501 蛋 白 質 核 酸 酵 素Vol.49No.4(2004)
ウ イ ル ス の 感 染 防 御 突 破 戦 略:イ ンターフェロンシステム抑制の分子機構
総論:ウ イルス感染とインターフエロンシステ厶
藤井暢弘
ウイル ス感 染 に 対 す るIFNの
作 用機 構 は大 き く2つ の ス テ ッ プ に 区分 して 把 握 で き る.ま ず 第
1はIFNの
産生 で あ り,第2ス
テ ップは 産 生 さ れ たIFNに
よ る 抗 ウイ ル ス 状 態 の 誘 導 で あ る.
ウ イル ス は 第1ス
テ ップ に お い て,IRF-3の
活 性化 を阻 害 す る こ と に よ っ て初 期IFN-β の 産 生
を抑 制 す る.さ
らに 第2ス
テ ップ でIFN情
報 伝 達 系 を 抑 制 す る こ と に よ って,IFNの
大 量 産 生
と 抗 ウ イル ス蛋 白 質 の 誘 導 を も抑 え 込 む.こ の こ と は,IFN以
外 の サ イ トカ イ ン情 報 伝 達 系 や
MHC抗
原 の 発現 に も 影 響 を 与 え,広 範 にわ た り感 染 防 御 機構 を抑 制 す る 可能 性 を示 唆す る.
イ ン タ ー フ ェ ロ ン
イ ン タ ー フ ェ ロ ン産 生 機 構
イ ン タ ー フ ェ ロ ン 情 報 伝 達 系
抗 ウ イ ル ス 蛋 白質
は じめ に
ウ イ ル ス や細 菌 な どの 侵 襲,感
染 に対 して 生 体 は さ ま
ざ ま な 防御 手段 に よ る対 抗 策 を構 じ る.こ れ らの 防御 機
構 は大 き く,非 特 異 的 防 御 機 構(自 然 免 疫)と 特 異 的 防 御
機 構(特 異 免 疫)の2つ
に 区 分 され て い る.一 般 的 に,自
然 免 疫 は感 染 初 期 に,特 異 免 疫 は 後 期 に 作 用 効 果 が 発 動
さ れ る と考 え られ る.ウ
イル ス 感 染 に 対 す る,イ
ン ター
フ ェ ロ ン α/β(IFN-α/β)の 産 生 と抗 ウ イ ル ス作 用 効 果
は主 と して 自然 免 疫 段 階 に お け る 感 染 防 御 の 主体 をな す
も の と し て 位 置 づ け られ る.ま
た,IFN-α/β,IFN-γ
は主 要 組 織 適 合 遺 伝 子 複 合 体(MHC)抗
原 の 発 現 増 強 な
ど に もか か わ っ て お り,特 異 免 疫 系 と も密 接 に関 連 して
い る こ と も知 られ て い る.し か し,ウ イ ル ス は こ の よ う
な 生 体 の 防御 機構(IFN産
生 とIFNに
よ る 抗 ウイ ル ス 効
果)を 突 破 して 感 染 ・感 染 巣 の 拡 大 ・体 内 伝 播 を行 な う
機 能 を有 して い る.
ウ イ ル ス 感 染 に お け る 自 然 免 疫 段 階 で のIFNシ
ス テ
ム 活 性 化 は 大 き く2つ に 区 分 さ れ る.第1はIFNの
産
生 誘 導 で あ り,第2はIFN情
報 伝 達 系 を 介 し た 「
抗 ウ
イ ル ス 蛋 白質 の誘 導 」 と 「
抗 ウ イ ル ス 効 果 の 発動 」 で あ
る(図1).ウ
イル ス は この い ず れ の シ ス テ ム を も抑 制 す
る機 能 を 有 して い る.こ の 第2ス
テ ップ に 関 して は,こ
れ ま で も優 れ た 総 説 が 出版 され て い る の で 参 照 して い た
だ き た い1∼6).
