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Key words: cryptococcal meningitis, AIDS, itraconazole

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Academic year: 2021

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ク リプ トコ ッカ ス髄 膜 炎 の治療 に難 渋 したAIDSの1例

奈良県立医科大学第2内 科,小 児科*,中 央臨床検査部** 古 西 満 右 田 尊 史 森 啓 井 前 徳 久 山 中 貴 世 前 田 光 一 三 笠 桂 一 澤 木 政 好 吉 岡 章*佐 野 麗 子**増 谷 喬 之**成 田 亘 啓 (平成8年3月14日 受付) (平成8年5月7日 受理)

Key words: cryptococcal meningitis, AIDS, itraconazole

序 文 ク リプ トコ ッカ ス症 はHIV感 染 者 で 発 症 頻 度 の 高 い 日和 見感 染 症 の一 つ で,特 に ク リプ トコ ッ カ ス 髄 膜 炎 は予 後 が 不 良 な合 併 症 と考 え られ て い る1)2).今回我 々 はAIDS患 者 に発 症 し,amphoter-icin B (AMPH-B),刊uconazole (FLCZ)の 点 滴 治 療 で は症 状 が 改 善 せ ず,髄 腔 ド レナ ー ジやacet-azolamideの 投 与 を 併 用 し な が らitraconazole (ITCZ)の 内服 治 療 を行 い,症 状 が寛 解 した ク リ プ トコ ッカ ス髄 膜 炎 の1例 を経 験 した の で 報 告 す る. 症 例 症 例:38歳,男 性. 主 訴:頭 痛,嘔 吐. 現 病 歴:2,3歳 頃 か ら出 血 傾 向 が あ り,1974 年(17歳)に 血 友 病Aと 診 断 され た.以 後 出 血 時 に凝 固 因 子 製 剤 補 充 療 法 を受 け,1988年(30歳) にHIV抗 体 陽性 が 判 明 した. 1994年11月 に カ リニ 肺 炎 でAIDSを 発 症 し た が,治 療 で カ リニ肺 炎 は治 癒 し,以 後 外 来 で 経 過 観 察 を して い た. 1995年2月28日 に軽 度 の頭 痛 が 出 現 し,そ の 後 悪 心,嘔 吐 も認 め,頭 痛 も増 悪 した.3月3日 近 医 の往 診 を受 け,項 部 硬 直 を認 め た た め,3月4 日 当院 に入 院 した. 既 往 歴:16歳 右 大 腿 骨 折,27歳 右 大 腿 部 血 友 病 性 偽 腫 瘍 で 切 断. 家 族 歴:長 兄 血 友 病A,HIV感 染 症 で カ リニ肺 炎 の た め死 亡. 生 活 歴:喫 煙 歴 な し.飲 酒 歴 機 会 飲 酒.ペ ッ ト 飼 育 な し. 入 院 時 現 症:身 長161cm,体 重41kg.体 温 37.2℃.脈 拍76/分 ・整,血 圧140/70mmHg.顔 貌 苦 悶様.瞳 孔 径5mm・ 左 右 同 大 ・対 光 反 射 陽 性(頭 痛 発 作 時 に は瞳 孔 が 散 大,対 光 反 射 消 失).胸 部 ・ 腹 部 に は異 常 所 見 な し.四 肢 右 大 腿 部 切 断,左 膝 ・ 足 関 節 拘 縮 し,左 下 肢 筋 萎 縮 、神 経 系 意 識 清 明(頭 痛 発 作 時 に はJapan coma scale II-10に低 下),項 部 硬 直 著 明,病 的 反 射 陰 性. 入 院 時検 査 所 見:末 梢 血 検 査 で は 白血 球 ・血 小 板 減 少 を認 め,赤 沈 は亢 進 して い た.生 化 学 検 査 で は低 カ リ ウム 血 症 を認 め た.免 疫 ・血 清 学 的 検 査 で はCRPが2.8mg/dl,免 疫 グ ロ ブ リン の増 加 が あ り,CD4陽 性 リンパ 球 は10/μlで あ っ た.血 清 ク リ プ ト コ ッカ ス 抗 原 価 は16,384倍 で あ った (Table 1). 胸 部X線 写 真 ・CTで は右S1に 胸 膜 に接 す る約 1cmの 結 節 影 を認 め た(Fig. 1).頭 部CTに は異 常 所 見 は認 め な か っ た. 髄 液 検 査 で は初 圧 が25cmH2O以 上,細 胞 数 の 増 加 は な く,蛋 白増 加,糖 減 少 を認 め,ク リプ ト コ ッ カ ス抗 原価 は8,192倍 で あ っ た(Table 1) .墨 汁 染 色 標 本 で ク リプ トコ ッ カ ス を認 め(Fig. 2), 培 養 でCryptococcus neoformansを 分 離 し た.抗 別 刷 請 求 先:(〒634)奈 良 県橿 原 市 四 条 町840 奈 良 県 立 医科 大 学第2内 科 古 西 満 感染症学雑誌 第70巻 第7号

