い 。 わ れ わ れ は ヒ トの 疾 患 モ デル 動 物 と し ての 系 統 開 発 を 目的 と して,こ の1羽 の 自 然 発 症 高 脂.血雄 ウサ ギを 原 種 畜 と して 近 親 交 配 を重 ね た 結果,系 統 と し て の基 礎 が ほ ぼ 確 立 され た もの と考 え られ た の で,こ のHLRstrainの 育 種 成 績,臨 床 な らび に 剖 検 所 見 と ヒ トの高 脂 血 症 との 類 似 性 等 に つ い て 報 告 す る。
材料および方法
研 究 に 使 用 した ウサ ギは 本 学 動 物 実 験 施 設 内 で 系 統 繁 殖 を 行 な っ て い る 日本 白色 種 で あ る。 給 与 飼 料 は す べ て 固 型 飼 料ORC-5(オ リエ ンタ ル酵 母製)を 用 い,成 熟 ウサ ギ で は 出産 前 後 約70日 間(出 産 前20日,出 産後50 日)・未 成 熟 ウ サ ギで は 成 熟 時 まで い ず れ もad.1ibitum に給 与 した 。そ の他 の時 期 に は 日量 約1009を 給 与 し, 水 は い ず れ も 自 由摂 取 せ しめ た 。 飼 育 室 温 は22±20C に保 ち,ケ ー ジは セ キ ス イ コ ンテ ナBK-80(450×650 ×300)を 使 用 し,床 敷 は 木 綿 を使 用 した 。 採 血 は 耳 翼 周 縁 静 脈 な らび に 耳 殼 中 心 動脈 か ら午 前9 時か ら11時 の 間 に行 な った 。 血 液 は約0.6m1採 取 し直 ち に 血 清 を 分離 してS-chと 血 糖 の 測 定 に 用 い た 。S-ch と血 糖 はRaba(京 都 第 一 科学)で 分 析 した 。 また24 項 目の 血 清 化 学 成 分 の 測 定 に は 約6.Om1を 採 血 し血 清 は 日本 医 学 研 究 所(茨 木 市)でAutochemist(AGA ABSweeden)で 分 析 した[8]。 血 圧 は 耳 介 内 部 に 円 筒 状adapterの を そ う入 し,耳 根 部 に マ ン シ ェ ッ トを,耳 殼 中 心 動 脈 に 脈 波検 出器 を セ ッ トし,加 圧 後 徐 々に 減 圧 して 最初 に 出 現 した 脈 波 が 脈 波 増 巾記 録 計 に 記 録 され た 時 の マ ノ メー ター の 値 を 読 ん で 最 高 血圧 と した 。 動 脈 の組 織学 的 検 索 は凍 結 切 片 を 作 りSudanIIIあ る い はAzan-Mallory染 色 を 行 って 調 べ た 。 成 績 1)育 種 成 績 1羽 の 自然発 症 高 脂 血 雄 ウサ ギ(HLR-P)を 原 種 畜 と して10羽 の正 常 ウサ ギ と交 配 し,こ れ ら10羽 の正 常 雌 ウ サ ギ の うち の04・02の 産 仔(F1)を 選 抜 して 系統 繁 殖 に 着 手 した(以 下041ine,021ineと い う)。041ineで は親 仔 交 配(Parent-offspringmating以 下P-off matingと い う)に よ って0414(F2,雄)を(図1) , また021ineで は 兄 妹 交 配(Sibmatingと い う)に よっ て0214(F2,雌)を 得 た(0214は 図2の0211と 同腹 の 産 仔 で あ る)。 この2羽 のS-ch値 は 離 乳 時 か ら そ れ ぞ れ20ケ 月 令,16ケ 月令 の現 在 ま で418∼320mg/ d1・434∼287mg/d1の 異 常 な 高 値 を 持 続 した。 ま た β一 * : Hyperlipemic rabbitFig. 2 Pedigree of 02 line in HLR strain Lp,総 脂 質 に お い て も そ れ ぞ れ9.6unit,8.8unit,830 mg/dl,1459mg/d1の 高 値 を 持 続 し,原 種 畜 で あ る HLR-Pの 血 清 脂 質 成 分 と 同 様 に 高 い 値 を 示 し た 。 こ の0414,0214とHLR-Pの3羽 を 中 心 と し て04 1ineで はP-offmatin9とBackcrossin9の 交 配 方 法 を,ま た021ineで はSibmatmgとBackcros・ singの 交 配 を そ れ ぞ れ 主 体 と し,あ る い は そ れ ら を 混 用 し た 近 親 交 配 を 行 な っ た 。 そ の 結 果 表1に 示 した よ う にF4ま で の 高 脂 血 発 症 ウ サ ギ(HLR)の 出 現 率 は,世 代 別 で は,F1に は 出 現 し な か っ た が,F2に お い て は15 %,F3で は50%,F4で は57.1%と 近 交 世 代 を 重 ね る 毎 に 上 昇 し た 。 ま た 交 配 方 法 別 で はBackCrossingに
Tab. 1 Incidence of HLR at the different
Tab. 2 Breeding record of HLR strain
Birth rate : No. of parturition/No.