Ⅰ.IFN産 生 誘 導機 構
現 在 の 時 点 で,ウ イ ル ス 感 染 に よ るIFN産 生 誘 導 に お い て 共 通 に 認 め ら れ る 点 はIRF-3(IFN regulatory factor3)の 活 性 化(三 リ ン 酸 化)で あ る.活 性 化IRF-3は 2量 体 を 形 成 し,NF-κBやAP-1な ど の 転 写 活 性 化 因 子 と 共 同 でIFN-19遺 伝 子 プ ロ モ ー タ ー を 活 性 化 しIFN-β を 産 生 す る(こ の と き 数 種 類 の サ イ ト カ イ ン も 誘 導 さ れ る).誘 導 さ れ たIFN-β は オ ー ト ク ラ イ ン 的 に ウ イ ル ス 感 染 細 胞 に 作 用 し,IFN-α/β(JAK/STAT)情 報 伝 達 系 の 活 性 化 を 通 し てIRF-7を 誘 導 す る.こ の よ う に し て 誘 導 さ れ たIRF-7は リ ン酸 化 さ れ,す で に 活 性 化 さ れ て い るIRF-3と2量 体(IRF-3/IRF-7)を 形 成 しIFN-α 遺 伝 子 の プ ロ モ ー タ ー を 活 性 化 し 大 量 のIFN産 生 誘 導 を 促 す.こ の 誘 導 系 にIRF-5が 関 与 し て い る こ と が 最 近 報 告 さ れ た7).IFN産 生 機 構 の な か で,「IRF-3の 活 性 化 」 と 「IRF-7の 誘 導 ・活 性 化 」 が と く に 重 要 で あ る と 考 え ら れ て い る. ウ イ ル ス 感 染 に よ るIRF-3の リ ン 酸 化 機 構 は 現 在 の と こ ろ 不 明 で あ る が,dsRNAに よ るTLR3(Toll like receptor3)を 介 し た 経 路 と の 重 複 が 考 え ら れ る8∼10). 図2に 示 す よ う に,dsRNAの 刺 激 はTLR3の 細 胞 質 内 領 域 にTRIF(TIR domain-containing adaptor induNobuhiro Fujii,札 幌 医 科 大 学 医 学 部 微 生 物 学 講 座E-mail:fujii@sapmed.ac.jp Virus infection and interferon system
502 蛋 白質 核 酸 酵 素Vol.49No.4(2004)
cing IFN-(3 ) /TICAM 1 (Toll-interleukin
1 receptor do
main-containing
adaptor molecule 1), TRAF6 (tumor
necrosis factor receptor
associated factor 6), TAB1
(TAK1-binding
protein 1), TAB2 (TAK1-binding
pro
tein 2), TAK1
(transforming
growth factor-3-acti
vated kinase)の 会 合 を 誘 導 し た あ と,細 胞 質 内 へ 複 合 体 を 解 離 しMAPキ ナ ー ゼ の 一 員 で あ るTAK1の 活 性 化(リ ン酸 化)を 起 こ す.TAK1の 活 性 化 過 程 に,dsRNA 依 存 性 蛋 白 質 リ ン 酸 化 酵 素PKRが 関 与 し て い る こ と が 推 察 さ れ て お り,ウ イ ル ス 感 染 に よ る 細 胞 内dsRNAの 役 割 が 注 目 さ れ る.TAK1はTANK(TRAF family member-associated NF一 κB activator)と 複 合 体 を 形 成 し て い るTBK1(TANK-binding kinase1;IKKε)を 活 性 化 し,こ のTBK1がIRF-3を リ ン 酸 化 す る.同 時 に TAK1はIκBキ ナ ー ゼ で あ るIKK-α,β,γ を 活 性 化 し, p38/MAPK系 やNF-κBの 活 性 化 を も 導 き,サ イ ト カ イ ン の 産 生 も 誘 導 す る.ウ イ ル ス 感 染 に よ るIFN産 生 は,ウ イ ル ス 由 来dsRNA,あ る い は ウ イ ル ス 蛋 白 質 が TLR3情 報 伝 達 系 の い ず れ か の 蛋 白 質 因 子 の 機 能 を 調 節 ・活 性 化 し て い る 可 能 性 が あ る.実 際 に,麻 疹 ウ イ ル ス のN蛋 白 質 はIRF-3とIRF-3リ ン 酸 化 酵 素(お そ ら く TBK1)の ア ダ プ タ ー 分 子 と し て 機 能 し,IRF-3の リ ン 酸 化 を 促 進 す る11).ま た,単 純 ヘ ル ペ ス ウ イ ル ス(HSV1) や サ イ トメ ガ ロ ウ イ ル ス(CMV)感 染 もIRF-3の リ ン 酸 図1ウ イ ル ス 感 染 とIFNシ ス テ ム の 概 略
