リツキサン注 10mg/mL 生物薬剤学試験及び関連する分析法の概要 1 / 3 リツキサン注 10mg/mL ( リツキシマブ ( 遺伝子組換え )) 難治性ネフローゼ症候群 第 2 部 ( モジュール 2):CTD の概要 ( サマリー ) 生物薬剤学試験及び関連する分析

リツキサン注10mg/mL 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法の概要 1 / 3

リツキサン注 10mg/mL

（リツキシマブ（遺伝子組換え））

難治性ネフローゼ症候群

第 2 部（モジュール 2）：CTD の概要（サマリー）

2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法の概要

全薬工業株式会社

リツキサン注10mg/mL 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法の概要

2 / 3

目次

リツキサン注10mg/mL 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法の概要 3 / 3

2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法の概要

本一変申請は，効能・効果及び用法・用量の追加に関する医薬品製造販売承認事項一部変

更承認申請である。申請の評価資料となる本邦で実施された医師主導治験において使用され

た

IDEC-C2B8 は，市販品のリツキサン注 10mg/mL（リツキシマブ（遺伝子組換え））と同

一製剤であり，本一変申請において本剤の品質，規格及び試験方法についての変更はない。

また，RCRNS-01 試験において使用されたプラセボ製剤は，市販品のリツキサン注

10mg/mL（リツキシマブ（遺伝子組換え））を供給する Genentech 社が製造した製剤を使用

した。リツキシマブ（遺伝子組換え）を含有しない以外は，市販品と同一の組成であり，識

別不能性試験を行い

IDEC-C2B8 と外観上見分けがつかないことを確認している。

IDEC-C2B8 の実薬製剤及びプラセボ製剤は，本邦におけるリツキサン注 10mg/mL（リツ

キシマブ（遺伝子組換え））の製造販売元である全薬工業株式会社より供給された製剤を使

用した。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 1 / 32

リツキサン注 10mg/mL

（リツキシマブ（遺伝子組換え））

難治性ネフローゼ症候群

第 2 部（モジュール 2）：CTD の概要（サマリー）

2.7.2 臨床薬理の概要

全薬工業株式会社

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要

2 / 32

略語一覧

略語

英名

和名及び定義

ADCC

antibody-dependent cell-mediated

cytotoxicity

抗体依存性細胞介在性細胞傷害作

用

AUC

area under the curve

血中濃度－時間曲線下面積

CD3

cluster of differentiation 3

（ヒト白血球分化抗原及びその抗

原を認識するモノクローナル抗体

の国際的分類法）

CD19

cluster of differentiation 19

CD20

cluster of differentiation 20

CDC

complement-dependent cytotoxicity

補体依存性細胞傷害作用

CL

clearance

クリアランス

C

max

maximum concentration

最高血中濃度

ELISA

enzyme-linked immunosorbent assay

酵素結合免疫測定

HACA

human anti-chimeric antibody

ヒト抗キメラ抗体

K10_HL

constant

K10

half-life

中央コンパートメントにおける消

失速度定数に基づく半減期

MRT

mean residual time

平均滞留時間

T

1/2

serum half time

血中半減期

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 3 / 32

目次

2.7.2

臨床薬理の概要 ... 4

2.7.2.1

背景及び概観 ... 4

2.7.2.1.1 B 細胞の推移 ... 5

2.7.2.1.2 IDEC-C2B8 薬物動態... 6

2.7.2.1.3 HACA 産生 ... 7

2.7.2.2

個々の試験結果の要約 ... 8

2.7.2.2.1 B 細胞の推移 ... 8

2.7.2.2.1.1 国内第 III 相試験（試験番号：RCRNS-01 試験） ... 8

2.7.2.2.1.2 国内薬物動態試験（試験番号：RCRNS-02 試験） ... 9

2.7.2.2.2 IDEC-C2B8 薬物動態... 10

2.7.2.2.2.1 国内第 III 相試験（試験番号：RCRNS-01 試験） ... 10

2.7.2.2.2.2 国内薬物動態試験（試験番号：RCRNS-02 試験） ... 11

2.7.2.2.3 HACA 産生 ... 15

2.7.2.2.3.1 国内第 III 相試験（試験番号：RCRNS-01 試験） ... 15

2.7.2.2.3.2 国内薬物動態試験（試験番号：RCRNS-02 試験） ... 15

2.7.2.3

全試験を通しての結果の比較と解析... 16

2.7.2.3.1 B 細胞の推移について ... 16

2.7.2.3.2 IDEC-C2B8 薬物動態... 16

2.7.2.3.3 B 細胞の推移と本剤血中濃度 ... 17

2.7.2.3.4 本剤 375 mg/m

2

/回投与と本剤 500 mg/回投与の末梢血 B 細胞枯渇の回復状態につ

いて ... 17

2.7.2.3.5 HACA 産生 ... 18

2.7.2.4

特別な試験 ... 20

2.7.2.5

付録 ... 21

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 4 / 32

2.7.2 臨床薬理の概要

2.7.2.1

背景及び概観

本剤は，マウス（可変部領域）とヒト（定常部領域）のキメラ型の抗

CD20 モノクローナ

ル抗体（IgG1κ）であり，ヒト成熟 B 細胞の細胞表面に発現している CD20 に特異的に結合

し，補体依存性細胞傷害作用，抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用及びアポトーシス誘導に

より

CD20 陽性の B 細胞を傷害し，薬理作用を示す。

ヒト

CD20 抗原は，Pro-B 細胞，形質細胞を除くほとんど全ての正常及び腫瘍化した B 細

胞に発現している分化抗原（リンタンパク質）であり，

B 細胞以外の細胞には発現していな

い。

本剤の薬理作用については，既に以下の内容が添付文書に記載されている。

(1)

in vitro CD20 抗原特異的結合作用

IDEC-2B8 (リツキシマブと同一の CD20 抗原認識部位(可変部領域)を有するマウス型

CD20 モノクローナル抗体)は，既存の抗 CD20 抗体である B1 のヒト CD20 抗原に対する

結合を濃度依存的に阻害し，その

IC

50

(50%阻害濃度)値は B1，Leu16(抗ヒト CD20 抗体)

の

1/2～1/3 と，ヒト CD20 抗原に対して強い抗原特異的結合能を示した。この強い抗原特

異的結合能は，本剤(マウス－ヒトキメラ型抗体)でも維持されていた。

(2)

in vitro B リンパ球特異的結合作用

本剤は，ヒト末梢血

B リンパ球やヒト低悪性度 B リンパ腫細胞と特異的に結合し，他の

免疫系細胞とは反応しなかった。

(3)

in vivo B リンパ球傷害作用

カニクイザルに週

1 回 4 週間及び 4 日間連日静注投与した結果，末梢血液，骨髄及びリン

パ節中の

B リンパ球は著明に減少した。なお，T リンパ球には変化を認めなかった。

(4)

ヒト正常組織との交叉反応性

成人ヒト正常組織の凍結切片との交叉反応性を調べた結果，本剤が反応性を示したのは，

リンパ節，骨髄，末梢血細胞，扁桃，脾臓のみで，これ以外の非リンパ系組織とは反応し

なかった。

また，本剤の作用機序については，以下の内容が添付文書に記載されている。

(1)

補体依存性細胞傷害作用 (complement-dependent cytotoxicity, CDC)

本剤はヒト補体の存在下，

2.2 μg/mL の濃度で SB 細胞(ヒト由来 CD20 陽性細胞)の 50%を

溶解したが，HSB 細胞(ヒト由来 CD20 陰性細胞)は溶解せず，CD20 抗原を有する細胞に

対して補体依存性細胞傷害作用を有することが確認された。

また，ヒト補体存在下，造血幹細胞(CD34 陽性細胞)のコロニー形成能に影響しなかった。

(2)

抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)

本剤はヒトエフェクター細胞の存在下，

3.9 μg/mL の濃度で SB 細胞の 50%を溶解したが，

HSB 細胞は溶解せず，CD20 抗原を有する細胞に対して抗体依存性細胞介在性細胞傷害作

用を有することが確認された。

本一変申請に際して実施された以下の

2 つの臨床試験（

表

2.7.2.1-1

）において，薬力学の

検討として

B 細胞の推移を確認した。また，本剤の薬物動態（IDEC-C2B8 血中濃度）を確

認した。

なお，本一変申請に際し，追加の非臨床試験は実施していない。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 5 / 32

