はじめに
我が国では高齢化に伴い脳梗塞が脳卒中の 7 割を占 め，寝たきりの原因の第 1 位となっている．このた め，脳梗塞患者の予後を改善することは喫緊の課題で ある．脳梗塞の病態は多岐にわたるため，単一のアプ ローチで予後改善を得るのは容易ではなく，様々な角 度からアプローチすることが必要と考えられる．この ため我々は，「急性期脳梗塞の予後改善を目指した先 進的多角アプローチ」に取り組んでおり，大きく分け て，4 つのプロジェクトを推進中であり（Fig. 1），ここ で紹介する．1．急性期血栓回収療法の普及プロジェクト
（RESCUE-Japan Project）
近年，急性期脳梗塞治療はカテーテルを用いた血栓 回収療法の導入により大きく変化した．本治療の有効 性はすでに複数のランダム化比較試験（Randomized Controlled Trial: RCT）で確立しており1~6），日米のガイ ドラインでも推奨されているが7, 8），本治療を受けられ る患者は限られている．このような背景から，より多 くの患者が治療の機会を得られるようにするために 「急性期血栓回収療法の普及プロジェクト（RESCUE-Japan Project）」を開始した（Fig. 2）．本プロジェクトは 「アクション 1：調査と公表（血栓回収療法が受けられ るエリアと受けられないエリアを正確に調べ，その情 報を公表する）」「アクション 2：啓発（急性期脳梗塞に 対する血管内治療が有効であることを全国に知らせ る）」「アクション 3：実践（治療をできるだけ多くの患 者に行うための支援をする）」の 3 つから構成される． まずそのアクション 1 として全国実態調査を行い，専 門医所属施設の 96.6％から回答を得た．その解析か ら，全都道府県における人口当たりの治療実施数が明 らかとなった．二次医療圏ごとの治療件数と専門医数 に関するマップも作成しており，全国トップレベルの エリアの実際を調査し，その患者搬送経路などを解析 中である．また，2017 年のデータを集積することで年 次変化を捉えるとともに，治療が普及しないエリアの 原因検索と，増加のための働きかけを行う予定で急性期脳梗塞の予後改善を目指した先進的多角アプローチ
吉村 紳一
＊，内田 和孝，髙木 俊範
山田 清文，白川 学，立林洸太朗
要 旨 我々が行っている急性期脳梗塞の予後改善を目指した基礎・臨床研究とその展望を紹介する．1）血栓回収療 法普及プロジェクト（RESCUE-Japan Project）：本治療の有効性は確立したが，未だ十分に普及していない．こ のため，全国調査の結果をもとに，治療の推進に取り組んでいる．2）救急隊用脳卒中病型予測スコア開発：脳 梗塞患者の予後改善のためには迅速かつ適切な搬送が必須である．我々が開発したこのアプリケーションは診 断率が高く，救急搬送に応用していく．3）急性期脳梗塞および頸部・頭蓋内動脈狭窄に対する脂質低下療法に 関する臨床試験：スタチンを用いた研究をベースに PCSK-9 阻害薬を用いた研究を開始する予定である．4）急 性期脳梗塞に対する細胞療法の基礎・臨床研究：梗塞後の機能回復を目指した再生医療研究として，骨髄単核 球，傷害誘導性多能性幹細胞，羊膜由来間葉系幹細胞を用いた臨床研究を行う予定である． （脳循環代謝 30：17∼22，2018） キーワード : 急性期脳梗塞，血栓回収療法，脳梗塞予測スコア，脂質低下療法，細胞療法 兵庫医科大学脳神経外科学講座 ＊〒 663-8501 兵庫県西宮市武庫川町 1-1 TEL: 0798-45-6455 FAX: 0798-45-6457 E-mail: [email protected] doi: 10.16977/cbfm.30.1_17ある．
2．救急隊用脳卒中病型分類
スコア開発のための研究
また，血栓回収療法を行っても一定の確率で後遺症 を残すことになるが，これは発症から閉塞血管が再開 通するまでの時間に依存することがわかってきてお り6），脳主幹動脈閉塞症患者はできる限り早く治療が 可能な病院に搬送される必要がある．しかし現状では 救急隊は現場で脳卒中病型を診断・推定することがで きないため，直近の病院に搬送することとなってしま う．我々は脳卒中疑いにて搬送された患者のデータを 後ろ向きに解析し，救急隊が現場で所見を入力するこ とで病型診断の補助となるアプリを作成した（Fig. 3）．すでに試作を終え，1,000 症例の前向き登録にお いて，その高い的中率を確認した9）．今後は各言語へ の翻訳を行い，本アプリケーションの普及と改善に努Fig. 2．RESCUE-Japan Project の概要
㻭㼏㼠㼕㼛㼚㻌㼜㼘㼍㼚㻌㻝：調査と公表㻌
㻌 ・治療総数の把握㻌
㻌 ・都道府県単位の結果はホームページで公表㻌
㻌 ・二次医療圏単位の資料の作成㻌
㻌 ・年次推移を知るため、年㻝回の調査を予定㻌
㻌
㻭㼏㼠㼕㼛㼚㻌㼜㼘㼍㼚㻌㻞：啓発㻌
㻌 ・治療の有効性を全国に知らせる㻌
㻌
㻭㼏㼠㼕㼛㼚㻌㼜㼘㼍㼚㻌㻟：実践㻌
㻌 ・地区責任者および都道府県代表を選定㻌
㻌 ・治療ができない地区への働きかけ㻌
㻌 ・二次医療圏単位の資料を基に治療数の増加を図る㻌
㻌 㻌脳梗塞
予後不良
カテーテル治療の普及
救急隊用アプリ開発
細胞移植による再生
薬物治療の開発(PCSK-9)
Fig. 1．急性期脳梗塞の予後改善を目指した先進的多角アプローチの概要め，IT 技術の応用によって，脳卒中患者の適切な搬送 システムを確立することを目指す．
3．急性期脳梗塞および頸部・頭蓋内動脈狭窄
に対する脂質低下療法に関する臨床試験