of mating
Weanling
rate : No. of weanling/No.
of new born
Growth
rate : No. of maturation/No,
of weanling
* : 15 animals
and **7 animals
were immature
at the time of recording
よ る場 合84.6%で 最 も高 率 に 出現 し,Sibmatingで は11.1%の 出 現 率 で 最 も低 率 で あ っ た 。 さ らに 交 配 結 果 を 表 現 型 別 にみ る とHLR×HLRで は100%(12/12) HLRが 出現 し,HLR×NON-HLR(高 脂 血 非 発 症 ウ サ ギ)で は 約49%(23/47),NON-HLR×NON-HLR で は 約11%(3/27)の 出現 率 で あ った 。 つ ぎに04lineと021ineの 系 図 の1例 を 図1,2 に 示 した 。 図1は04lineに お け るP-offmatingを 3世 代 継 続 した 例 で あ り,図2は02lineに お け るSib matingとBackcrossin9の 混 用 例 で あ る 。04line のP-offmatingの 系 図 か ら近 交 係 数,血 縁 係 数 を 算 出 した 結 果,そ れ ぞ れ,50%,76.3%で あ った 。 表2にHLRstrainのF1か らF4ま で の 繁殖 成 績 を 示 した 。 表 に み られ る よ うに 各 世 代 を 通 じて 離 乳 率 の 低 い の は 母 畜 に よ る産 仔 の 喰 殺 が 原 因 で,喰 殺 以 外 の 原 因 不 明 の死 亡 は2例 に す ぎな か った 。 離 乳 率,育 成 率 は 近 交 世 代 の 進 行 に よ って 低 下 す る とい う現 象 は み られ な か った が,出 産 率,littersizeはF4を 生 産 す る段 階 で低 下 を 示 した 。 また こ の間 にF3とF4に お い て2例 づ つ の 奇 型(splayleg)とF2に お い て1例 の 受 胎 不 能雌 が み られ,さ らに 飼 育 場 所 の 変 更す なわ ち環 境 変 化 に よ る もの と推 定 さ れ る急 死例 が3例 み られ た(剖 検 上 肺 炎 と診 断)。 2)臨 床 所見 血 清 脂 質成 分:離 乳 時(約1ケ 月令)か ら成 熟 時(約 5ケ 月令,体 重 約2・5kg),さ らに 成 熟 後 に お け るS-ch 値 の 変 動 をHLRと 正 常 ウサ ギに つ い て 調 べ た 結 果 を 図 3に 示 した 。 図に み られ る よ うに 両 群 と も離 乳 時 以 降 成
Fig. 3 Serum cholesterol levels of HLR
strain and normal rabbits
熟 に至 る まで 加 令 に 伴 っ てS-ch値 の低 下 す る傾 向 が み られ た 。 しか しな が らHLRで は 異 常 高 値 の 範 囲 内で の 変 動 で あ り,成 熟 後 も異 常 高 値 を 持 続 し,そ の 値 は 正 常 ウサ ギの ほ ぼ10倍 の 高 値 を 示 した 。 ま た β一Lp,総 脂 質 に お い て もHLRは 正常 ウサ ギ に比 較 してそ れ ぞ れ 約10 倍,約5倍 の 高 値 を 示 した(表3)。 血 糖 値:5∼6ケ 月 令 に お け る 血 糖 値 はHLRで は 119±15mg/dlで 正 常 ウサ ギ の132±31mg/dlに 比 較 して 若 干 低 い 値 を 示 し,HLRstrainは 糖 尿病 型 の糖 代 謝 異常 は認 め られ なか った(表3)。 尿酸 値:5∼6ケ 月令 に お け るHLRの 尿 酸値0.1± 0.05mg/dlは 正 常 ウサ ギ の尿 酸 値0.4±0.3mg/dlに
Tab. 3 Biochemical finding in sera and Highest blood pressure of HLR strain
and Normal rabbits
* : mean±SD, No. of animals are shown in parenthesis