表

2.7.2.1-1 本一変申請に使用した臨床試験の一覧

試験番号 相 試験 デザイン 対象患者 治療 *4 _例数*5 臨床薬理に 関する検討 CTD 番 号 RCRNS-01*1 _{III 二 重 盲 検} プ ラ セ ボ 対 照 ラ ン ダ ム 化 比 較試験 小児期発症（1～17 歳）の難治性ネフロ ーゼ症候群の患者*2 本剤 プ ラ セ ボ ランダム化*6 本剤投与群24 例 プラセボ群24 例 ラ ン ダ ム 化 終 了 後 登 録 例 を 含 め た例数*6 本剤投与群31 例 プラセボ群24 例 本 剤 血 中 濃 度，末梢血中 B 細胞数の変 動，HACA 産 生割合。 5.3.5.1-1 RCRNS-02*1 _{III 単 一 arm} 試験 RCRNS-01 試験でプ ラセボ群にランダム 化 さ れ treatment failure と診断された 患者，及び小児期発 症の難治性ネフロー ゼ 症 候 群 患 者 で ， $$$$年 $$月 $$日ま でに _{rituximab の} 投与を受けた患者*3 本剤 23 例 本 剤 血 中 濃 度，末梢血中 B 細胞数の変 動，HACA 産 生割合。 5.3.5.2-1 *1 医師主導治験。 *2 特発性ネフローゼ症候群の発症時（初発時）年齢が 1 歳以上 18 歳未満であり，かつ，登録時年齢が 2 歳以上 であり，以下の1)～3)のいずれかを満たす。 1) 頻回再発又はステロイド依存性と診断され，免疫抑制薬（シクロスポリン，シクロフォスファミド，ミゾ リビン等）治療終了後再び，頻回再発又はステロイド依存性と診断。 2) 頻回再発又はステロイド依存性と診断され，免疫抑制薬（シクロスポリン，シクロフォスファミド，ミゾ リビン等）治療を開始されたが，治療中に再び，頻回再発又はステロイド依存性と診断。 3) 特発性ネフローゼ症候群を発症後にステロイド抵抗性と診断され，免疫抑制薬（シクロスポリン単独又は シクロスポリンとメチルプレドニゾロン併用）治療中又は治療終了後に頻回再発又はステロイド依存性と 診断。 *3 適応外使用による rituximab 投与。なお，RCRNS-02 試験は 2008 年 9 月に開始。 *4 被験者がランダム化された各群の治験薬（RCRNS-02 試験では本剤）を，体表面積あたり 375 mg/m2_{/回（最大} 量500 mg/回）を 1 週間間隔で計 4 回投与する（Day 1，8，15，22）。 *5 有効性及び安全性評価対象症例数。 *6 ランダム化された 48 例の内訳は，本剤投与群 24 例とプラセボ群 24 例。ランダム化終了後，本剤投与群に 7 例が登録され，本剤投与群31 例とプラセボ群 24 例の合計 55 例。

2.7.2.1.1 B 細胞の推移

RCRNS-01 試験，RCRNS-02 試験において，治験薬投与後の B 細胞数推移を調べるため，

予め設定した時期に採血を行い（

表

2.7.2.1.1-1

），フローサイトメトリー法によりリンパ球

の免疫学的表現型（細胞表面マーカー）を解析し，末梢血リンパ球中の

CD19 陽性細胞及び

CD20 陽性細胞を B 細胞として，その割合を測定した。また，リンパ球中の B 細胞割合の変

動に伴って

T 細胞割合が変動する可能性があるため，合わせて T 細胞（CD3 陽性細胞）の

割合を測定した。

B

細胞及び T 細胞の割合測定は国内の臨床検査受託機関（□□□□□□□□□□□□□

□□□□）に委託した。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 6 / 32

B 細胞絶対数（以下，B 細胞数）は，血液検査の白血球数及び白血球分画のリンパ球割合，

並びに

B 細胞割合から算出した（白血球数（個/μL）×リンパ球割合（%）×B 細胞割合（%））。

また，B 細胞数の状態について，治験薬投与後に末梢血 B 細胞数が 5 個/μL 未満となった

場合を「枯渇」，枯渇後

5 個/μL 以上に回復し，その状態が持続した場合を「回復」，治療開

始後も

B 細胞数が 5 個/μL を下回らず，5 個/μL 以上を持続している場合には「未枯渇」と

分類した。

なお，B 細胞の割合を測定するために，CD20 陽性細胞と CD19 陽性細胞を測定したが，

CD20 抗原は本剤が結合することによりマスクされる可能性があるため，CD19 陽性細胞の

測定値を用いて検討を行った。

表

2.7.2.1.1-1 B 細胞数推移にかかる採血時期

*1 スクリ ーニン グ期間 観察期間 （治験薬投与期間） 観察期間 （治験薬投与終了後） Day*2 _{-35 1 8 15 22 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365} 治験 中止時 採血 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○, 採血実施. *1 RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験共通。なお，RCRNS-02 試験において，21 例目以降に登録された症例は， 試験全体の終了の都合上，253 日目（Day253）までの追跡で打切り。 *2 治験薬投与開始日を Day 1 とする。 参照：5.3.5.1-1 表 2-3，表 9.1-2，5.3.5.2-1 表 2-2，表 9.1-2改変。

2.7.2.1.2 IDEC-C2B8 薬物動態

RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験において本剤の薬物動態が検討された。本剤薬物動態

にかかる

RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験の採血時期を

表

2.7.2.1.2-1

及び

表

2.7.2.1.2-2

に

示した。

本 剤 の 血 中 濃 度 測 定 は ， サ ン ド イ ッ チ 法 を 用 い た 酵 素 結 合 免 疫 測 定 （

ELISA:

Enzyme-Linked Immunosorbent Assay）法にて血清中の本剤濃度を測定した。なお，本剤の

血中濃度測定は，□□□□□□□□□□□□□□に委託して実施した。測定時の定量下限

は5 ng/mL（血中濃度 500 ng/mLに相当）である。また，本剤はヒト血清中において，$$°C

で $$ヵ月間安定であることが確認されている。

薬物動態パラメータの解析については，RCRNS-01 試験では非モデル解析法，RCRNS-02

試験では非モデル解析法及びコンパートメントモデル解析法を用いて，両試験とも被験者ご

とに

AUC（μg・hr/mL），C

max

（ng/mL），半減期（T

1/2

）

K10_HL（hr），クリアランス（L/hr），

MRT（hr）及び Vds（L）を算出した。解析ソフトには，Phoenix TM WinNonlin ® v6.3（Pharsight

社）を用いた。

パラメータ算出の際，時間は，初回投与開始時から計算した（四捨五入した小数点

2 桁の

数値を用いた）。測定時の定量下限値

5 ng/mL 未満（血中濃度 500 ng/mL 未満に相当）の症

例の血中濃度は

0 とした。

なお，RCRNS-01 試験では，プラセボ投与症例に負担をかけないよう，血中濃度の測定に

かかる採血が治験期間中最大

5 回しか設定されなかった。従って，解析上は薬物動態パラメ

ータを算出したものの，薬物動態パラメータの解析に必要・十分な採血時期が設定されてい

なかったことから，解析結果を用いた薬物動態の検討は行わなかった。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 7 / 32

表

2.7.2.1.2-1 RCRNS-01 試験での薬物動態の採血時期

観察期間 （治験薬投与期間） 観察期間 （治験薬投与終了後） Day 1 8 15 22 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365 治験 中止時 採血 ○*1 _○*1 _{○ ○ ○ ○} ○, 採血実施. *1 治験薬投与前。 参照：5.3.5.1-1 表 2-3，表 9.1-2改変。

表

2.7.2.1.2-2 RCRNS-02 試験での薬物動態の採血時期

*1 Day 1 8 15 22 29 57 85 113 169 365/ 中止時 第1 回投与日 第 2 回投与日 第 3 回投与日 第 4 回投与日 Week 1 2 3 4 5 9 13 17 25 53 投与直前 ○ ○ ○ ○ 投与終了/点滴 静注中止時*2 （30 分以内） ○ ○ ○ ○ 投与開始 24 時間後 （±60 分以内） ○ 来院時 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○, 採血実施. *1 21 例目以降に登録された症例は，試験全体の終了の都合上，253 日目（Day253）までの追跡で打切り。 *2 点滴静注中に治験薬の投与を中止した場合は，点滴静注中止時（30 分以内）に薬物動態測定を行う。 参照：5.3.5.2-1 表 2-3，表 9.1-2改変。

2.7.2.1.3 HACA 産生

RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験において本剤に対する中和抗体であるヒト抗キメラ

抗体（human anti-chimeric antibody, HACA）産生の確認が行われた。HACA 産生確認にかか

る

RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験の採血時期を

表

2.7.2.1.3-1

に示した。

HACA

は，サンドイッチ法による ELISA により測定し，検出限界は5.0 RU/mL であり，

□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□で約

5 ng/mL

相当であった。な

お，HACA

はヒト血清中において，$$°C で $$ヵ月間安定であることが確認されている。

HACA

の測定は，□□□□□□□□□□□□□□□□に委託して実施した。

表

2.7.2.1.3-1 HACA 測定にかかる採血時期

*1 スクリ ーニン グ期間 観察期間 （治験薬投与期間） 観察期間 （治験薬投与終了後） 治験 中止時 Day -35 1 8 15 22 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365 採血 ○ ○ ○ ○ ○ ○, 採血実施. *1 RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験共通。但し，RCRNS-02 試験において，21 例目以降に登録された症例は 253 日目（Day253）までの追跡で打切り。 参照：5.3.5.1-1 表 2-3，表 9.1-2，5.3.5.2-1 表 2-2，表 9.1-2改変。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 8 / 32