急性期脳梗塞においては薬剤治療も重要である． 我々は脂血管理に注目し，積極的脂質低下療法に関す る臨床研究を行ってきた．まず，スタチンが頸動脈プ ラークを安定化するか否かに関する RCT（Atorvastatin on Carotid Atherosclerosis Plaque: ACAP試験）において は半年間の観察で，ストロングスタチンがプラークを有意に安定化することを示した10）．また，脳梗塞発症
直後にスタチン投与を開始することの有効性に関する RCT（AdminiStration of Statin On acute ischemic stRoke patienT Trial: ASSORT試験）では，投与を 1 週間遅延し
ても患者転帰に差がないことを示した11）．この試験か
ら，脳梗塞の予後改善目的においては，スタチンのみ による脂質低下作用では不十分であることが示唆され た．一方，pro-protein convertase subtilisin-kexin type 9 （PCSK-9）阻害薬は，より強力な脂質低下作用を有す る薬剤であるが，脳梗塞における有効性は確立してい ない．今後は，同薬の急性期投与および頸部・頭蓋内 動脈狭窄に関する臨床研究により安全性と有効性を確 認していく予定である．
4．急性期脳梗塞患者への体性幹細胞投与に
関する基礎・臨床研究
現存の治療では脳梗塞により障害された機能を回復 させることは困難である．このような背景から，種々 の幹細胞を用いた再生医療研究が注目されている．基 礎実験における幹細胞移植による治療効果は細胞投与 後，速やかに認められ，そのメカニズムは移植細胞の 神経分化ではなく，むしろ細胞からの分泌因子による 脳保護作用や内在性幹細胞の活性化によるものである ことが示唆されている． 筆者らは，これまで一貫して幹細胞による神経再生 に関する研究を行ってきた．内因性神経幹細胞による 神経再生12, 13），神経幹細胞などの培養・分化誘導14, 15）， 間葉系幹細胞移植による実験的脳虚血治療16），幹細胞 の培養上清の脳梗塞に対する再生・保護作用を報告し た17）．一方，本学内の共同研究で，ヒト脳梗塞巣内の 多能性幹細胞の分離培養にも成功した18）．この傷害誘導性多能性幹細胞（ischemia-induced multipotent stem cells: iSC）は神経細胞のみならず，血管分化などの多 能性を有しており，神経再生治療の有力な候補と考え られる（Fig. 4）18~20）．すでに我々は，この iSCs の特 性・分化指向性などを解析し，動物モデルにて神経学 的改善ならびに神経再生につき検討を開始している． また，羊膜由来間葉系幹細胞も移植細胞候補として研
救急隊用病院前脳卒中病型分類スコア㻌
TImely GEnerated Risk of stroke score (TIGER score)
㻝㻚㻌下記㼁㻾㻸を入力して、ブックマークに登録する㻌
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究を開始した．今後は損傷された神経の再生を目指し た，iSCs や羊膜由来間葉系幹細胞の臨床応用を計画し ている．
結 語
筆者らがこれまで行ってきた急性期脳梗塞に対する 基礎・臨床と，今後の研究の方向性を紹介した．脳梗 塞の病態は多岐にわたるため，複数のアプローチで予 後の改善を狙う方向で研究を進めている．今後も患者 の予後改善のため，共同研究者らとともに継続的に取 り組んでいきたい． 本論文の発表に関して，著者が開示すべき COI は以 下のとおりである． 吉村紳一：（講演料）日本ベーリンガーインゲルハイ ム株式会社，バイエル薬品株式会社，サノフィ株式会 社，大塚製薬株式会社，第一三共株式会社，日本メド トロニック株式会社，よりあり． それ以外の著者に，開示すべき COI はなし． 文 献1） Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, van den Berg LA, Lingsma HF, Yoo AJ, Schonewille WJ, Vos JA, Nederkoorn
PJ, Wermer MJ, van Walderveen MA, Staals J, Hofmeijer J, van Oostayen JA, Lycklama à Nijeholt GJ, Boiten J, Brouwer PA, Emmer BJ, de Bruijn SF, van Dijk LC, Kap-pelle LJ, Lo RH, van Dijk EJ, de Vries J, de Kort PL, van Rooij WJ, van den Berg JS, van Hasselt BA, Aerden LA, Dallinga RJ, Visser MC, Bot JC, Vroomen PC, Eshghi O, Schreuder TH, Heijboer RJ, Keizer K, Tielbeek AV, den Hertog HM, Gerrits DG, van den Berg-Vos RM, Karas GB, Steyerberg EW, Flach HZ, Marquering HA, Sprengers ME, Jenniskens SF, Beenen LF, van den Berg R, Koud-staal PJ, van Zwam WH, Roos YB, van der Lugt A, van Oostenbrugge RJ, Majoie CB, Dippel DW; MR CLEAN Investigators: A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 372: 11–20, 2015 2） Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, Eesa M, Rempel JL,