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Table 1 Laboratory data on admission 真 菌 薬 感 受 性 試 験 で はFLCZ, flucytosine (5-FC) の 感 受 性 が 不 良 で あ っ た(Table 1). 入 院 後 経 過(Fig. 3):髄 液 所 見 か ら ク リ プ ト コ ッ カ ス 髄 膜 炎 と 診 断 し,AMPH-Bの 点 滴 と ITCZと の 内 服 を 併 用 投 与 し た が,嘔 吐 の た め 内 服 が 困 難 と な り,ITCZの 内 服 を 中 止 し,FLCZの 点 滴 を 併 用 し た.強 度 の 頭 痛 が 持 続 し た た め, prednisolone・ 脳 圧 降 下 薬 ・鎮 痛 薬 等 を 投 与 し た が,改 善 を 認 め ず,髄 液 圧 コ ン トロ ー ル の 目 的 で 髄 腔 ト レ ナ ー ジ を 留 置 し た.ド レ ー ン留 置 に て 頭 痛 ・嘔 吐 が 消 失 し た の で,分 離 し た ク リ プ ト コ ッ カ ス の 薬 剤 感 受 性 の 結 果 か ら 再 びFLCZの 点 滴 をITCZの 内 服 に 変 更 し た.し か し ド レ ー ン が 凝 血 塊 で 度 々 閉 塞 し,ド レ ー ン の 再 留 置 が 困 難 と な っ た の で,ド レ ー ン を 抜 去 し た と こ ろ 再 び 頭 痛 ・嘔 吐 が 出 現 し た.そ こ で 髄 液 圧 降 下 目 的 で acetazolarnideを 併 用 し た と こ ろ,頭 痛 ・嘔 吐 は 減 少,消 失 し,項 部 硬 直 も 改 善 し た.5月6日 に AMPH-Bが 総 量2gと な り,投 与 を 終 了 し,脳 圧 降 下 薬 ・prednisoloneも 減 量,中 止 し た.以 後 ITCZとacetazolalnideと を 内 服 し,状 態 が 安 定 し た の で6月14日 に 退 院 し た.髄 液 か ら ク リ プ ト コ ッ カ ス は 分 離 し な く な っ た が,血 清 ク リ プ ト コ ッ カ ス 抗 原 は 陽 性 が 持 続 し た.ま た 入 院 時 認 め た 胸 部X線 写 真 ・CT上 の 右S1の 結 節 影 は 治 療 後 消 失 し た. 考 察 ク リ プ ト コ ッ カ ス 症 はHIV感 染 者 の6∼13% Fig. 1 Chest roentgenogram and chest CT scan on admission