2.7.2.2

個々の試験結果の要約

2.7.2.2.1 B 細胞の推移

2.7.2.2.1.1

国内第

III 相試験（試験番号：RCRNS-01 試験）

RCRNS-01 試験において，本剤投与群にランダム化された 24 例とプラセボ群の 24 例につ

いて，B 細胞の推移を検討した。

本剤投与群及びプラセボ群の末梢血中

B 細胞数の推移を

図

2.7.2.2.1.1-1

及び

表

2.7.2.5-1

に

示した。

本剤投与群において，B 細胞数は本剤投与後速やかに減少し，約 3 ヵ月間（Day 15 から

Day 85 の各測定時期）減少し続けたが，約 5 ヵ月後（Day 141 又は Day 169 の測定時期）か

ら増加に転じていた。一方，プラセボ群では

B 細胞数の減少は認められなかった。Day 15

から

Day 169 までの各測定時期の B 細胞数は，プラセボ群と比較して本剤投与群で有意に

少なかった（t 検定，p≤0.001）。

図

2.7.2.2.1.1-1 RCRNS-01 試験の末梢血中 B 細胞数（個/μL）の推移

参照：5.3.5.1-1 図 11.4.1.8.1-1。

本剤投与群及びプラセボ群の，末梢血中

B 細胞の状態（未枯渇，枯渇，回復）を検討し

た結果を

表

2.7.2.5-2

に示した。

末梢血中

B 細胞が枯渇状態（5 個/μL 未満）の症例は，本剤投与群では Day 1 で 0 例であ

った。しかし，Day 29 に 22 例（91.7%）と最多となり，以降，減少に転じて Day 253 には 0

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 9 / 32

例となった。末梢血中

B 細胞が回復状態の症例は，本剤投与群では，Day 1 から Day 29 ま

では

0 例であったが，Day 253 には 22 例（100.0%）に達した。一方，プラセボ群では観察

期間を通して末梢血中

B 細胞が枯渇状態の症例を認めなかった。

本剤投与群の

24 例を対象として，末梢血中 B 細胞の「枯渇」を確認した日を起算日とし

て，末梢血中

B 細胞数の回復（5 個/μL 以上）を確認するまでの期間を解析した結果，末梢

血中

B 細胞の枯渇期間の中央値は 148.0 日（95%信頼区間 131.0～170.0 日）であった（

図

2.7.2.5-1

）。また，初回再発の発現時の末梢血中

B 細胞の状態（未枯渇，枯渇，回復）を確

認した場合（

表

2.7.2.5-3

），初回再発を発現した症例では，B 細胞が未枯渇又は回復の状態

であった。なお，末梢血中

B 細胞が回復した場合でも初回再発を発現しなかった症例も 24

例中

7 例認められた。

2.7.2.2.1.2

国内薬物動態試験（試験番号：RCRNS-02 試験）

RCRNS-02 試験に登録された 23 例における観察期間中（Day 1～Day 365）の末梢血 B 細

胞数の推移を

図

2.7.2.2.1.2-1

及び

表

2.7.2.5-4

に示した。末梢血中

B 細胞は，本剤投与後から

急激に減少し始め，約

3 ヵ月間（Day 15 から Day 85 の測定時期まで）減少を持続し，本剤

投与後約

5 ヵ月（Day 141）から増加に転じていた。

図

2.7.2.2.1.2-1 RCRNS-02 試験の末梢血中 B 細胞数（個/μL）の推移図

参照：5.3.5.2-1 図 11.4.1.4.1-1。

末梢血中

B 細胞の枯渇を確認した日を起算日として，末梢血中 B 細胞数の回復（5 個/μL

以上）を確認するまでの期間中央値は，166.0 日（95%信頼区間 124.0～184.0 日）であった

（

図

2.7.2.5-2

）。また，初回再発の発現時の末梢血中

B 細胞の状態（未枯渇，枯渇，回復）

を確認した場合（

表

2.7.2.5-5

），初回再発を発現した症例では，B 細胞が未枯渇又は回復の

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 10 / 32

状態であった。なお，末梢血中

B 細胞が回復した場合でも初回再発を発現しなかった症例

も

23 例中 7 例認められた。

2.7.2.2.2 IDEC-C2B8 薬物動態

2.7.2.2.2.1

国内第

III 相試験（試験番号：RCRNS-01 試験）

RCRNS-01 試験においてランダム化された本剤投与群の 24 例とプラセボ群の 24 例，及び

ランダム化終了後に本剤投与群に登録された

7 例を対象に本剤の血中濃度が測定された。

なお，

RCRNS-01 試験では，血中濃度の測定にかかる採血が治験期間中に最大で 5 回行わ

れたのみであり，また，治験薬の各回投与直後の採血が含まれていなかったことから，薬物

動態パラメータの検討を行うために十分なデータを得ることができなかった。このため，薬

物動態パラメータを算出したが，解析結果を用いて薬物動態の検討は行わなかった。なお，

薬物動態パラメータは，治験実施計画書に定められた本剤

375 mg/m

2

/回（最大量 500 mg/回）

を

1 週間間隔で計 4 回投与が完了できた，本剤投与群の 31 例中 26 例を対象に算出した。

本剤投与群に登録された

31 例と 31 例中本剤 4 回投与が完了できた 26 例の本剤血中濃度

推移を

表

2.7.2.2.2.1-1

に示した。なお，プラセボ群の

24 例について，血中に本剤は認めら

れなかった（

5.3.5.1-1 16.1.10 Sample Anlysis Report Table 5 参照

）。

表

2.7.2.2.2.1-1 RCRNS-01 試験における IDEC-C2B8 の血中濃度推移

測定時期 症例数 （全例） 測定平均値 ±標準偏差 （ng/mL） 症例数 （4 回投与終了例） 測定平均値 ±標準偏差 （ng/mL） Day 1 第 1 回投与直前 31 例*1 ₀*2 _{26 例}*1 ₀*2 Day 22 第 4 回投与直前 30 例*1 _{153,000±55,600 26 例}*1 _{170,000±33,300} Day85 30 例*1 _{29,000±18,000 26 例}*1 _{32,900±15,900} Day169 30 例*1 _{2,390±2,790 26 例}*1 _2,760±2,820 Day365 29 例*1 ₀*2 _{25 例}*1 ₀*2 *1 有害事象の発生等の理由で，測定が実施計画書に定めた時期から逸脱した症例については，いずれかの近い測 定時期に含めた。 *2 定量下限値 5 ng/mL 未満（血中濃度 500 ng/mL 未満に相当）は 0 とした。 参照：5.3.5.4-2 表 2。

また，本剤投与群の

31 例において，規定の 4 回投与が完了した 26 例の血中濃度測定値に

基づき薬物動態パラメータを算出し，結果を

表

2.7.2.2.2.1-2

に示した。なお，記述のとおり

測定回数と時期が十分とはいえないため，本結果は参考値である。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 11 / 32

表

2.7.2.2.2.1-2 RCRNS-01 試験における IDEC-C2B8 の薬物動態パラメータ（参考）

例数 投与量 (mg/body) AUC (μg・hr/mL) Cmax*1 (ng/mL) T1/2*2 (hr) CL *2 (L/hr) MRT *2 (hr) V ds *2 (L) 26 421 ± 86.3 241,000 ± 58300 170,000 ± 33300 609 ± 254 0.00733 ± 0.00266 894 ± 191 7.63 ± 3.10 略語: AUC, 血中濃度-時間曲線下面積（area under the curve）; Cmax, 最高血中濃度（maximum concentration）; T1/2,

血中半減期（serum half time）; CL, クリアランス（clearance）; MRT, 平均滞留時間 (mean residual time）; Vds, 定状状態分布容積（distribution volume at steady-state）

*1 実測値。 *2 非モデル解析法により算出。 参照：5.3.5.1-1 表 14.2.15-1，16.2.5 Table 1改変。

2.7.2.2.2.2

国内薬物動態試験（試験番号：RCRNS-02 試験）

2.7.2.2.2.2.1 RCRNS-02 試験の薬物動態

RCRNS-02 試験に登録された 23 例において，全例及び本剤 375 mg/m

2

_{/回（最大量 500 mg/}

回）を

1 週間間隔，計 4 回投与した場合，4 回投与が完了できた 22 例の本剤血中濃度推移

を

表

2.7.2.2.2.2.1-1

に示す。また、全例の本剤血中濃度の推移を

図

2.7.2.2.2.2.1-1

に示す。

本剤血中濃度は，各回の投与直後にピークを示した。治験薬投与終了後には下降したが，

治験薬投与中のトラフ値が

0（定量下限値以下）となることはなく，一定の濃度を維持して

いた。初回投与直後の本剤血中濃度は

222,000 ng/mL であり，4 回投与直後の血中濃度は

414,000 ng/m となり，投与回数を重ねるごとに投与直後の血中濃度ピークは上昇した。本剤

の血中濃度は，投与開始後

5 ヵ月を超える時点（Day 169 又は 4000 時間）から投与開始後

10 ヵ月にかけてほぼ消失する傾向にあった。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 12 / 32

