九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
Antitumor effects of the antiparasitic agent ivermectin via inhibition of Yes-associated protein 1 expression in gastric cancer
南原, 翔
http://hdl.handle.net/2324/1931813
出版情報：九州大学, 2017, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：やむを得ない事由により本文ファイル非公開 (2)
氏 名 ： 南 原 翔
論 文 名 ： Antitumor effects of the antiparasitic agent ivermectin via inhibition of Yes-associated protein 1 expression in gastric cancer
（ 胃 癌 に お け る 抗 寄 生 虫 薬 イ ベ ル メ ク チ ン の Yes-associated protein 1 発 現 抑 制 を 介 し た 抗 腫 瘍 効 果 ）
区 分 ： 甲
論 文 内 容 の 要 旨
【 背 景 】Yes-associated protein 1（YAP1） は 脱 リ ン 酸 化 ・ 核 内 移 行 す る 事 で 癌 遺 伝 子 と し て 機 能 し 、YAP1 蛋 白 質 の 核 内 蓄 積 は 胃 癌 患 者 の 予 後 不 良 と 関 連 す る 。 我 々 は 以 前 、 YAP1 阻 害 剤 と し て 抗 寄 生 虫 薬 の イ ベ ル メ ク チ ン を 同 定 し た 。
【 目 的 】イ ベ ル メ ク チ ン が YAP1 を 阻 害 す る 事 で 、胃 癌 に お い て 抗 腫 瘍 効 果 を 持 つ か ど う か を 検 討 し た 。
【 方 法 】in vitro の 増 殖 ア ッ セ イ と ゼ ノ グ ラ フ ト マ ウ ス モ デ ル を 用 い て 、ヒ ト 胃 癌 細 胞 株 に お け る イ ベ ル メ ク チ ン の 増 殖 抑 制 効 果 を 検 証 し た 。 イ ベ ル メ ク チ ン に 対 す る 感 受 性 が YAP1 発 現 に 依 存 す る か ど う か YAP1 ノ ッ ク ダ ウ ン ア ッ セ イ で 検 討 し た 。 ウ ェ ス タ ン ブ ロ ッ テ ィ ン グ と RT-qPCR を 用 い YAP1 と そ の 下 流 遺 伝 子 で あ る CTGF 発 現 を 測 定 す る 事 で 、イ ベ ル メ ク チ ン が YAP1 の 発 現 ・ 局 在 を 調 節 す る メ カ ニ ズ ム を 探 索 し た 。3 つ の 独 立 し た 胃 癌 の デ ー タ セ ッ ト を 用 い て YAP1 発 現 の 臨 床 学 的 意 義 を 検 証 し た 。
【 結 果 】MKN1 が イ ベ ル メ ク チ ン に 対 し て 最 も 感 受 性 が 高 く 、一 方 MKN7 が 最 も 低 か っ た 。 MKN1 の ゼ ノ グ ラ フ ト モ デ ル に お い て 、イ ベ ル メ ク チ ン は 腫 瘍 増 殖 を 抑 制 し た 。ま た 、YAP1 発 現 を 抑 制 す る 事 で 、MKN1 の イ ベ ル メ ク チ ン に 対 す る 感 受 性 が 低 下 し た 。イ ベ ル メ ク チ ン に よ る 核 内 YAP1 と CTGF 発 現 抑 制 は MKN1 に お い て 認 め ら れ た が 、MKN7 に お い て 認 め ら れ な か っ た 。 さ ら に 、 イ ベ ル メ ク チ ン は MKN1 に お い て YAP1 mRNA 発 現 を 抑 制 す る 事 で 、YAP1 の 核 内 蓄 積 を 抑 制 し た 。 生 存 解 析 で は 、3 つ の 独 立 し た デ ー タ セ ッ ト に お い て YAP1 mRNA低 発 現 群 は 高 発 現 群 に 比 べ て 予 後 良 好 で あ っ た 。
【 結 語 】 胃 癌 に お け る 可 能 性 を 秘 め た 抗 腫 瘍 薬 と し て イ ベ ル メ ク チ ン を 明 ら か に し 、 YAP1 発 現 を 抑 制 す る 事 で 胃 癌 進 展 を 抑 制 す る と い う 新 し い 治 療 戦 略 を 示 し た 。