ウイ ル ス感 染 細胞(左)で はTAK1の 活性 化 が誘 導 さ れ,こ れ に よ りIKK,MAPKあ る い はTBK1の 活性 化 が 生 じ,そ れ ぞ れNF-KB,AP-1, IRF-3の 活性 化 へ と続 く.IFN-β の 誘 導 にはIRF-3の 活性 化 が 重 要 な役 割 を担 うと 考 え られ て いる.誘 導 され た-FN-β はオ ー トク ラ イ ン的
にIFNレ セ プタ ー に 作 用 し(青 線),JAK/STAT情 報 伝 達 系 を介 してIRF-7の 誘 導 を行 な う.IRF-3,IRF-7,あ る い はIRF5が 大 量 のIFN-α産 生 の 調節.制 御 に か か わ って い る,大 量 に産 生 さ れたIFN-α は ウ イル ス 未 感染 ・感 染 細胞(右)のIFNレ セプ タ ー に作 用 し(赤線),IFN 情 報 伝達 系 を活 性 化 し,抗 ウ イル ス蛋 白質(MxA,2-5AS,PKRな ど)を 誘 導 し,細 胞 を抗 ウイル ス 状 態 へ と 導 い た り,ア ポ トー シ スの 誘 導,細 胞 増 殖抑 制 な ど を 起 こ す.ま た,NOの 産生 やMHC抗 原 の発 現 にも か か わ って いる.
503 蛋 白質 核酸 酵 素Vol.49No.4(2004)
化 を もた らす12).先 に示 し た よ う に,ウ イ ル ス感 染 に 対
す る 生 体 の 防 御 機 構 と し てIFNの
産 生 は き わ め て 重 要
な 部 分 で あ る.し
た が っ て,ウ
イ ル ス 側 に 立 て ばIFN
の産 生 を抑 制 す る こ とが 防御 機 構 に 対抗 す る た め に不 可
欠 な 機 能 と な る.事
実,表1に
示 す 多 くの ウ イ ル ス が
IRF-3の 活 性 化(リ ン酸 化)を 阻 害 す る こ とに よ っ て,あ
る い は2量 体IRF-3の
核 内 移 行 を 阻 害 す る こ と に よ っ
て 感 染 初 期 に お け るIFN-β
の 産 生 を抑 制 し て い る.こ
れ らの 詳 細 は 本 特 集,後
藤 敏 らの 項 を参 照 され た い.
細 胞 表 面 に 存 在 す るTLR3を
介 したIFN誘
導 機 構 は
ウ イ ル ス 感 染 自 体 に よ る もの で は な く,感 染 細 胞 の 破 壊
に よ っ て 細 胞 外 へ 放 出 さ れ た ウ イ ル ス 核 酸 の 刺 激 に よ る
もの と考 え られ,主
た る 経 路 で は な い と予 想 さ れ る(た
だ し,ウ イ ル ス がTLR3経 路 の 下 流 の 活 性 化 を 介 し て IFNー β の 産 生 に か か わ っ て い る こ と は 予 想 さ れ る).こ の 点 に 関 し て はTLR3レ セ プ タ ー の ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス を 用 い た 実 験 系 で 明 ら か に な る で あ ろ う. IRF-3依 存 的 に 誘 導 さ れ たIFN-β は オ ー ト ク ラ イ ン 的 に 感 染 細 胞 のIFN-α/β レ セ プ タ ー に 結 合 し てIFN 情 報 伝 達 系 を 活 性 化 し,転 写 活 性 化 因 子ISGF3(IFN-stimulated gene factor-3)を 形 成 さ せIRF-7の 誘 導 を も た ら す(図1,図2).リ ン 酸 化 さ れ たIRF-3とIRF-7は 転 写 活 性 因 子 と し て2量 体(IRF-3/IRF-7)を 形 成 しIFNー α の 大 量 誘 導 を も た ら す.