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

0

50

100

150

200

250

300

350

400

IDEC-C2

B8

血

中濃度

（

ng/mL

）

時間（日数）

表

2.7.2.2.2.2.1-1 RCRNS-02 試験の本剤血中濃度推移

測定時期 症例数 （登録症例） 平均値±標準偏差 （ng/mL） 症例数 （4 回投与終了例） 平均値±標準偏差 （ng/mL） Day1 （第1 回投与日） 直前 23 例 0*1 _{22 例 0}*1 直後 23 例 223,000±50,900 22 例 222,000±51,700 24 時間後 23 例 175,000±30,900 22 例 176,000±31,400 Day8 （第2 回投与日） 直前 23 例 86,700±17,600 22 例 87,100±17,900 直後 23 例 309,000±66,800 22 例 308,000±67,900 Day15 （第3 回投与日） 直前 23 例 129,000±41,700 22 例 133,000±37,500 直後 23 例 365,000±80,700 22 例 369,000±80,000 Day22 （第4 回投与日） 直前 23 例 175,000±57,700 22 例 181,000±51,100 直後 22 例 414,000±83,900 22 例 414,000±83,900 Day29 23 例 200,000±74,800 22 例 208,000±65,800 Day57 23 例 83,300±44,100 22 例 86,900±41,500 Day85 23 例 41,000±27,800 22 例 42,900±26,900 Day113 23 例 18,800±17,500 22 例 19,600±17,400 Day169 23 例 4,480±5,170 22 例 4,690±5,200 Day253 3 例 403±699 3 例*2 _403±699 Day365 12 例 48±165 11 例 52±173 *1 定量下限値 5 ng/mL 未満（血中濃度 500 ng/mL 未満に相当）の症例の血中濃度は 0 とした。 *2 21 例目以降に登録された 3 例は，最終の測定時期が Day253 に設定されていた。 参照：5.3.5.4-2 表 3。

図

2.7.2.2.2.2.1-1 IDEC-C2B8 血中濃度（平均値±標準偏差）の推移（23 例）

参照：5.3.5.2-1 図 11.4.4-1。

RCRNS-02 試験で，本剤 375 mg/m

2

/回（最大量 500 mg/回）を 1 週間間隔，計 4 回投与が

完了できた

22 例の血中濃度測定値に基づき算出した薬物動態パラメータを

表

2.7.2.2.2.2.1-2

に示した。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 13 / 32

表

2.7.2.2.2.2.1-2 RCRNS-02 試験における本剤の薬物動態パラメータ

*3 例数 投与量 (mg/body) AUC (μg・hr/mL) Cmax*1 (ng/mL) T1/2*2 (hr) CL*2 (L/hr) MRT*2 (hr) Vds *2 (L) 22 436 ± 68.8 366,000 ± 110,000 421,000 ± 84,700 234 ± 86.7 0.00750 ± 0.00236 337 ± 125 2.42 ± 0.877 略語: AUC, 血中濃度-時間曲線下面積（area under the curve）; Cmax, 最高血中濃度（maximum concentration）; T1/2,

血中半減期（serum half time）; CL, クリアランス（clearance）; MRT, 平均滞留時間 (mean residual time）; Vds, 定状状態分布容積（volume of distribution at steady-state）。

*1 実測値。 *2 1-コンパートメントモデルより算出。 *3 平均値±標準偏差。 参照：5.3.5.2-1 表 14.2.4-1，16.2.5 Table 1改変。

2.7.2.2.2.2.2

登録時年齢

12 歳，15 歳及び 18 歳で分類した場合の薬物動態

薬物動態に対する登録時年齢の影響について，

RCRNS-02 試験に登録された 23 例のうち，

本剤

375 mg/m

2

（最大量

500 mg），週 1 回 4 回投与を完了した 22 例を対象に検討した。

年齢の区切りについて，

Scammon や Timiras の発育曲線では，免疫に関連するリンパ系や

胸腺の発育は

12 歳頃がピークとなっていること，

「小児集団における医薬品の臨床試験にお

けるガイダンス（平成

12 年 12 月 15 日薬審第 1334 号）」では，11 歳までに多くの薬物クリ

アランス経路は成熟しているとされていること，医薬品の添付文書に用いられる年齢区分は，

通常，新生児が生後

4 週未満，乳児が 4 週以上 1 歳未満，幼児が 1 歳以上 7 歳未満，小児が

7 歳以上 15 歳未満，成人が 15 歳以上とされていることから，12 歳未満と 12 歳以上の集団，

15 歳未満と 15 歳以上の集団，及び 18 歳未満と 18 歳以上の集団に分けて検討した。

登録時年齢が

15 歳未満の症例が 12 例，15 歳以上の症例が 10 例であった。患者背景は，

年齢が高くなると，身長及び体重が大きくなり，男性の割合が増加した。また，本剤投与前

のネフローゼ症候群に対する治療では，年齢が高い集団において，ステロイドの投与を行っ

ていない症例が多かったが，ステロイドが投与された症例についてはステロイドの量が多く

なる傾向にあった（

表

2.7.2.5-6

）。

年齢区分（12 歳未満と 12 歳以上，15 歳未満と 15 歳以上，及び 18 歳未満と 18 歳以上）

ごとの薬物動態パラメータについて，

表

2.7.2.2.2.2.2-1

に示した。

年齢基準から高齢の症例において，本剤血中濃度推移が低くなる傾向が認められた。これ

は，年齢基準より高齢の症例において，最大量

500 mg/回により投与された症例が多かった

ことも影響していると考えられた（15 歳未満 0%（12 例中）0 例，15 歳以上 80%（10 例中

8 例））。

薬物動態パラメータについては，年齢区分の基準とした年齢（12 歳，15 歳及び 18 歳未満）

の若年者側では，AUC 及び C

max

が高くなる傾向があり，また，半減期，クリアランス，平

均滞留時間及び分布容積が低くなる傾向が認められたが，本剤の有効性及び安全性に対する

影響はないと考えられた（

2.7.3

及び

2.7.4

を参照）。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 14 / 32

表

2.7.2.2.2.2.2-1 RCRNS-02 試験における年齢区分による薬物動態パラメータ

*1 例数 *2 投与量 (mg/body) AUC (μg・hr/mL) Cmax*3 (ng/mL) T1/2*4 (hr) CL*4 (L/hr) MRT*4 (hr) Vds*4 (L) 全体 22 例 436 366,000 421,000 234 0.00750 337 2.42 ± 69 ± 110,000 ± 84,700 ± 87 ± 0.00236 ± 125 ± 0.88 12 歳 未満 9 例 369 388,000 454,000 205 0.00602 296 1.71 ± 47 ± 103,000 ± 79,200 ± 62 ± 0.00114 ± 90 ± 0.39 12 歳 以上 13 例 482 351,000 397,000 254 0.00853 366 2.90 ± 33 ± 116,000 ± 83,100 ± 98 ± 0.00247 ± 141 ± 0.78 15 歳 未満 12 例 388 400,000 465,000 225 0.00606 325 1.83 ± 58 ± 123,000 ± 77,000 ± 102 ± 0.00130 ± 148 ± 0.49 15 歳 以上 10 例 493 326,000 367,000 244 0.00923 352 3.12 ± 15 ± 80,000 ± 60,200 ± 67 ± 0.00220 ± 97 ± 0.71 18 歳 未満 16 例 414 381,000 443,000 233 0.00687 336 2.20 ± 69 ± 118,000 ± 81,700 ± 91 ± 0.00215 ± 131 ± 0.80 18 歳 以上 6 例 493 328,000 360,000 237 0.00918 342 2.99 ± 16 ± 80,000 ± 63,600 ± 82 ± 0.00220 ± 118 ± 0.88 略語: AUC, 血中濃度-時間曲線下面積（area under the curve）; Cmax, 最高血中濃度（maximum concentration）; T1/2,

血中半減期（serum half time）; CL, クリアランス（clearance）; MRT, 平均滞留時間 (mean residual time）; Vds, 定状状態分布容積（volume of distribution at steady-state）。

*1 値は平均値±標準偏差。 *2 4 回投与例。 *3 実測値 *4 1-コンパートメントモデルより算出 参照：5.3.5.4-1 6.3.1改変。

2.7.2.2.2.2.3

本剤

375 mg/m

2

_{/回と本剤 500 mg/回の薬物動態}

RCRNS-02 試験には 23 例が登録され，本剤 1 回あたりの投与量として，375 mg/m

2

_を投与

した症例は

15 例，500 mg/回を投与した症例は 8 例であった。また，本剤 375 mg/m

2

（最大

量

500 mg）の週 1 回 4 回投与を完了した症例は 22 例であり，そのうち 375 mg/m

2

投与は

14

例，500 mg/回投与は 8 例であった。

患者背景は，500 mg/回投与の症例において，年齢が高く，身長及び体重も大きくなる傾

向にあり，男性の比率が高かった。また，本剤投与前のネフローゼ症候群に対する治療では，

500 mg/回投与集団において，ステロイドの投与を行っていない症例が多かったが，ステロ

イドが投与された症例についてはステロイドの量が多くなる傾向にあった。また，免疫抑制

剤を使用していない症例も年齢が高い集団で多く，シクロスポリンによる治療が行われた症

例の割合が少なかった（

表

2.7.2.5-7

）

375 mg/m

2

投与例と

500 mg/回で投与した症例の薬物動態パラメータを

表

2.7.2.2.2.2.3-1

に

示した。500 mg/回で投与した症例で，AUC 及び C

max

が低くなり，クリアランスと分布容積

が大きくなる傾向が認められたが，本剤の有効性及び安全性に対する影響はないと考えられ

た（

2.7.3

及び

2.7.4

を参照）。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 15 / 32

表

2.7.2.2.2.2.3-1 RCRNS-02 試験において 375 mg/m

2

投与例と

500 mg/回で投与した症例の本

剤血中濃度の推移

*1 例数 *2 投与量 (mg/body) AUC (μg・hr/mL) Cmax*3 (ng/mL) T1/2*4 (hr) CL*4 (L/hr) MRT*4 (hr) Vds*4 (L) 全体 22 436 366,000 421,000 234 0.00750 337 2.42 ± 69 ± 110,000 ± 84,700 ± 87 ± 0.00236 ± 125 ± 0.88 375 mg/m2_{回 14} 399 395,000 458,000 230 0.00622 332 1.95 ± 61 ± 114,000 ± 73,400 ± 97 ± 0.00126 ± 140 ± 0.57 500 mg/回 8 500 317,000 355,000 241 0.00975 347 3.24 ±0 ± 87,000 ± 61,800 ± 70 ± 0.00217 ± 101 ± 0.70 略語: AUC, 血中濃度-時間曲線下面積（area under the curve）; Cmax, 最高血中濃度（maximum concentration）; T1/2,

