日本医薬品安全性学会 COI 開示 筆頭発表者 : 加藤祐太 演題発表に関連し 開示すべき COI 関連の企業などはありません

医薬品副作用データベース（JADER）

を用いた市販後の副作用発現状況の検討

加藤祐太

1）2）

_、岸達生

3）

_{、高松昭司}

2）

_、白石正

4）

1）山形大学医学部医薬品医療機器評価学講座

2）医薬品医療機器総合機構 安全第二部

3）医薬品医療機器総合機構 信頼性保証部

4）山形大学医学部附属病院 薬剤部

演題発表に関連し、開示すべきCOI関連の企業などは

ありません。

日本医薬品安全性学会

COI 開示

近年、病棟薬剤業務実施加算が設けられ、薬剤師における病棟で

の服薬管理の徹底が益々求められている。

患者が使用している薬剤について、添付文書に記載している副作

用の「重篤性」と「頻度」を確認しながら状態をモニタリングする。

背景

高

低

高

低

【重篤性】

【頻度】

①

稀にしか起こらないが、起きた場合死に至る

ような重篤な副作用・・・「重大な副作用」

②

比較的多く見られるが、①に比較して重篤性が

低い副作用・・・「その他の副作用」

目的

 新規薬剤の副作用に関して、添付文書に記載のある臨床試

験での発現副作用や発生頻度だけでは市販後での幅広い

年齢層や併用薬・合併症等の条件を踏まえた情報として不

足している。

 市販後に追記した副作用は、投与した患者の母数が不明の

ため頻度情報がない。（ 「頻度不明」と記載される）

新規薬剤における市販後の副作用発現状況を解析することで、

臨床での副作用モニタリングのツールとすべく検討した。

（＋現行の添付文書と比較）

● ナトリウム・グルコース共役輸送担体2（SGLT2）阻害薬

対象薬剤

効能・効果：２型糖尿病

成分名

商品名

販売開始年月

1

イプラグリフロジン Ｌ－プ

ロリン

スーグラ錠25mg、同錠50mg

平成26年4月

2

ダパグリフロジンプロピレン

グリコール水和物

フォシーガ錠5mg、同錠10mg

平成26年5月

3

トホグリフロジン水和物

アプルウェイ錠20mg

平成26年5月

4

トホグリフロジン水和物

デベルザ錠20mg

平成26年5月

5

ルセオグリフロジン水和物

ルセフィ錠2.5mg、同錠5mg

平成26年5月

6

カナグリフロジン水和物

カナグル錠100mg

平成26年9月

7

エンパグリフロジン

ジャディアンス錠10mg、同錠

25mg

平成27年2月

• 医薬品副作用データベース（JADER）を用いて、ナトリウム・グル

コース共役輸送担体2（SGLT2）阻害薬を被擬薬とした全副作用

報告を検索し、各薬剤における副作用報告件数を調査した。

方法

調査期間

2014年4月～2015年12月（2016年4月15日時点）

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

2014年

2015年

27

55

1

35

0

9

402

457

17

44

25

92

31

50

アプルウェイ

カナグル

ジャディアンス

スーグラ

デベルザ

フォシーガ

ルセフィ

結果 （副作用発現症例数）

Ｎ=1245

（例）

結果 （報告副作用TOP10）

0

20

40

60

80

100

120

140

160

144

137

53

52

₄₇

₄₃

39

₃₀

27

₂₅

Ｎ=1642

・・・・

（件）

結果 （報告副作用TOP10）

0

20

40

60

80

100

120

140

160

144

137

53

52

₄₇

₄₃

39

₃₀

27

₂₅