細 胞 内 に 存 在 し て い るIRF-5 も ウ イ ル ス 感 染 に よ り リ ン酸 化 さ れ,転 写 活 性 能 を 有 す る2量 体(IRF-3/IRF-5,IRF-5/IRF-5)を 形 成 し てIFN-図2ウ イ ル ス 感 染 に よ るIFN産 生 誘 導 機 構ウ イ ル ス感 染 初期 過 程 に お け るIFN-β の 誘 導 は,dsRNAに よ るTLR3を 介 したIFN-β の 誘 導 機 構 と一 部 重 複 して い る と予 想 さ れ る. dsRNAの 刺 激 はTLR3の 細 胞 内 ドメ イ ンにTRIF/TRAF6/TAB1/TAB2/TAK1の 複 合 体 を 形成 させ る,そ の 後,複 合 体 は 細 胞 質 内 へ 遊 離 しTAK1の 活性 化 を ひ き起 こ す.活 性 化TAK1はTBκ1を 活 性 化 しIRF-3の リン酸 化 を ひ き 起 こ す.2量 体IRF-3はIFN-β 遺 伝 子 の プ ロモ ー タ ー に結 合 しIFN-β の 転 写 を 誘 導 する.細 胞 内で ウ イル ス の蛋 白質 や 核 酸 はTAK1やTBK1の 活 性化 に何 らか の 形 で 関 与 して い る と予 想 さ れる.誘 導 さ れ たIFN-β は オ ー トクラ イ ン的 にIFNレ セプ タ ー に作 用 してIFN情 報伝 達 系 を活 性 化 し,ISGF3転 写活 性 因 子 を 形 成 しIRF-7の 誘 導 を 行 な う.“IRF-3とIRF-7”,“IRF-3とIRF-5”,“IRF-5ど う し”の 複 合 体 が形 成 さ れ,IFN-α 遺 伝子 の プ ロ モ ー タ ー を 活性 化 して 大 量 のIFN-α を 誘 導 す る.
504 蛋 白 質 核 酸 酵 素Vol.49No.4(2004) α の 誘 導 に 関 与 し て い る.さ ら にIFN誘 導 の 制 御 因 子 (抑 制 因 子)と し てPitX1やIRF-5/IRF-72量 体 の 存 在 も 報 告 さ れ た7,13). 大 量 のIFNが 誘 導 さ れ,多 く の 細 胞 が 抗 ウ イ ル ス 状 態 へ と 誘 導 さ れ る こ と は,ウ イ ル ス の 増 殖 ・拡 散 に と っ て は 不 利 な 条 件 と な る.し た が っ て,ウ イ ル ス はIFN 情 報 伝 達 系 を 抑 制 ・阻 害 し てIRF-7の 誘 導 を 抑 え 込 み IFN大 量 産 生 を 封 じ 込 め よ う と す る.こ の ほ か,IFN mRNAの 核 外 移 行 を 阻 害 す る こ と に よ るIFN産 生 抑 制 機 構 も 知 ら れ て い る14).
Ⅱ.IFN情 報 伝達 系
IFN-α/β とIFN-γ の 情 報 伝 達 系 の 概 略 を 図3に 示 し た.IFN-α/β レ セ プ タ ー はIFNAR1とIFNAR2か ら 構 成 さ れ て お り,前 者 に は チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ(Janus kinase)Tyk2が,後 者 に はJak1が 結 合 し て い る.さ ら にRACK1(recepto for activated C kinase1)を ア ダ プ タ ー 分 子 と し てSTAT1(signal transducers and activators of transcription-1)がIF NAR2に 会 合 し て い る.RACK1 とIFNAR2,Jak1,Tyk2, STAT1が 複 合 体 を 形 成 し て い る こ と も 示 唆 さ れ て い る15). IFNが レ セ プ タ ー に 結 合 す る と,レ セ プ タ ー 自体 の リ ン酸 化 を 経 て チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ の リ ン酸 化(活 性 化),次 い でSTAT2 (Tyr690),STAT1(Tyr701) の リ ン 酸 化(活 性 化)が 生 じ る. リン酸 化STATは2量 体(STAT1/ STAT2)を 形 成 し た あ と,さ ら にIRF-9が 会 合 し 転 写 活 性 化 因 子 で あ るISGF3を 形 成 す る. こ のISGF3はIFN誘 導 性 遺 伝 子(IFN stimulated gene;ISG) 群 の プ ロ モ ー タ ー 領 域 に 存 在 す るISRE配 列(IFN-stimulated responseelement)に 結 合 し 転 写 促 進 を 行 な う.