血中半減期（serum half time）; CL, クリアランス（clearance）; MRT, 平均滞留時間 (mean residual time）; Vds, 定状状態分布容積（volume of distribution at steady-state）。

*1 値は平均値±標準偏差。 *2 4 回投与例。 *3 実測値 *4 1-コンパートメントモデルより算出 参照：5.3.5.4-1 6.3.2改変。

2.7.2.2.3 HACA 産生

2.7.2.2.3.1

国内第

III 相試験（試験番号：RCRNS-01 試験）

RCRNS-01 試験の本剤投与群 24 例のうち 3 例において HACA 産生が認められた。HACA

産生が認められた時期は，

Day 184，Day 376，Day 377 であった（

5.3.5.1-1 11.4.1.9.1 参照

）。

プラセボ群では

HACA 産生は認めなかった（

5.3.5.1-1 16.1.10 Sample Anlysis Report

Table 15 参照

）。

2.7.2.2.3.2

国内薬物動態試験（試験番号：RCRNS-02 試験）

RCRNS-02 試験に登録された 23 例のうち，4 例に HACA 産生が認められた。HACA 産生

が認められた時期は，Day 166，Day 220，Day 259，Day 387 であった（

5.3.5.2-1 11.4.1.4.4

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 16 / 32

2.7.2.3

全試験を通しての結果の比較と解析

2.7.2.3.1 B 細胞の推移について

RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験において本剤を投与した症例では，速やかに B 細胞

数が減少し，本剤投与後約

5 ヵ月（Day 141 の測定時期）から増加する傾向が確認された。

また，RCRNS-01 試験では，Day 15 から Day 169 までの各測定時期の B 細胞数がプラセ

ボ群と比較して本剤投与群で有意（t 検定，p≤0.001）に少なかったことが確認された。

末梢血中

B 細胞の「枯渇」を確認した日を起算日として，末梢血中 B 細胞数の回復（5

個/μL 以上）を確認するまでの期間中央値は，RCRNS-01 試験が 148.0 日（95%信頼区間 131.0

～170.0 日），RCRNS-02 試験が 166.0 日（95%信頼区間 124.0～184.0 日）であり，両試験間

に顕著な違いは認められなかった。

RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験のいずれにおいても，初回再発を発現した症例では B

細胞が未枯渇又は回復した状態であり，一方で，末梢血中

B 細胞が回復した場合でも初回

再発を発現しなかった症例も認められた。

2.7.2.3.2 IDEC-C2B8 薬物動態

RCRNS-01 試験の本剤血中濃度測定ポイントは治験期間中に最大 5 回と少なく，治験薬投

与直後の採血も含まれていなかったことから，RCRNS-01 試験の薬物動態パラメータと

RCRNS-02 試験の薬物動態パラメータを比較することはできなかった。なお，RCRNS-01 試

験と

RCRNS-02 試験で，同じ測定時期に本剤の血中濃度が測定された結果を

表

2.7.2.3.2-1

にまとめた。

RCRNS-01 試験における投与 4 回目直前の血中濃度は 170,000±33,300 ng/mL であり，

RCRNS-02 試験における投与 4 回目直前の濃度 181,000±51,100 ng/mL とほぼ同等であった。

また，

Day 365 では，RCRNS-01 試験の血中濃度は検出限界以下となっており，RCRNS-02

試験でも検出限界付近（52±173 ng/mL）まで減少していた。

したがって，

RCRNS-01 試験と RCRNS-02 試験の本剤血中濃度は同様の推移をしているこ

とが推定された。

小児期発症の難治性ネフローゼ症候群に本剤

375 mg/m

2

/回（最大量 500 mg/回）を 1 週間

間隔で計

4 回投与した場合の薬物動態パラメータは，

表

2.7.2.2.2.2.1-2

のとおりであった。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 17 / 32

表

2.7.2.3.2-1 RCRNS-01 試験と RCRNS-02 試験の本剤血中濃度推移

RCRNS-01 試験 RCRNS-02 試験 測定時期 症例数 測定平均値±標準偏差 （ng/mL） 症例数 測定平均値±標準偏差 （ng/mL） Day 1 第1 回投与直前 26 例 *1 ₀*2 _{22 例}*1 ₀*2 Day 22 第4 回投与直前 26 例 *1 _{170,000±33,300 22 例}*1 _{181,000±51,100} Day 85 26 例*1 _{32,900±15,900 22 例}*1 _{42,900±26,900} Day 169 26 例*1 _{2,760±2,820 22 例}*1 _4,690±5,200 Day 365 25 例*1 ₀*2 _{11 例}*1 _52±173 *1 4 回の投与が完了し，実施計画書に定めた測定時期に測定し得た症例数。但し，有害事象の発生等の理由で， 測定が計画から逸脱した症例については，前後いずれかの近い測定時期に含めた。 *2 定量下限値 5 ng/mL 未満（血中濃度 500 ng/mL 未満に相当）は 0 とした。 参照：表2.7.2.2.2.1-1及び表2.7.2.2.2.2.1-1から作成。

2.7.2.3.3 B 細胞の推移と本剤血中濃度

記述のとおり，

RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験で本剤が投与された症例では，B 細胞

数は本剤投与後速やかに減少し，約

3 ヵ月間（Day 15～Day 85）減少し続けたが，約 5 ヵ月

後から回復する傾向にあった。

一方，RCRNS-02 試験における本剤血中濃度推移（

表

2.7.2.2.2.2.1-1

）では，本剤第

4 回目

投与（Day 22）において最高血中濃度（414,000±83,900 ng/mL）を示した後，本剤血中濃度

は減少する傾向にあり，

Day 113 の血中濃度は 19,600±17,400 ng/mL，約 5 ヵ月後（Day 169）

の血中濃度は

4,690±5,200 ng/mL と減少している。

以上により，本剤血中濃度の減少に伴い，末梢血中

B 細胞数が増加する傾向が推定され

た。

2.7.2.3.4

本剤

375 mg/m

2

/回投与と本剤 500 mg/回投与の末梢血 B 細胞枯渇の回

復状態について

RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験における治験薬の用法・用量は，375 mg/m

2

（最大量

500 mg/回）の 1 週間間隔 4 回投与に設定された。本用法・用量では，体表面積が 1.34 m

2

以上の被験者において最大量

500 mg/回が適用され，体表面積あたりの投与量が 375 mg/m

2

/

回以下となるため，1 回の投与量が 375 mg/m

2

の症例と

500 mg/回の症例において B 細胞が

枯渇した

53 例を対象に，B 細胞枯渇からの回復をイベントとした生存時間解析を行った。

RCRNS-01 試験において，1 回の投与量が 375 mg/m

2

/回の症例が 20 例，500 mg/回の症例

が

11 例であり，RCRNS-02 試験では，375 mg/m

2

/回の症例が 15 例，500 mg/回の症例が 8 例

であった。

患者背景は，年齢が高くなると，身長及び体重が大きくなり，男性の割合が増加した。ま

た，本剤投与前のネフローゼ症候群に対する治療では，年齢が高い集団において，ステロイ

ドの投与を行っていない症例が多かったが，ステロイドが投与された症例についてはステロ

イドの量が多くなる傾向にあった。また，免疫抑制剤を使用していない症例も年齢が高い集

団で多く，シクロスポリンによる治療が行われた症例の割合が少なかった（

表

2.7.2.5-8

）

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 18 / 32

なお，RSNS-02 試験の 1 例（PK0102，375 mg/m

2

/回）において B 細胞の枯渇を認めなか

ったことから，本解析の対象外とした。

末梢血

B 細胞数枯渇回復曲線を

図

2.7.2.3.4-1

に示した。

375 mg/m

2

/回投与の症例と比較し，

500 mg/回投与症例において，有意に長期間 B 細胞が枯渇する傾向が認められた（p<0.001，

log-rank 検定）。

図

2.7.2.3.4-1 末梢血 B 細胞数枯渇回復曲線

参照：5.3.5.4-1 5.2.2.