比 較 し て 低 く,HLR strainに は 高 尿 酸 血 症 も 認 め ら れ な か っ た(表3)。 最 高 血 圧:高 脂 血 症 の 場 合,動 脈 壁 の 脂 質 沈 着 に 起 因 す る 血 圧 の 変 化 が 考 え ら れ る の で,成 熟 ウ サ ギ の 耳 殼 中 心 動 脈 の 最 高 血 圧 を 測 定 し た 。 そ の 結 果 を 表3に 示 し た 。HL Rstrainで は103±11mmHg,,正 常 ウ サ ギ で は88±17mmHgでHLR strainは 正 常 ウ サ ギ に 比 較 し て 高 い 血 圧 を 示 し た 。 そ の 他 の 主 要 な 臨 床 所 見 と し てHLR-Pで 約30ケ1J 令 に お い て 左 右 耳 殻 中 心 動 脈 の 肥 厚 硬 化 が 認 め られ,ま たF3の4104で は 眼 球 に 顕 著 な 脂 質 沈 着Lが 認 め ら れ た 。 3)剖 検 所 見 原 種 畜 で あ るHLR-P(約32ケJJ令)とF3で あ る 2145b(2週 令),2144(3ケ 月 令),4112(6ケ 月 令), 4102(7ケ 月 令)の5羽 のHLRを 剖 検 し た 結 果,こ の5例 の い ず れ に も大 動 脈 内 膜 が 肥 厚 し,硬 化 板(pla-pue)の 形 成 が み られ た 。 こ れ は 組 織 学 的 に 典 型 的 な 粥
Fig. 4 Atheromasia of HLR-P (30month age)
状 硬 化 症(Atherosclerosis)で 内 膜 の結 合 組織 が 増 生 し,内 膜 深 層 に 粥 腫(Atherom)が あ り多 量 の脂 肪沈 茄 軽 度 の 石 灰 沈 着 お よび コ レス テ リンの 沈 着が 認 め ら れ た 。 と くにHLR-Pに お け るAtheromは 大 動 脈 以 外 に 腎 動 脈,冠 状 動 脈,脳 の細 動脈 あ るい は 肋 間,腹 腔,腸 間 膜 の 各 動 脈 に 著 明 で あ った(図4)。 つ ぎに 黄 色腫(Xanthoma)はHLR-Pで 著 明 で 図 5に 示 した よ うな扁 平 あ る い は結 節 性 のXanthomaが 前後 肢 の指 関 節 部の 背 側,掌 側 に,さ らに 肘 関 節 部,ア キ レス腱 に も多 発 した 。 考 察 一 般 に ウサ ギ の近 交 系の 作 出は 近 交 世 代 の 進 行 と と も に種 々 の 繁殖 障 害 が 発 生 しlittersizeが 減 少 し,疾 病 , 感 染病 に対 す る感 受 性 が 高 ま り死 亡 率 の 増 加,虚 弱 産 仔 の増 加 等 の系 統 育 成 上 の 障 害 が 発 生 し近 交 系 の 作 出 は 極 め て 困難 とされ て い る[13コ 。 した が ってMouse,Rat の よ うに 血縁 係 数 が99.6%を 超 えた ものを 近 交 系 と称 す る とい う よ うな 国際 的 な規 定 は ウサ ギを 含 む 他 の 実 験 動 物 で は 確 立 され て い な い 。 ニ ワ トリで は ア メ リカ の畜 産 学 会 の 委 員 会 で近 交係 数が37・5%に 達 した もの を 近 交 系 と称 す る こ と と し[11],ま たわ が 国 で は 近 藤 は[7] Mouse,Rat以 外 の 実 験 動 物 の場 合,実 験 動 物 の 本 質 か ら系 統 内 の血 縁 係 数 が80%以 上 の もの を 近 交 系 と規 定 す べ きで あ る と提 唱 して い る。 HLR strainの 育 種 に 当 って は,と くに 高 脂 血 症 とい う疾病 因 子 の 固定 を 目的 と してい るの で 相 当 の 困 難 が 予 測 され た 。 した が っ て 当初 か らSibmatimgとBack crossin9を 行 な う02lineと,P-offmatingとBack
Tab. 4 Conparision of the conditions of hyperlipidemia between Human and HLR strain