こ の と き,よ り よ い 転 写 効 率 を 与 え る た め に はSTAT1の セ リ ン 残 基(Ser 727)の リ ン 酸 化 が 必 要 と さ れ て い る.こ の セ リ ン 残 基 リ ン酸 化 に はIFN刺 激 に よ るPKC− δ の 活 性 化 が 必 要 で あ る16). IFN7レ セ プ タ ー はIFNGR1とIFNGR2の2量 体 が 対 セ ッ トに な っ て 存 在 し て い る.レ セ プ タ ー に はJak1, Jak2が 会 合 し て お り,IFNが レ セ プ タ ー に 結 合 す る と リ ン 酸 化(活 性 化)さ れSTAT1の リ ン 酸 化 を 行 な う.リ ン 酸 化STAT1は2量 体(IFN-γactivated factor;GAF) を 形 成 し,IFN-γ に よ っ て 誘 導 さ れ る 遺 伝 子 群 の プ ロ モ ー タ ー 領 域 に 存 在 す るGAS配 列(IFN-γactivation site)に 結 合 す る. IFNレ セ プ タ ー に はSTAT3やSTAT5が 会 合 す る こ と が 知 ら れ て お り,主 経 路 で あ るJAK/STAT系 以 外 の 情 報 伝 達 経 路 も 存 在 し て い る17・18)(図4).た と え ば,IFN-α の 刺 激 に よ っ てIFNAR1のIRTAM(IFN receptor tyrosine activation motif)領 域 に 存 在 す るY(527)SSQ とY(538)SNEの チ ロ シ ン 残 基 が リ ン 酸 化 さ れ る と, STAT3が 会 合 しTyr656とTyr705の リ ン 酸 化 が 起 こ る. リ ン 酸 化STAT3にPI3キ ナ ー ゼ(phosphatidylinositol
表1ウ
イル ス 感染 によ るIRF-3活
性化 抑制 と活 性 化
505 蛋 白 質 核 酸 酵 素Vol.49No.4(2004) 3-kinase;PI3K)のp85サ ブ ユ ニ ッ ト が 会 合 しPI3Kの 活 性 化 が 誘 導 さ れ,こ れ に よ っ てSTAT3の セ リ ン残 基 (Ser727)が リ ン 酸 化 を 受 けSTAT3/STAT3あ る い は STAT1/STAT3の2量 体 が 形 成 さ れ,STAT3経 路 の 活 性 化 が 生 じ る.同 時 に 活 性 化 さ れ たPI3KはAktキ ナ ー ゼ の 活 性 化 へ と 結 び つ く .さ ら に,IFNAR1に 結 合 し て い るTyk2に はSTAT5が 会 合 し て お り,IFN-α 刺 激 に よ る チ ロ シ ン 残 基 の リ ン 酸 化 を 介 し てCrkLのSH2
(Src homology2)ド メ イ ン と 結 合 す る.2量 体 を形 成 した STAT5/CrkLは 核 内 へ 移 行 し,い くつ か のIFN誘 導 性 遺 伝 子 の 転 写 に か か わ っ て い る.こ の2量 体 の 標 的 と な るDNA配 列 はGAS配 列 と 類 似 し たTTCTAGGAAと
推 定 さ れ て い る.こ の よ う にIFN情 報 伝 達 経 路 は 主 経 路 で あ るJAK/STAT経 路 以 外 に,PI3K経 路,CrkL経 路,MAPキ ナ ー ゼ 経 路,PKC-δ 経 路 な ど と の 関 連 性 が 指 摘 さ れ て い る.こ の こ と がIFN作 用 の 多 面 性 に 結 び つ い て い る も の と 考 え られ る. 本 特 集 に お い て は 主 経 路 と さ れ て い るJanus kinase (JAK)/STAT経 路 に 対 す る ウ イ ル ス 感 染 の 影 響(抑 制) に つ い て 紹 介 す る.表2に 示 す よ う に,JAK/STAT情 報 伝 達 系 の 活 性 化 に か か わ る 蛋 白 質 因 子 が ウ イ ル ス の 標 的 と な る.