2.7.2.3.5 HACA 産生

RCRNS-01 試験の本剤投与群 24 例のうち 3 例（12.5%），及び RCRNS-02 試験の 23 例中 4

例（17.4%）において HACA 産生が認められた（7 例/47 例，14.9%）。RCRNS-01 試験のプ

ラセボ群では

HACA 産生は認めなかった（

5.3.5.1-1 16.1.10 Sample Anlysis Report Table 15

参照

）。また，RCRNS-01 試験においてランダム化終了後に本剤投与群へ登録された 7 例で

は，HACA 産生は認めなかった。RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験で本剤が投与された

54 例の HACA 産生は 13.0%（7 例/54 例）であった。

HACA 産生が認められた時期における血中の本剤濃度について検討し

，表

2.7.2.3.5-1

に示

した。

HACA 産生を認めた時期の本剤血中濃度は，全ての症例で 0 ng/mL（検出限界以下）であ

り，B 細胞は回復（5 個/μL 以上）していた。

HACA 産生を認めた 7 例中 4 例において，初回再発を認めた前後に HACA 産生が認めら

れているが，HACA 産生と初回再発との関連については，明らかにし得なかった。

375mg /m2_/回 500 mg/回 p<0.001 log-rank

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 19 / 32

表

2.7.2.3.5-1 HACA 産生と本剤血中濃度，初回再発，B 細胞の状態

試験 登録番号 HACA 確認時期 本剤血中濃度 初回再発 時期 B 細胞の状態 測定時期 血中濃度 確認時期 状態 RCRNS-01 試験 DB0108 Day 376 Day 371 0 ng/mL Day 374 Day 374 回復

DB0901 Day 377 Day 364 0 ng/mL 無 Day 377 回復 DB0906 Day 184 Day 169 0 ng/mL Day 223 Day 223 回復 RCRNS-02 試験 PK0201 Day 387 Day 377 0 ng/mL 無 Day 378 回復 PK0406 Day 166 Day 161 0 ng/mL Day 163 Day 163 回復 PK0410 Day 259 Day 257 0 ng/mL 無 Day 259 回復 PK0901 Day 220 Day 210 0 ng/mL Day193 Day 193 回復 参照：表2.7.2.5-3，表2.7.2.5-5，5.3.5.1-1 表 14.2.11-3，16.2.5 Fig.1，5.3.5.2-1 付表 14.2.2-1，16.2.5 Fig.1から作成。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要

20 / 32

2.7.2.4

特別な試験

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 21 / 32

2.7.2.5

付録

表

2.7.2.5-1 RCRNS-01 試験の末梢血中 B 細胞数の推移

表

2.7.2.5-2 RCRNS-01 試験の末梢血中 B 細胞枯渇の推移

表

2.7.2.5-3 RCRNS-01 試験の末梢血中 B 細胞枯渇と初回再発

表

2.7.2.5-4 RCRNS-02 試験の末梢血中 B 細胞数の推移

表

2.7.2.5-5 RCRNS-02 試験の末梢血中 B 細胞枯渇と初回再発

表

2.7.2.5-6 RCRNS-02 試験の年齢区分ごとの人口統計学的ベースライン時特性

表

2.7.2.5-7 RCRNS-02 試験の投与量ごとの人口統計学的ベースライン時特性

表

2.7.2.5-8 RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験で本剤を投与した 54 例の年齢区分ごと

の人口統計学的ベースライン時特性

図

2.7.2.5-1 RCRNS-01 試験の末梢血中 B 細胞の累積枯渇曲線

図

2.7.2.5-2 RCRNS-02 試験の末梢血中 B 細胞の累積枯渇曲線

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 22 / 32

表

2.7.2.5-1 RCRNS-01 試験の末梢血中 B 細胞数の推移

調査時期 要約統計量 本剤投与群（個/μL） プラセボ群（個/μL） 群間比較（t 検定） Day 1*1 _{例数 24 24 DF=46} 平均値±標準偏差 449.26±464.94 314.10±315.12 t=1.179 中央値(最小値～最大値) 312.00(39.6～1936.3) 184.70(52.3～1277.7) p=0.244 Day 15 例数 24 23 DF=45 平均値±標準偏差 4.03±3.39 270.10±196.92 t=-6.622 中央値(最小値～最大値) 2.75(0.8～15.5) 233.40(33.9～778.3) p≤0.001 Day 29 例数 24 23 DF=45 平均値±標準偏差 3.30±2.11 198.19±125.73 t=-7.596 中央値(最小値～最大値) 2.70(0.7～9.8) 194.20(34.8～477.1) p≤0.001 Day 85 例数 24 16 DF=38 平均値±標準偏差 3.67±2.41 96.46±73.60 t=-6.213 中央値(最小値～最大値) 3.05(1.4～11.8) 79.85(22.3～309) p≤0.001 Day 141 例数 24 14 DF=36 平均値±標準偏差 21.50±37.11 149.51±125.48 t=-4.698 中央値(最小値～最大値) 4.80(1.1～126.7) 114.70(24.6～491.2) p≤0.001 Day 169 例数 23 11 DF=32 平均値±標準偏差 63.14±84.20 319.48±279.94 t=-4.081 中央値(最小値～最大値) 17.90(1.2～281.8) 166.30(29.7～717.4) p≤0.001 Day 197 例数 22 8 DF=28 平均値±標準偏差 106.13±110.41 213.74±281.28 t=-1.533 中央値(最小値～最大値) 78.70(1.7～339.2) 88.20(44.3～855.9) p=0.137 Day 253 例数 22 6 DF=26 平均値±標準偏差 181.61±155.30 140.78±153.59 t=0.572 中央値(最小値～最大値) 117.85(9.2～559.8) 92.00(23～444.9) p=0.572 Day 309 例数 20 4 DF=22 平均値±標準偏差 236.69±224.71 70.05±37.09 t=1.454 中央値(最小値～最大値) 174.50(79～1088.1) 77.40(18.5～106.9) p=0.160 Day 365 例数 20 4 DF=22 平均値±標準偏差 288.08±185.34 54.00±13.25 t=2.480 中央値(最小値～最大値) 218.15(69.4～729) 53.90(38.1～70.1) p=0.021 *1 Day 1 は，第 1 回目治験投与日を示す。 参照：5.3.5.1-1 表 11.4.1.8.1-1。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 23 / 32

表

2.7.2.5-2 RCRNS-01 試験の末梢血中 B 細胞枯渇の推移

本剤投与群 例数（割合） 2.7.3 プラセボ 群 例数（割合） 群間比較 （Fisher 直接確率） Day 1*1 _{未枯渇 24(100.0%) 24(100.0%) p=1.000} 枯渇 0 0 回復 0 0 Day 15 未枯渇 6(25.0%) 23(100.0%) p<0.001 枯渇 18(75.0%) 0 回復 0 0 Day 29 未枯渇 2(8.3%) 23(100.0%) p<0.001 枯渇 22(91.7%) 0 回復 0 0 Day 85 未枯渇 0 16(100.0%) p<0.001 枯渇 20(83.3%) 0 回復 4(16.7%) 0 Day 141 未枯渇 0 14(100.0%) p<0.001 枯渇 14(58.3%) 0 回復 10(41.7%) 0 Day 169 未枯渇 0 11(100.0%) p<0.001 枯渇 8(34.8%) 0 回復 15(65.2%) 0 Day 197 未枯渇 0 8(100.0%) p<0.001 枯渇 2(9.1%) 0 回復 20(90.9%) 0 Day 253 未枯渇 0 6(100.0%) p<0.001 枯渇 0 0 回復 22(100.0%) 0 Day 309 未枯渇 0 4(100.0%) p<0.001 枯渇 0 0 回復 20(100.0%) 0 Day 365 未枯渇 0 4(100.0%) p<0.001 枯渇 0 0 回復 20(100.0%) 0 *1 Day1 は，治験薬の第 1 回投与日を示す。 参照：5.3.5.1-1 表 14.2.10-1。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 24 / 32

表

2.7.2.5-3 RCRNS-01 試験の末梢血中 B 細胞枯渇と初回再発

登録番号 初回再発 無再発期間 （日） 初回再発時の B 細胞 DB0101 有 274 回復 DB0106 無 372 回復*1 DB0107 有 234 回復 DB0108 有 374 回復 DB0402 有 170 回復 DB0405 有 6 未枯渇 DB0406 有 358 回復 DB0408 無 377 回復*1 DB0411 無 382 回復*1 DB0412 有 231 回復 DB0415 有 155 回復 DB0416 無 383 回復*1 DB0419 無 374 回復*1 DB0420 有 367 回復 DB0422 有 374 回復 DB0501 有 230 回復 DB0602 有 48 未枯渇 DB0603 無 368 回復*1 DB0703 有 248 回復 DB0802 有 13 未枯渇 DB0803 有 20 未枯渇 DB0805 有 260 回復 DB0901 無 377 回復*1 DB0906 有 223 回復 *1 初回再発を認めない症例の初回再発時の B 細胞は最終観察時の状態を示す。 参照：5.3.5.1-1 表 14.2.10-4。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 25 / 32