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Fig. 2 The India ink preparation of cerebrospinal fluid に 認 め られ る 日和 見 感 染 症 で1)2),ク リプ トコ ッカ ス髄 膜 炎 の予 後 は不 良 で,死 亡 率 は60%に 達 す る と報 告 さ れ て い る3).HIV感 染 者 に 発 症 した ク リ プ トコ ッカ ス髄 膜 炎 の予 後 は意 識 状 態 の 低 下,髄 液 ク リプ トコ ッカ ス抗 原 価 が1,024倍 以 上,髄 液 の 白 血 球 数 が20/μl以 下,患 者 年 齢 が35歳 以 上 の項 目 を認 め る場 合 不 良 で あ る4)が,本 症 例 は全 て の 項 目 を満 た し,重 症 例 と考 え られ る. ク リプ トコ ッカ ス髄 膜 炎 の 治 療 はAMPH-B単 独 も し くは5-FCと の 併 用 療 法 が 最 も推 奨 さ れ て い る4).し か しAIDS患 者 に 発 症 し た ク リ プ ト コ ッカ ス 髄 膜 炎 の 治 療 に髄 液 移 行 が 良好 で 副 作 用 の 比 較 的 少 な いFLCZや 幅 広 い 抗 真 菌 活 性 を 有 す るITCZの 投 与 が 試 み られ,良 好 な成 績 が 報 告 され て い る5)6).本症 例 は重 症 例 と考 え られ た の で 抗 真 菌 薬 の 単 剤 療 法 で は な く,併 用 療 法 を選 択 し, し か も白 血 球 減 少 を認 めた た め,5-FCの 使 用 は控 え,AMPH-BとFLCZと の併 用 療 法 を施 行 し た が,臨 床 的 に治 療 効 果 は認 め て い な い.分 離 した CryPtococcus neoformansの 薬 剤 感 受 性 試 験 結 果 で はFLCZの 感 受 性 が 不 良 で あ り,内 服 が 可 能 に な っ た 時 期 か らFLCZをITCZに 変 更 し,臨 床 経 過 の 改 善 が 認 め られ て い る.ITCZは 脂 溶 性 薬 剤 で,髄 液 移 行 は不 良 で あ り,実 際 本 症 例 でITCZ 投 与 中 の 髄 液 中 濃 度 は10ng/mlの 検 出 限 界 以 下 で あ る.し か し臨 床 的 効 果 を認 め た こ と か ら, ITCZは 髄 液 移 行 は不 良 で あ るが,髄 膜 へ は有 効 濃 度 の 移 行 が あ る と考 え られ る.ま た 我 々7)は以 前ITCZを 投 与 し,治 療 した肺 ク リプ トコ ッカ ス 症 合 併HIV感 染 症 症 例 を経 験 し た こ とが あ り, ITCZはHIV感 染 者 の ク リプ トコ ッカ ス 症 に有 用 な薬 剤 の 一 つ と考 え る.ま た 本 症 例 で は胸 部X 線 写 真 ・CT上 に 認 め た 結 節 影 もITCZ投 与 後 に 消 失 して お り,組 織 学 的 証 明 はで き な か った が, 肺 ク リプ トコ ッカ ス症 の 合 併 も推 察 さ れ,肺 病 変 と髄 膜 病 変 との関 連 に興 味 が もた れ る. ク リプ トコ ッカ ス髄 膜 炎 の症 状 は頭 痛,悪 心 ・ 嘔 吐,発 熱,時 に痙 攣 な どが 認 め られ る.頭 痛,

Fig. 3 Clinical course

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悪 心 ・嘔 吐 は ク モ膜 内 顆 粒 体 で の 髄 液 吸収 障 害 に 続 発 す る髄 液 圧 の 上 昇 に 起 因 し て お り,患 者 の Quality of life( QOL)を 損 な う症 状 で あ る.本 症 例 も激 し い頭 痛,悪 心 ・嘔 吐 が あ り,大 量 の 脳 圧 降 下 薬,副 腎皮 質 ス テ ロ イ ド薬 や 鎮 痛 薬 の 投 与 を行 っ た が,効 果 は一 時 的 で あ り,患 者 のQOLは 著 明 に低 下 し,そ の対 応 に苦 慮 して い る.そ の た め 髄 液 圧 降 下 の 目 的 で 髄 腔 ドレ ナ ー ジ の 留 置 や acetazolamideの 投 与 を行 い,有 用 で あ っ た と考 え る.髄 腔 ドレ ナ ー ジ は髄 液 を排 液 す る こ と に よ り髄 液 圧 を調 整 で き,留 置 直 後 か ら症 状 は 改 善 し た.し か し基 礎 疾 患 の 血 友 病 の た めか 髄 液 が 血 性 とな り,ド レー ン の 閉 塞 を繰 り返 した た め度 々 ド レー ン の入 れ 換 え を行 い,遂 に ドー ン の留 置 が 困 難 と な っ た が,髄 液 圧 の 調 整 に は大 変 に 有 用 で あ った と考 え る.acetazolamideは 側 脳 室 脈 絡 叢 か ら の髄 液 産 生 を抑 制 す る作 用 が あ り,AIDSに 発 症 し た ク リ プ トコ ッカ ス髄 膜 炎 の 症 状 緩 和 に有 用 で あ る と 報 告 さ れ て い る8).本 症 例 もacet-azolamideの 投 与 後 頭 痛,悪 心 ・嘔 吐 は軽 快 し, ITCZの 内服 が 可 能 とな り,か つ患 者 のQOLは 極 め て 向 上 した と考 え る. HIV感 染 者 に発 症 し た ク リ プ トコ ッカ ス 髄 膜 炎 で は適 切 な 抗 真 菌 薬 の 選 択 と と も に補 助 的 治 療 に よ る症 状 の 緩 和 が 重 要 で あ る. 文 献