つ ま り,Jak1,Jak2,Tyk2,STAT1,STAT2, IRF-9な ど の リ ン 酸 化 抑 制,あ る い は 分 解 な ど がDNA 型,RNA型 ウ イ ル ス 感 染 に よ っ て も た ら さ れ る.IFN 情 報 伝 達 系 を 破 綻 さ せ る こ と は,「IFNの 大 量 産 生 」, 「抗 ウ イ ル ス 効 果 の 成 立 」 を 抑 制 す る 重 要 な ポ イ ン トで あ る.ウ イ ル ス 感 染 に よ るIFN情 報 伝 達 系 の 抑 制 機 構 に つ い て は 横 田 伸 一 ら の 項 で ム ン プ ス ウ イ ル ス,麻 疹 ウ イ ル ス,単 純 ヘ ル ペ ス ウ イ ル ス を 中 心 に 解 説 さ れ て い る. 表2に 示 し た 多 く の 例 は,転 写 活 性 化 因 子(ISGF3, GAF)の 形 成 阻 害 と し て 理 解 で き る.こ れ ら の ほ か,ウ イ ル ス 感 染 はISGF3やGAFの 核 内 移 行 を 抑 制19,20),あ 図3IFN-α/β お よ びIFN-γ 情 報 伝 達 系 の 概 略
IFN-α/β レセ プ タ ー にIFNが 結 合 す る とTyk2lJak1の 活 性 化 (リン酸 化)を 経 てSTAT2,STAT1の リン酸 化 が 起 こる.リ ン 酸 化STATは ヘ テ ロ2量 体 を形 成 し,さ らにIRF-9が 結合 し,転 写 活性 化 因 子ISGF3と な る.ISGF3はIFN誘 導 性遺 伝子 群 の プ ロ モー タ ー 領 域 に 存 在 す るISRE配 列 に結 合 し,数 多 くのIFN誘 導 性 遺 伝 子 の 転 写 を 活 性 化 さ せ る.IFN-γ の情 報 はJak1,Jak2を 活 性 化 しSTAT1の リ ン 酸 化 を 誘 導 す る.リ ン 酸 化STAT1は2 量 体(GAF)を 形 成 し,-FN-y誘 導 性 遺 伝 子 群 の プ ロモ ー タ ー に存 在 す るGAS配 列 に 結 合 してIFN-γ 誘 導 性 遺 伝 子 の転 写 を 促 進 す る. 図4IFN情 報 伝 達 系 と して の 副 経 路 IFN-α/β レ セ プ タ ー の 基 本 的 構 成 はIFNAR1とIFNAR2.2の2 成 分 か ら な って い る,IFN情 報伝 達 系(JAK/STAT情 報 伝 達 系) に 必 須 の 構 成 成 分 で あ るTyk2,Jak1,STAT1,STAT2が レ セ プ タ ー に 会 合 し て存 在 して い る.IFNAR2.2に はRACK1を ア ダ プ タ ー 蛋 白 質 と してSTAT1,Jak1が 会 合 し,ま たSTAT2も 結 合 して い る と推 察 さ れ て い る,IFNAR1に はTyk2が 会 合 して い る,さ ら にRACK1も 間 接 的 に結 合 し て いる と予 想 さ れ て い る. IFNの 刺 激 に よ りIFNAR1が リ ン 酸 化 さ れ る とSTAT3が 会 合
し,さ らにPI3Kのp85サ ブ ユニ ッ トが 結 合 し,PI3Kの 活 性 化 を 起 こす こ と が知 ら れて い る.こ の 経 路 はAkt経 路 に も 影 響 を 及 ぼ す こ とが 推 察 で き る,Tyk2に はSTAT5が 結 合 しCrkLとSTAT5 の 複 合 体 形成 に影 響 を 与 え てい る.
506 蛋 白 質 核酸 酵 素VOl.49No.4(2004)
る い は リ ン酸 化STATの ホ ス フ ァ タ ー ゼ に よ る 脱 リ ン 酸 化 と核 外 移 行 に 変 化 を 与 え る こ と に よ っ て も,さ ら に SOCS1(suppressor of cytokine signaling-1,別 名JAK binding Protein;JAB),SOCS3(別 名JAB2,あ る い は cytokine-inducible SH2 protein-3;CIS3)な ど の リ ン 酸 化 抑 制 因 子(フ ィ ー ドバ ッ ク 機 構)を 誘 導 す る こ と に よ っ て もIFN情 報 伝 達 機 構 を 抑 制 す る こ と が 報 告 さ れ つ つ あ る21).