Thornton J, Roy D, Jovin TG, Willinsky RA, Sapkota BL, Dowlatshahi D, Frei DF, Kamal NR, Montanera WJ, Poppe AY, Ryckborst KJ, Silver FL, Shuaib A, Tampieri D, Williams D, Bang OY, Baxter BW, Burns PA, Choe H, Heo JH, Holmstedt CA, Jankowitz B, Kelly M, Linares G, Mandzia JL, Shankar J, Sohn SI, Swartz RH, Barber PA, Coutts SB, Smith EE, Morrish WF, Weill A, Subramaniam S, Mitha AP, Wong JH, Lowerison MW, Sajobi TT, Hill MD; ESCAPE Trial Investigators: Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med 372: 1019–1030, 2015
3） Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, Dewey HM, Churi-lov L, Yassi N, Yan B, Dowling RJ, Parsons MW, Oxley TJ, Wu TY, Brooks M, Simpson MA, Miteff F, Levi CR, Krause M, Harrington TJ, Faulder KC, Steinfort BS, Pri-glinger M, Ang T, Scroop R, Barber PA, McGuinness B, Wijeratne T, Phan TG, Chong W, Chandra RV, Bladin CF, Badve M, Rice H, de Villiers L, Ma H, Desmond PM, Donnan GA, Davis SM; EXTEND-IA Investigators: Endo-vascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imag-ing selection. N Engl J Med 372: 1009–1018, 2015 4） Saver JL, Goyal M, Bonafe A, Diener HC, Levy EI,
Pereira VM, Albers GW, Cognard C, Cohen DJ, Hacke W, Jansen O, Jovin TG, Mattle HP, Nogueira RG, Siddiqui AH, Yavagal DR, Baxter BW, Devlin TG, Lopes DK, Reddy VK, du Mesnil de Rochemont R, Singer OC, Jahan R; SWIFT PRIME Investigators: Stent-retriever thrombec-tomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med 372: 2285–2295, 2015
5） Jovin TG, Chamorro A, Cobo E, de Miquel MA, Molina CA, Rovira A, San Román L, Serena J, Abilleira S, Ribó M, Millán M, Urra X, Cardona P, López-Cancio E, Toma-sello A, Castaño C, Blasco J, Aja L, Dorado L, Quesada H, Rubiera M, Hernandez-Pérez M, Goyal M, Demchuk AM, von Kummer R, Gallofré M, Dávalos A; REVASCAT Trial Investigators: Thrombectomy within 8 hours after symp-tom onset in ischemic stroke. N Engl J Med 372: 2296– 2306, 2015
6） Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, Dippel DW, Mitch-ell PJ, Demchuk AM, Dávalos A, Majoie CB, van der Lugt A, de Miquel MA, Donnan GA, Roos YB, Bonafe A, Jahan R, Diener HC, van den Berg LA, Levy EI, Berkhemer OA, Pereira VM, Rempel J, Millán M, Davis SM, Roy D, Thornton J, Román LS, Ribó M, Beumer D, Stouch B, Brown S, Campbell BC, van Oostenbrugge RJ, Saver JL, Hill MD, Jovin TG; HERMES collaborators: Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet 387: 1723–1731, 2016
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