* : original line ** : recessive *** : dominant
crossingを 行 な う04lineを 設 定 した 。 そ の結 果04 lineで 近 交 係 数,血 縁 係 数 は それ ぞれ,50%,76.3%と な って 系 統 と して の基 礎 が ほぼ 確 立 され た 。 しか しなが らF4を 生産 す る に 当 っ て 出産 率 の低 下,litter sizeの 低 下 あ るい は 少 数 例 で は あ る が 奇 型,不 妊 ウサ ギ,抗 病 性 が 懸 念 され る急 死 例 等 が み られ 系 統 育成 上 若干 の 障 害 が 現 わ れ た 。 した が って 今 後 は 近 交 世 代 の進 行 は試 み る が,主 と して 実 用 的 な 観 点 か らHLRの 出現 率(F3,F4 に お い て53%),あ るい はF4に お け る 近 交係 数,血 縁 係 数 を考 慮 して,Colonyの 拡 大 を計 り医学 実 験 へ の供 給 態 勢 を 整 え た い と考 え て い る。 つ ぎに ヒ トの 高 脂 血 症 はFredrickson[3,4]に よ っ て5つ のtypeに 分 類 され て い る の で,Fredrickson typeに よ る ヒ トの 高 脂 血 症 とHLR strainの 類 似 性 につ い て比 較 検 討 す る(表4)。
1)血 清性 状:Fredrickson type(以 下Ftypeと
い う)I,Vで は 血 清 中 の カ イ ロ マ イ ク ロ ンに よっ て 静 置血 清 に ク リー ム状 浮 上 層 が 認 め られ,血 清 蛋 白の 電 気 泳 動 で は泳 動 図原 点 が 濃 染 され る とい わ れ て い る。 また typeIVで は血 清 中 の 中性 脂 肪 は 増 加 す るが コ レス テ ロ ー ル の 著 明 な増 加 は な い と いわ れ てい る。HLRstrain で は 静 置血 清 は若 干 白 濁す るが,ク リー ム 状 浮上 層 は 認 め られ ず,電 気 泳 動図 原 点 の濃 染 も認 め られ な か った 。 ま たS-ch値 は 異 常 な 高値 を 示 した 。 した が っ て 血 清 性 状 はF type I,IV,Vと は 異 な り,カ イ ロ マ イ ク ロ ンが 存 在 せ ず,S-ch値 も顕 著 な 高 値 を 示 す とい わ れ て い るtype II,IIIに 類 似 した 。 2)血 糖 の代 謝 異常:FtypeI,IIを 除 い た各type で 多 少 な り と も血 糖 の代 謝 異常 が 認 め られ,と くにtype IVで は90%の 患 者 に 糖 尿病 型 の高 血 糖が 認め られ て い る。HLR strainで は 高 血 糖 は 認 め られ なか っ た ので FtypeI,IIの に 類 似 した 。
3)高 尿 酸 血 症:Ftypeで はII型 に 多 発 し,III,
IV,V型 で は と きに 発 生 す る程 度 で あ る といわ れ て い る。HLR strainは 高尿 酸血 症 を 伴わ な い のでtype IIと は 類 似 しな か った 。 4)高 血 圧:FtypeIIIで は 高 血 圧 が み られ る と い わ れ て い る。HLR stranで も正 常 ウサ ギ に比 較 して若 干 高 血 圧 を 示 した の でtypeIIIと 類 似 した 。 5)遺 伝 様 式:FtypeII,IVは 優 先 遺 伝 を 示 し, I,III,Vは 劣 性 遺 伝 を 示 す といわ れ て い る 。HLR st-rinは 劣 性 遺 伝 を 示 す の で[8]FtypeI,III,Vに 類 似 した 。 6)Atheromの 発 現 状 況:動 脈 のAtheromはF
Fig. 5 Xanthoma of the articuli digitorm
of manus of HLR-P (30 month age)