表

2.7.2.5-4 RCRNS-02 試験の末梢血中 B 細胞数の推移

調査時期 要約統計量 末梢血中B 細胞数（個/μL） Day 1*1 _{例数 23} 平均値±標準偏差 261.86±209.31 中央値(最小値～最大値) 220.72(21.2～806.6) Day 15 例数 23 平均値±標準偏差 6.52±14.12 中央値(最小値～最大値) 2.90(0.6～68.9) Day 29 例数 23 平均値±標準偏差 6.23±11.79 中央値(最小値～最大値) 3.07(0.9～58.7) Day 85 例数 23 平均値±標準偏差 6.61±12.71 中央値(最小値～最大値) 3.31(1.0～63.7) Day 141 例数 22 平均値±標準偏差 43.10±74.58 中央値(最小値～最大値) 5.57(0.9～251.8) Day 169 例数 23 平均値±標準偏差 61.04±95.10 中央値(最小値～最大値) 11.35(1.4～358.3) Day 197 例数 20 平均値±標準偏差 112.05±231.43 中央値(最小値～最大値) 41.87(1.3～1052.4) Day 253 例数 18 平均値±標準偏差 127.46±167.77 中央値(最小値～最大値) 67.24(1.1～626.3) Day 309 例数 12 平均値±標準偏差 226.40±423.20 中央値(最小値～最大値) 149.58(14.9～1551.3) Day 365 例数 12 平均値±標準偏差 140.17±123.64 中央値(最小値～最大値) 100.81(19.7～410.7) *1 Day1 は，治験薬の第 1 回投与日を示す。 参照：5.3.5.2-1 表 11.4.1.4.1-1。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 26 / 32

表

2.7.2.5-5 RCRNS-02 試験の末梢血中 B 細胞枯渇と初回再発

登録番号 初回再発 無再発期間 （日） 初回再発時点の B 細胞 PK0101 有 48 枯渇 PK0102 有 26 未枯渇 PK0103 有 287 回復 PK0201 無 387 回復*1 PK0401 無 385 回復*1 PK0402 有 294 回復 PK0403 有 344 回復 PK0404 無 362 回復*1 PK0405 有 176 回復 PK0406 有 163 回復 PK0407 有 211 回復 PK0408 有 289 回復 PK0409 有 248 回復 PK0410 無 259 回復*1 PK0411*2 _{無 271} 枯渇 （初回再発なし） PK0501 有 266 回復 PK0601 無 370 回復*1 PK0701 有 179 回復 PK0702 有 273 回復 PK0801 無 384 回復*1 PK0802 有 234 回復 PK0901 有 193 回復 PK0902 無 259 回復*1 *1 初回再発を認めない症例の初回再発時の B 細胞は最終観察時の状態を示す。 *2 PK0411 は，観察期間終了時点まで枯渇が持続したが，再発なし。 参照：5.3.5.2-1 付表 14.2.1-1。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 27 / 32

表

2.7.2.5-6 RCRNS-02 試験の年齢区分ごとの人口統計学的ベースライン時特性

患者集団 全例 12 歳未満 12 歳以上 15 歳未満 15 歳以上 18 歳未満 18 歳以上 例数 22 例 9 例 13 例 12 例 10 例 16 例 6 例 年齢（歳） 平均±標準偏差 14.55± 6.99 9.11± 1.9 18.31± 6.76 10± 2.34 20± 6.85 11.44± 3.27 22.83± 7.76 中央値 （最小値~最大値） 13 （6~38） 10 （6~11） 16 （12~38） 10.5 （6~14） 18 （15~38） 11 （6~16） 19.5 （18~38） 性別（例） 男 14（63.6%） 4（44.4%） 10（76.9%） 6（50.0%） 8（80.0%） 9（56.3%） 5（83.3%） 女 8（36.6%） 5（55.6%） 3（23.1%） 6（50.0%） 2（20.0%） 7（43.8%） 1（16.7%） 身長（cm） 平均±標準偏差 143.93± 18.39 127.18± 8.64 155.52± 13.65 130.39± 10.18 160.17± 11.19 137.66± 16.72 160.63± 11.05 中央値 （最小値~最大値） 142.15 （114~174.1） 126 （114~138） 151.9 （130.5~174.1） 129 （114~149） 163.35 （143.7~174.1） 136.45 （114~172.6） 163.35 （143.7~174.1） 体重（kg） 平均±標準偏差 47.87± 16.05 33.93± 8.04 57.53± 12.68 36.39± 9.1 61.65± 10.63 42.42± 14.44 62.43± 10.34 中央値 （最小値~最大値） 44.53 （25.7~76.55） 29.8 （25.7~47.45） 59.8 （35~76.55） 35.15 （25.7~53.65） 62.93 （44~76.55） 41.15 （25.7~70.95） 62.93 （45.05~76.55） ステロイドの有無 （例） なし 9（40.91%） 2（22.2%） 7（53.9%） 3（25.0%） 6（60.0%） 6（37.5%） 3（50.0%） 連日 2（9.1%） 1（11.1%） 1（7.7%） 1（8.3%） 1（10.0%） 2（12.5%） ― 隔日 11（50.0%） 6（66.7%） 5（38.5%） 8（66.7%） 3（30.0%） 8（50.0%） 3（50.0%） プレドニゾロン投 与状況調査（例） 調査不可能 2（9.1%） ― 2（15.4%） ― 2（20.0%） ― 2（33.3%） 調査可能 20（90.9%） 9（100%） 11（84.6%） 12（100.0%） 8（80.0%） 16（100.0%） 4（66.7%） 登録前365 日間 ステロイド* 総投与量（mg） 例数 20 例 9 例 11 例 12 例 8 例 16 例 4 例 平均±標準偏差 7237.08±2884.21 6859.83±1118.23 7545.73±3817.36 6986.13±2903.06 7613.5± 3010.93 7136.34±2893.34 7640± 3249.18 中央値 （最小値~最大値） 7112.5 （0~12255） 7160 （5500~9065） 7065 （0~12255） 7183.75 （0~11665） 6827.5 （4478~12255） 7183.75 （0~11665） 6827.5 （4650~12255） 免疫抑制剤（例） なし 5（22.7%） 2（22.2%） 3（23.1%） 3（25.0%） 2（20.0%） 4（25.0%） 1（16.7%） シクロスポリン 5（22.7%） 2（22.2%） 3（23.1%） 3（25.0%） 2（20.0%） 4（25.0%） 1（16.7%） その他の免疫抑制剤 6（27.3%） 1（11.1%） 5（38.5%） 2（16.7%） 4（40.0%） 3（18.8%） 3（50.0%） シ ク ロ ス ポ リ ン 及 び その他の免疫抑制剤 6（27.3%） 4（44.4%） 2（15.4%） 4（33.3%） 2（20.0%） 5（31.3%） 1（16.7%） *_{ステロイドはプレドニゾロン。} 参照：5.3.5.2-1 表 12.1-1，16.2-6，16.3.2から作成。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 28 / 32

表

2.7.2.5-6 RCRNS-02 試験の年齢区分ごとの人口統計学的ベースライン時特性（続き）

患者集団 全例 12 歳未満 12 歳以上 15 歳未満 15 歳以上 18 歳未満 18 歳以上 例数 22 例 9 例 13 例 12 例 10 例 16 例 6 例 その他の併用薬 （例） なし 2（9.1%） ― 2（15.4%） 1（8.3%） 1（10.0%） 1（6.3%） 1（16.7%） あり 20（90.9%） 9（100.0%） 11（84.6%） 11（91.7%） 9（90.0%） 15（93.8%） 5（83.3%） 既往歴 （例） なし 16（72.7%） 8（88.9%） 8（61.5%） 9（75.0%） 7（70.0%） 12（75.0%） 4（66.7%） あり 6（27.3%） 1（11.1%） 5（38.5%） 3（25.0%） 3（30.0%） 4（25.0%） 2（33.3%） 合併症 （例） なし 1（4.6%） ― 1（7.7%） ― 1（10.0%） 1（6.3%） ― あり 21（95.5%） 9（100.0%） 12（92.3%） 12（100.0%） 9（90.0%） 15（93.8%） 6（100.0%） *_{ステロイドはプレドニゾロン。} 参照：5.3.5.2-1 表 12.1-1，16.2-6，16.3.2から作成。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 29 / 32