1) Chuck SL, Sande MA: Infection with

Cryptococcus neoformans in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1989; 321: 794-799.

2) Zuger A, Louie E, Holaman RS, Simberkoff MS, Rahal JJ: Cryptococcal disease in patients with acquired immunodeficiency syn-drome. Ann Intern Med 1986; 104: 234-240. 3) Kovacs JA, Kovacs AA, Polis M et al.:

Cryptococcosis in the acquired immuno-deficiency syndrome. Ann Intern Med 1985; 103: 533-538.

4) Lee BL, Tauber MG: Cryptococcosis. In: Cohen PT, Sande MA, Volberding PA, eds. The AIDS Knowledge Base. Little, Brown and Company, Boston, 1994; 6.8-1-6.8-10. 5) Saag MS, Powderly WG, Cloud GA et al.:

Comparison of amphotericin B with flucon-azole in the treatment of acute AIDS-associated cryptococcal meningitis. N Engl J Med 1992; 326: 83-89.

6) Denning DW, Tucker RM, Hanson LH, Hamilton JR, Stevens DA: Itraconazole ther-apy for cryptococcal meningitis and cryptococ-cosis. Arch Intern Med 1989; 149: 2301-2308.

7) 古 西 満, 森 啓, 山 中 貴 世, 他: 肺 ク リ プ ト コ ッ カ ス 症 を 合 併 し たHIV感 染 症 の1例. 日胸 1995; 54: 407-411.

8) Johnston SRD, Corbett EL, Foster 0, Ash S, Cohen J: Raised intracranial pressure and visual complications in AIDS patients with cryptococcal meningitis. J Infect 1992; 24: 185

-189 .

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A Case of AIDS with Intractable Cryptococcal Meningitis Mitsuru KONISHI, Takafumi MIGITA, Kei MORI, Norihisa IMAE, Takayo YAMANAKA, Koichi MAEDA, Keiichi MIKASA, Masayoshi SAWAKI,

Akira YOSHIOKA*, Reiko SANO**, Takayuki MASUTANI** & Nobuhiro NARITA

Second Department of Internal Medicine, Nara Medical University *Department of Pediatrics

, Nara Medical University **Division of Central Clinical Laboratory

, Nara Medical University

A 38-year-old hemophiliac, who had been infected with HIV by the administration of blood products and had been diagnosed as AIDS by the onset of Pneumocystis carinii pneumonia, was admitted to our hospital with the complaints of headache and vomiting. After he was diagnosed as cryptococcal menigtis using the microsopy, cryptococcal antigen detection and culture of cerebrospinal fluid, treatment with amphotericin-B and fluconazole was started. As there was no clinical improvement, spinal drainage was performed and acetazolamide administered in order to reduce the intracaranial pressure. Treatment was changed from AMPH-B and FLCZ to a combined therapy of AMPH-B and itraconazole. As his clinical features showed improvement, he was discharged home on a maintenance dose of ITCZ and acetazolamide after having been hospitalized for three months. This case-report may be of use in the management of cryptococcal menignitis in patients with AIDS.

Table  1  Laboratory  data  on  admission 真 菌 薬 感 受 性 試 験 で はFLCZ,  flucytosine  (5‑FC) の 感 受 性 が 不 良 で あ っ た(Table  1)
Fig.  3  Clinical  course

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