Ⅲ.抗 ウイルス活性の誘導
ウ イ ル ス 感 染 細 胞 か ら産 生 さ れ たIFNは,ウ
イ ル ス
未 感 染 細 胞,ウ
イ ル ス 感 染 細 胞 に作 用 しIFN情
報 伝 達
系 が 阻 害 さ れ て い な け れ ば 抗 ウ イ ル ス 蛋 白 質[dsRNA依 存 性 蛋 白 質 リ ン 酸 化 酵 素PKR, 2',5'-オ リ ゴ ア デ ニ ル 酸 合 成 酵 素(2-5o1igoadenylate syn thetase;2-5AS),RNA分 解 酵 素RNaseL,MxA,1本 鎖 RNA分 解 酵 素ISG2022),グ ア ニ ジ ン 結 合 蛋 白 質GBP-123)] を 誘 導 し,細 胞 を 抗 ウ イ ル ス 状 態 へ と 導 く(図1).抗 ウ イ ル ス 蛋 白 質 の 機 能 に 関 し て は 他 の 総 説 を 参 照 に し て い た だ き た い1,2,5).表3に ウ イ ル ス に よ る 抗 ウ イ ル ス 蛋 白 質 の 抑 制 機 構 を ま と め た.PKRの 阻 害 は,PKR に 結 合 し て 活 性 を 抑 制 す る 機 能 を 有 す るRNAや 蛋 白 質 を ウ イ ル ス が 合 成 す る,あ る い はPKR を 分 解 す る 例 の あ る こ と が 知 ら れ て い る.2-5AS/RNaseLの 抑 制 はRNaseLの 活 性 化 に 関 与 す る2',5'-オ リ ゴ ア デ ニ ル 酸 (2-5A)の ア ン タ ゴ ニ ス ト を ウ イ ル ス が 産 生 す る と 考 え ら れ て い る.PKRと2-5ASは ウ イ ル ス 由 来dsRNAに よ っ て 活 性 化 さ れ る が,ウ イ ル ス は こ の dsRNAに 結 合 す る 蛋 白 質 を 産 生 し て,お も にPKRの 活 性 を 抑 制 す る.こ の ほ か,PKR に よ っ て リ ン 酸 化 さ れ たeIF2の 脱 リ ン 酸 化 に よ っ て, ま たPML(promyelocytic leukemia protein)の 減 少 を 通 じ て 抗 ウ イ ル ス 効 果 を 減 弱 さ せ る 例 の あ る こ と も 知 ら れ て い る24,25)(表3).ISG20,MxAやGBP-1に 対 す る ウ イ ル ス 由 来 阻 害 因 子 は 現 在 の と こ ろ 報 告 さ れ て い な い. ウ イ ル ス は こ れ ま で 示 し た よ う にIFNシ ス テ ム を さ ま ざ ま な 戦 略 を 用 い て 抑 制 し よ う と 試 み て い る.し た が っ て ウ イ ル ス 感 染 に 対 す るIFN治 療 を 考 え た 場 合 に は ウ イ ル ス 側 のIFNシ ス テ ム 抑 制 能 を 把 握 す る 必 要 も あ る.こ の よ う な 例 と し て,C型 肝 炎 ウ イ ル ス を 取 り上 げ て み た い.C型 肝 炎 ウ イ ル ス(hepatitis C virus;HCV) は 持 続 感 染(慢 性 感 染)へ 移 行 しや す い こ と が 知 ら れ て お表2ウ
イル ス によ るIFN応 答,情 報伝 達 系の抑 制
507 蛋 白 質 核 酸 酵 素Vol.49No.4(2004)
り,本 邦 に お い て も約200万
人 の無 症 候 ウ イ ル ス保 有 者
が 存 在 す る と推 定 され て い る.こ れ ら の 感 染 者 の 多 く は
数 年 か ら数 十 年 の 年 月 をお い て高 率 に肝 が ん を発 症 して
くる.HCV感
染 に対 す る 治 療 は お も にIFN,IFNと
リ
バ ビ リ ン の 併 用 に よっ て行 な わ
れ て い る.HCVは
遺 伝 子 型 に
よ っ て い くつ か の サ ブ タイ プ に
分 か れ る が,本
邦 のHCV感
染
者 はIFN低
感 受 性 のIb型
に よ
る も の が 多 い.HCVはIRF-3
の リ ン酸 化,IFN情
報 伝 達 系,
PKR機
能 を抑 制(と き に は 活 性
化)す る こ とが 報 告 さ れ て い る
(表1∼3を
参 照).本 特 集,仲.