tyPeII,III,IVに 発 現 す るが と く にII,III型 で の 発 現 頻 度 が 高 く 大 動 脈,腎 動 脈 冠 状 動 脈,脳 底 動 脈 等 に 発 現 す る と い わ れ て い る 。HLR strainに お い て は 大 動 脈 のAtheromが 剖 検 し た5例 全 例 に め られ,ま たHLR-Pで は 腎 動 脈,冠 状 動 脈,脳 の 細 動 脈 に も発 現 し た 。 し た が っ てAtheromの 発 現 状 況 か ら は,HLR strainはFtypeII,IIIに よ く類 似 し た 。 7)Xanthomaの 性 状:XanthomaはFtyPeの い ず れ に も 発 現 す る が,typeII,IIIで は 扁 平 あ る い は 結 節 性 の も の が 多 い と い わ れ て い る 。HLR-Pで も 図5 に 示 し た よ う に 扁 平 あ る い は 結 節 性 の も の が 発 現 し た こ と か らXanthomaの 性 状 はFtypeII,IIIに 類 似 し た 。 8)そ の 他 の 所 見:FtypeI,Vで は 網 膜 脂 血 症 が 発 現 し,typeIIで は 皮 膚,腱,眼 球 等 の 脂 質 沈 着 が 特 徴 的 に み ら れ る と い わ れ て い る 。HLR strainで は 眼 球 の 脂 質 沈 着 が1例 観 察 さ れtypeIIと の 類 似 が 考 え ら れ た 。 以 上Fredricksonに よ っ て 分 類 さ れ た ヒ トの 高 脂 血 のI型 か らV型 ま で の 各 型 の 症 状 とHLR strainの 諸 症 状 と を 比 較 検 討 し た 結 果,血 清 性 状,Atherom, Xa-nthomaの 発 現 状 況,遺 伝 様 式 等 か らHLR strainは 比 較 的Fredrickson typeの 皿 型 に 類 似 す る も の で あ る と 考 え られ た 。 し た が っ てHLR strainは ヒ トの 高 脂 血 症 の 皿 型 の 疾 患 モ デ ル 動 物 と な り得 る もの と 考 え ら れ る 。 要 約 1羽 の 自然 発 症 高 脂 血 ウ サ ギ を 原 種 畜 と し て 近 親 繁 殖 を 重 ね 次 の よ う な 成 績 を 得 た 。 1)親 仔 交 配,兄 妹 交 配 あ る いは 戻 し交 配 に よ る高 脂 血 発 症 ウサ ギ の 出現 率 はF3で50%,F4で57.1%に 達 し,ま たF4の041ineに お け る近 交 係 数,血 縁 係 数 は それ ぞれ50%,76.3%に 達 した 。 2)こ の 高脂 血発 症 ウサ ギ の 系統 す な わ ちHLRstr-ainの 特 性 は 血 清 コ レ ス テ ロー ル,β リボ 蛋 白,総 脂 質 が 異常 な高 値 を 示 し,正 常 ウサ ギ に 比較 して それ ぞ れ 約 10倍,約9倍,約5倍 の 高 値 を 示 す こ と。 ま た 高 尿 酸 血 症,高 血 糖 症 は 認 め られ な か った が 若 干 高 血 圧 を 示す こ と,さ らに 動 脈 に 顕 著 なAtheromが 発 現 し,ま た 指 関 節 部 にXanthomaの 発 生 が 認 め られ る こと 等 で あ る。 3)ヒ トの 高 脂 血 症 の 分 類 で あ るFredricksonの5 つ のtypeと 比 較 してHLR strainは 血 清 性状,遺 伝
様 式,Atherom, Xanthomaの 発 現 状 況 等 か
らFred-ricksonのII型 に 比 較 的 類 似 して い る もの と判断 され た 。 本 報 告 の 要 旨の一 部 は 第9回,第10回 の 日本 実 験 動 物 研 究 会 な らび に 第23回 日本 実験 動物 談話 会 に て報 告 し た 。 な お この 研 究 の一 部 は文 部 省 科 学 研 究費(特 定 研 究 「実験 動物 の 純 化 と 開発 」 課 題 番 号022201)の 援 助 に よ る もの で あ る 。つ ぎに 本研 究 に御 協 力 頂 いた 麻 布 獣 医 科 大学 中 村 経 紀 教授,二 宮 博 義 講 師 に謝 意 を表 す る 。 文 献
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