表

2.7.2.5-7 RCRNS-02 試験の投与量ごとの人口統計学的ベースライン時特性

患者集団 全例 投与量 375 mg/m2_{投与群 500 mg 投与群} 例数 22 例 14 例 8 例 年齢（歳） 平均±標準偏差 14.55± 6.99 11± 3.35 20.75± 7.54 中央値 （最小値~最大値） 13（6~38） 11（6~18） 18.5（15~38） 性別（例） 男 14（63.6%） 7（50.0%） 7（87.5%） 女 8（36.4%） 7（50.0%） 1（12.5%） 身長（cm） 平均±標準偏差 143.93± 18.39 132.41± 10.69 164.08± 8.58 中央値 （最小値~最大値） 142.15 （114~174.1） 133.15 （114~149） 166.2 （151.5~174.1） 体重（kg） 平均±標準偏差 47.87± 16.05 37.55± 8.88 65.93± 6.36 中央値 （最小値~最大値） 44.53 （25.7~76.55） 37.45 （25.7~53.65） 65.58 （57.4~76.55） ステロイドの有無 （例） なし 9（40.9%） 5（35.7%） 4（50.0%） 連日 2（9.1%） 1（7.1%） 1（12.5%） 隔日 11（50.0%） 8（57.1%） 3（37.5%） プレドニゾロン投与 状況調査（例） 調査不可能 2（9.1%） 1（7.2%） 1（12.5%） 調査可能 20（90.9%） 13（92.9%） 7（87.5%） 登録前365 日間 ス テ ロ イ ド*_{総 投 与} 量（mg） 例数 20 例 13 例 7 例 平均±標準偏差 7237.08±2884.21 6793.19±2865.19 8061.43±2950.26 中央値 （最小値~最大値） 7112.5 （0~12255） 7160 （0~11665） 7065 （4650~12255） 免疫抑制剤（例） なし 5（22.7%） 3（21.4%） 2（25.0%） シクロスポリン 5（22.7%） 3（21.4%） 2（25.0%） その他の免疫抑制剤 6（27.3%） 3（21.4%） 3（37.5%） シ ク ロ ス ポ リ ン 及 び その他の免疫抑制剤 6（27.3%） 5（35.7%） 1（12.5%） その他の併用薬（例） なし 2（9.1%） 1（7.1%） 1（12.5%） あり 20（90.9%） 13（92.9%） 7（87.5%） 既往歴（例） なし 16（72.7%） 11（78.6%） 5（62.5%） あり 6（27.3%） 3（21.4%） 3（37.5%） 合併症（例） なし 1（4.6%） ― 1（12.5%） あり 21（95.5%） 14（100.0%） 7（87.5%） *_{ステロイドはプレドニゾロン。} 参照：5.3.5.2-1 表 12.1-1，16.2-6，16.3.2から作成。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 30 / 32

表

2.7.2.5-8 RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験で本剤を投与した 54 例の年齢区分ごとの人口統計学的ベースライン時特性

対象集団 RCRNS-01 試験と RCRNS-02 試験の本剤投与症例 全年齢 12 歳未満 12 歳以上 15 歳未満 15 歳以上 18 歳未満 18 歳以上 例数 54 例 29 例 25 例 34 例 20 例 44 例 10 例 年齢（歳） 平均±標準偏差 12.6±6.2 8.3±2.5 17.5±5.4 9.0±2.8 18.8±5.4 10.5±3.7 21.9±6.2 性別（例） 男 39（72.2%） 18（62.1%） 21（84.0%） 22（64.7%） 17（85.0%） 30（68.2%） 9（90.0%） 女 15（27.8%） 11（37.9%） 4（16.0%） 12（35.3%） 3（15.0%） 14（31.8%） 1（10.0%） 身長（cm） 平均±標準偏差 139.58±20.81 125.04±14.88 156.44±12.08 127.80±15.77 159.60±10.28 134.89±19.60 160.20±11.54 中央値 （最小値~最大値） 139.35 （90.6~174.1） 126.00 （90.6~150.7） 156.20 （130.5~174.1） 129.30 （90.6~160） 160.45 （140.0~174.1） 136.15 （90.6~172.6） 163.35 （140.0~174.1） 体重（kg） 平均±標準偏差 44.35±17.55 31.94±9.70 58.76±12.98 33.92±10.45 62.10±11.97 39.74±15.46 64.67±10.47 中央値 （最小値~最大値） 44.00 （14.3~84.0） 29.80 （14.3~54.7） 58.05 （35.0~84.0） 31.70 （14.3~54.7） 62.58 （44.0~84.0） 37.90 （14.3~84.0） 63.50 （45.1~83.9） ステロイドの有無 （例） なし 17（31.5%） 6（20.7%） 11（44.0%） 7（20.6%） 10（50.0%） 12（27.3%） 5（50.0%） 連日 9（16.7%） 5（17.2%） 4（16.0%） 5（14.7%） 4（20.0%） 7（15.9%） 2（20.0%） 隔日 28（51.9%） 18（62.1%） 10（40.0%） 22（64.7%） 6（30.0%） 25（56.8%） 3（30.0%） プレドニゾロン 投与状況（例） 調査不可能 7（13.0%） 4（13.8%） 3（12.0%） 4（11.8%） 3（15.0%） 5（11.4%） 2（20.0%） 調査可能 47（87.0%） 25（86.2%） 22（88.0%） 30（88.2%） 17（85.0%） 39（88.6%） 8（80.0%） 登録前365 日間 ステロイド* 総投与量（mg） 例数 47 例 25 例 22 例 30 例 17 例 39 例 8 例 平均±標準偏差 6487.0±3320.3 5394.4±2292.6 7728.5±3886.6 5957.3±3182.6 7421.6±3447.0 6252.6±3321.9 7629.7±3277.5 中央値 （最小値~最大値） 6315.0 （0~14,380） 5500.0 （1867~11,010） 7420.0 （0~14,380） 5905.5 （0~14,280） 7065.0 （2,235~14,380） 6000.0 （0~14,380） 7435.0 （2,235~12,255） *_{ステロイドはプレドニゾロン。} 参照：5.3.5.4-1 5.1.1改変。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 31 / 32

表

2.7.2.5-8 RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験で本剤を投与した 54 例の年齢区分ごとの人口統計学的ベースライン時特性（続き）

対象集団 RCRNS-01 試験と RCRNS-02 試験の本剤投与症例 全年齢 12 歳未満 12 歳以上 15 歳未満 15 歳以上 18 歳未満 18 歳以上 例数 54 例 29 例 25 例 34 例 20 例 44 例 10 例 免疫抑制剤（例） なし 10（18.5%） 4（13.8%） 6（24.0%） 5（14.7%） 5（25.0%） 7（15.9%） 3（30.0%） シクロスポリン 10（18.5%） 5（17.2%） 5（20.0%） 6（17.6%） 4（20.0%） 8（18.2%） 2（20.0%） その他の免疫抑制剤 13（24.1%） 7（24.1%） 6（24.0%） 9（26.5%） 4（20.0%） 10（22.7%） 3（30.0%） シクロスポリン及び その他の免疫抑制剤 21（38.9%） 13（44.8%） 8（32.0%） 14（41.2%） 7（35.0%） 19（43.2%） 2（20.0%） その他の併用薬 （例） なし 3（5.6%） 1（3.5%） 2（8.0%） 2（5.9%） 1（5.0%） 2（4.5%） 1（10.0%） あり 51（94.4%） 28（96.6%） 23（92.0%） 32（94.1%） 19（95.0%） 42（95.5%） 9（90.0%） 既往歴（例） なし 36（66.7%） 21（72.4%） 15（60.0%） 23（67.6%） 13（65.0%） 31（70.5%） 5（50.0%） あり 18（33.3%） 8（27.6%） 10（40.0%） 11（32.4%） 7（35.0%） 13（29.6%） 5（50.0%） 合併症（例） なし 3（5.6%） 2（6.9%） 1（4.0%） 2（5.9%） 1（5.0%） 3（6.8%） ― あり 51（94.4%） 27（93.1%） 24（96.0%） 32（94.1%） 19（95.0%） 41（93.2%） 10（100%） *_{ステロイドはプレドニゾロン。} 参照：5.3.5.4-1 5.1.1改変。

リツキサン注10mg/mL 2.7.2 臨床薬理の概要 32 / 32

図

2.7.2.5-1 RCRNS-01 試験の末梢血中 B 細胞の累積枯渇曲線

* グラフ内の数字は numbers at risk。 参照：5.3.5.1-1 図 14.2.10-1。

図

2.7.2.5-2 RCRNS-02 試験の末梢血中 B 細胞の累積枯渇曲線

* グラフ内の数字は numbers at risk。末梢血中 B 細胞の枯渇を確認した日を起算 日として，「末梢血中B 細胞数の回復（5 個/μL 以上）を確認するまでの期間」と したことから枯渇を認めなかった1 例は解析から除外した。 参照：5.3.5.2-1 図 11.4.1.4.2-1 。

リツキサン注10mg/mL 2.7.3 臨床的有効性 1 / 48

リツキサン注 10mg/mL

（リツキシマブ（遺伝子組換え））

難治性ネフローゼ症候群

第 2 部（モジュール 2）：CTD の概要（サマリー）

2.7.3 臨床的有効性

全薬工業株式会社

リツキサン注10mg/mL 2.7.3 臨床的有効性

2 / 48

略語一覧

略語

英名

和名及び定義

AUC

area under the curve

血中濃度－時間曲線下面積

AG モデル

Andersen and Gill model

-CD20

cluster of differentiation 20

（ヒト白血球分化抗原及びその抗原

を認識するモノクローナル抗体の国

際的分類法）

C

max

maximum concentration

最高血中濃度

FAS

full analysis set

最大の解析対象集団

HACA

human anti-chimeric antibody

ヒト抗キメラ抗体

ISKDC

International study of kidney disease

in children

国際小児腎臓病研究班

PPS

per protocol set

実施計画書に適合した対象集団

PSL

prednisolone

プレドニゾロン

PWP モデル

Prentice,Williams and Peterson

model