脱水/血栓・塞栓症関連は

全副作用報告の約25%！

Ｎ=1642

・・・・

（件）

結果 （器官別大分類別集積状況）

0

50

100

150

200

250

300

350

Ｎ=1642

（件）

アプルウェイ

カナグル

ジャディアンス

スーグラ

デベルザ

フォシーガ

ルセフィ

脳梗塞 ○ 脱水の項に 血栓・塞栓症 の記載あり： 頻度不明 ○ 脱水の項に 血栓・塞栓症 の記載あり： 0.1％ ○ 脱水の項に血 栓・塞栓症の 記載あり： 0.1％ ○ 脱水の項に 血栓・塞栓 症の記載あ り：頻度不 明 ○ 脱水の項に 血栓・塞栓 症の記載あ り：頻度不 明 ○ 脱水の項に 血栓・塞栓症 の記載あり： 頻度不明 ○ 脱水の項 に血栓・塞 栓症の記 載あり： 0.1％ 脱水 〇 頻度不明 〇 0.1％ 〇 0.1％ 〇 頻度不明 〇 頻度不明 〇 頻度不明 〇 0.1％ 全身性 皮疹 ○ 発疹の記載 あり：1％未満 ○ 湿疹、発疹の 記載あり：0.1 ～1％未満 ○ 発疹の記載あ り：0.1～5％未 満 ○ 湿疹、発疹 の記載あり： 1％未満 ○ 発疹の記載 あり：1％未 満 ○ 発疹の記載 あり：1～5％ 未満 ○ 湿疹、発疹 の記載あ り：1％未満 薬疹 〇 1％未満 〇 0.1～1％未満 〇 0.1～5％未満 〇 1％未満 〇 1％未満 〇 _{1～5％未満} 〇 1％未満 低血糖 〇 臨床成績の 項に頻度情 報あり 〇 臨床成績の 項に頻度情 報あり 〇 臨床成績の項 に頻度情報あ り 〇 臨床成績の 項に頻度情 報あり 〇 臨床成績の 項に頻度情 報あり 〇 臨床成績の 項に頻度情 報あり 〇 臨床成績 の項に頻 度情報あり

現行記載状況①

〇：副作用の項に関連記載あり

2016年6月時点

アプルウェイ

カナグル

ジャディアンス

スーグラ

デベルザ

フォシーガ

ルセフィ

腎盂腎炎 〇 頻度不明 〇 0.1％ 〇 頻度不明 〇 0.1％ 〇 頻度不明 〇 頻度不明 〇 0.1％ 急性心筋 梗塞 ○ 脱水の項に 血栓・塞栓症 の記載あり： 頻度不明 ○ 脱水の項に 血栓・塞栓症 の記載あり： 0.1％ ○ 脱水の項に血 栓・塞栓症の 記載あり： 0.1％ ○ 脱水の項に 血栓・塞栓 症の記載あ り：頻度不明 ○ 脱水の項に 血栓・塞栓症 の記載あり： 頻度不明 ○ 脱水の項に 血栓・塞栓症 の記載あり： 頻度不明 ○ 脱水の項に血 栓・塞栓症の 記載あり： 0.1％ 糖尿病性 ケトアシ ドーシス 〇 頻度不明 〇 頻度不明 〇 頻度不明 〇 頻度不明 〇 頻度不明 〇 頻度不明 〇 頻度不明 腎機能障 害 △ 重要な基本 的注意の項 に血清クレア チニン上昇・ eGFR低下の 記載あり：頻 度不明 △ 重要な基本 的注意の項 に血清クレア チニン上昇・ eGFR低下の 記載あり：頻 度不明 △ 重要な基本的 注意の項に血 清クレアチニン 上昇・eGFR低 下の記載あり： 頻度不明 △ 重要な基本 的注意の項 に血清クレ アチニン上 昇・eGFR低 下の記載あ り：頻度不明 △ 重要な基本 的注意の項 に血清クレア チニン上昇・ eGFR低下の 記載あり：頻 度不明 〇 _1%未満 （重要な基本 的注意の項 に血清クレア チニン上昇・ eGFR低下の 記載あり） △ 重要な基本的 注意の項に血 清クレアチニ ン上昇・eGFR 低下の記載あ り：頻度不明 尿路感染 〇 1～5％未満 （重要な基本 的注意の項 に記載あり） 〇 0.1～1％未満 （重要な基本 的注意の項 に記載あり） 〇 0.1～5％未満 （重要な基本 的注意の項に 記載あり） △ 重要な基本 的注意の項 に記載あり： 頻度不明 〇 1～5％未満 （重要な基本 的注意の項 に記載あり） 〇 1～5％未満 （重要な基本 的注意の項 に記載あり） 〇 1％未満 （重要な基本 的注意の項に 記載あり）