加 藤 の 項 でHCVのIFN低
感 受
性 の 原 因 とIFN治
療 の 関 連 性
に つ い て 解 説 さ れ て い る の で 参
照 され た い.
Ⅳ.細 菌および原虫による
IFN情 報伝達系の抑制
ウ イ ル ス がIFNシ
ス テ ム を
抑 制 す る 能 力 を有 す る こ と を こ
れ ま で述 べ た が,細 菌 や 原 虫 も
IFN情
報 伝 達 系 を 抑 制 す る こ
と が 判 明 し て き て い る26∼31).
マ ク ロ フ ァ ー ジ に取 り込 まれ た
菌 や 原 虫 は 基 本 的 に は細 胞 内 で
消 化 分 解 さ れ,一 部 はMHC抗
原 と と も に 抗 原 提 示 を され る.
こ の 過 程 はIFNに
よ っ て 増 強
さ れ る こ とが 従 来 よ り知 られ て
い た.し
か し,表4に
示 す よ う
な 細 菌 や 原 虫 はIFN情
報 伝 達
系(と
く にIFN-γ 系)を
抑 制
し,マ
ク ロ フ ァ ー ジ の 活 性 化
(NO合
成,MHC発
現 増 強 な ど)
を抑 え 込 み,細
胞 内 感 染 化 を 図
ろ う とす る と思 わ れ る.多
くの
例 でSOCS3の
誘 導 を 介 し て
Jak1,STAT1の
リ ン酸 化 を 抑
制 し,IFN-γ
系 を標 的 に して い る こ と は,実
に理 に か
な っ た戦 略 で あ る と と も に,ウ イ ル ス と細 菌 に お け る戦
略 の 相 違 点 が 理 解 され る.
表3ウ
イル スによ るIFN誘 導性 抗 ウイル ス 因子の 阻害
表4細
菌 お よび原虫 によ るIFN情 報 伝達 系 の抑制
508 蛋 白質 核 酸 酵 素Vol.49No.4(2004)
お わ りに
ウ イ ル ス は 実 に さ ま ざ ま な,そ
して ウ イ ル ス 固 有 な戦
術 に よ っ てIFNシ
ス テ ム を抑 制 す る 戦 略 を 発 展 させ て
きた よ う に考 え ら れ る.ウ
イ ル ス は感 染 初 期 過程 にお い
て お も に 自然 免 疫 系 を,ま
た細 菌 や 原 虫 は後 期 に お け る
特 異 免 疫 系 を抑 制 す る 機 構 の進 化 を遂 げ て きた よ うに 考
え られ る.と くに細 菌 感 染 に よ るSOCS3の
誘 導 は,Th2
反 応 の 亢 進 性 と も 関 連 して い る の で,IFN-γ
系 抑 制 と
の観 点 か ら実 に興 味 深 い.本 文 中 で も述 べ た よ うに,ウ
イ ル ス の示 す これ ら の 抑 制 機 能 はIFNシ
ス テ ム そ の も
の に留 ま らず,細 胞 の 維 持 機 能,分
化 機 能,防 御 機 能 全
般 の抑 制 ・変 動 に結 びつ く こ と も明 らか で あ る.細 胞 側
も こ れ に対 して,新
た な 対抗 手 段 を 進化 させ て き た と思
わ れ る.ま
さ に数 十 万 年 に わ た る細 胞 と ウ イ ル ス の戦 い
の 場 で あ る こ と が 垣 間 見 ら れ る.IFNの
型 が,α,β,
γ,ω,κ,τ,λ
な ど と 多 様 化 し た こ と も対 抗 策 の ひ と
つ で あ るか も しれ な い.今 後 さ らに感 染 症 成 立 の 要 因 を
解 明 す る た め に は,い
ま だ に 明 らか に さ れ て い な い 戦 い
の場 を検 索 ・見 い だ す こ と が 必 要 で あ ろ う.
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