現行記載状況②

〇：副作用の項に関連記載あり、△：副作用の項以外に関連記載あり

2016年6月時点

結果 （転帰死亡の主な副作用）

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

・・・・

Ｎ=75

脱水/血栓・塞栓症関連は

転帰死亡報告の約30%！

（件）

0

2

4

6

8

10

12

0

50

100

150

200

死亡

副作用報告数

〈報告副作用別〉

0

5

10

15

20

25

30

0

100

200

300

400

死亡

副作用報告数

〈器官別大分類別〉

【報告20件以上又は死亡3件以上の副作用】 【全報告副作用】

神経系障害

代謝および栄養障害

皮膚および

皮下組織

障害

心臓障害

一般・全身障害

および投与部位

の状態

脳梗塞

脱水

死亡

急性心筋梗塞

突然死

心筋梗塞

急性心不全

全身性皮疹

結果 （副作用件数と死亡件数の相関）

（件）

（件）

（件）

（件）

0

5

10

15

20

25

30

0

100

200

300

400

死亡

副作用報告数

〈器官別大分類別〉

0

2

4

6

8

10

12

0

50

100

150

200

死亡

副作用報告数

〈報告副作用別〉

【報告20件以上又は死亡3件以上の副作用】 【全報告副作用】

神経系障害

代謝および栄養障害

皮膚および

皮下組織

障害

心臓障害

一般・全身障害

および投与部位

の状態

脳梗塞

脱水

死亡

急性心筋梗塞

突然死

心筋梗塞

急性心不全

全身性皮疹

結果 （副作用件数と死亡件数の相関）

（件）

（件）

（件）

（件）

考察

「重篤性」及び「発現状況」を考慮した場合、SGLT2阻害薬を使用する際

は、脱水（血栓症）の発現に特に注意しながらモニタリングし、適度な水分

補給をするように服薬指導を行う必要性が非常に高い。

同じ薬効群でも注意喚起の記載場所や頻度情報が異なるものがあること

や副作用情報（使用経験）が多いもの・少ないものがあることから、薬効

群で纏めて解析することでSGLT2阻害薬全体のリスク情報を得ることが

できた。

 JADERのデータは毎月更新されることから、比較的最近までの副作用発現

状況を把握し、服薬管理に活かすことができる。

全ての薬剤について同様の方法で重篤性及び発現状況を考慮した解析が可能

0

2

4

6

8

10

12

0

200

400

600

800

1000

1200

死亡

副作用報告数

〈器官別大分類別〉

0

1

2

3

4

5

6

0

100

200

300

400

死亡

副作用報告数

〈報告副作用別〉

血小板数減少

【報告10件以上又は死亡2件以上の副作用】 【全報告副作用】

臨床検査

感染症および

寄生虫症

一般・全身障害および投与部位の状態

多臓器機能

不全症候群

DIC

敗血症

肝不全・

腎不全等

白血球数減少

貧血

血中ビリルビン増加

肝胆道系障害

血液および

リンパ系障害

シメプレビルナトリウム（ソブリアード）

（件）

（件）

（件）

（件）

0

2

4

6

8

10

12

0

200

400

600

800

1000

1200

死亡

副作用報告数

〈器官別大分類別〉

0

1

2

3

4

5

6

0

100

200

300

400

死亡

副作用報告数

〈報告副作用別〉

血小板数減少

0.2％

【報告10件以上又は死亡2件以上の副作用】 【全報告副作用】

臨床検査

感染症および

寄生虫症

一般・全身障害および投与部位の状態

多臓器機能

不全症候群

DIC

敗血症

肝不全・

腎不全等

白血球数減少

貧血

血中ビリルビン増加

肝胆道系障害

血液および

リンパ系障害

（件）

（件）

（件）

（件）

10％以上

頻度不明

が多数！

シメプレビルナトリウム（ソブリアード）

まとめ

 市販後の調査（使用成績調査等）結果を待たずとも幅広い条件を踏

まえた副作用情報を得ることができ、臨床試験での副作用情報を補

足することが可能。

 重篤性・発現状況（報告状況）を考慮した副作用モニタリングのツール

として有用。

新規薬剤における市販後の副作用報告を解析