別添３

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別添３

厚生労働科学研究費補助金（臨床研究等 ICT 基盤構築・人工知能実装研究事業）

総合研究報告書

機械学習を活用した診療情報の体系的な把握・分析に基づく、疾患との新たな関連性 を発見するための研究

研究代表者 金谷 泰宏 国立保健医療科学院・健康危機管理研究部

研究要旨

稀少疾患は、症例が少ないが故に疾患概念を構築することが難しい。わが国においては平成 13 年度より全国規模で稀少疾患に関する患者情報を集積させ、データベースを構築してきた。本研 究においては、専門医による診断プロセスを人工知能により機械学習させることで、専門医と人 工知能の間でどの程度の一致率を得ることができるか、また、腎機能障害を伴う膠原病を対象と して、登録情報から血液透析の予後リスクを予測できるかについて検証を行った。

Ａ ． 研 究 目 的

本 研 究 は 、厚 生 労 働 省 が 管 理 す る 難 治 性 疾 患 デ ー タ ベ ー ス を 活 用 し 、 人 工 知 能 を 用 い て 診 断 基 準 の 妥 当 性 、 診 断 基 準 と の 関 連 性 が 高 い 項 目 を 明 ら か に す る 。特 に 、 早 期 に お け る 診 断 が 困 難 と さ れ る 神 経 疾 患 、 腎 臓 疾 患 を 取 り 上 げ 、 専 門 医 に よ る 診 断 と 人 工 知 能 に よ る 診 断 と の 乖 離 を 検 証 す る も の で あ る 。 こ れ ら の 検 証 を 踏 ま え 、 専 門 医 以 外 に よ り 提 供 さ れ た 診 療 情 報 か ら 確 実 に 対 象 と な る 疾 患 を 絞 り 込 め る プ ロ グ ラ ム を 開 発 し 、 都 道 府 県 等 で の 実 装 を 目 指 す 。

Ｂ ． 研 究 方 法 B.1 研 究 計 画

初 年 度 に お い て は 、厚 生 労 働 省 に お け る 特 定 疾 患 治 療 研 究 事 業 に よ っ て 収 集 さ れ た デ ー タ ベ ー ス を 活 用 し 、 機 械 学 習 プ ロ グ ラ ム を 利 用 し て 神 経 難 病 の う ち MSA を 、 腎 臓 疾 患 と し て 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 を 対 象 と し て 調 査 票 に お け る 登 録 項 目 と 確 定 診 断 と の 関 係 性 に つ い て 検 討 を 行 う （ 市 川 ）。さ ら に 、機 械 学 習 に よ っ て 得 ら れ た 各 項 目 間 の 関 連 性 に つ い て 共 分 散 構 造 分 析 を 用 い て 検 証 を 行 う（ 金 谷 、江 藤 ）。欧 米 の 登 録 項 目 を 参 考 に 神 経 疾 患及 び腎 臓 疾 患 の 病態 把 握に向け たミ ニ マム デ ー タ 分担研究者

市川 学 芝浦工業大学 システム理工学部 環境システム学科 准教授

江藤亜希子 国立保健医療科学院 上席主任研究官 佐々木秀直 北海道大学大学院

神経内科学教室 特任教授

矢部一郎 北海道大学大学院 神経内科学教室

准教授

鈴木裕介 順天堂大学医学部 大学院医学研究科 腎臓内科学講座 教授 眞野 訓 順天堂大学医学部

革新的医療技術開発 研究センター 准教授 冨田奈穂子 国立保健医療科学院

主任研究官 佐藤洋子 防衛医科大学校

防衛医学研究センター 医療工学研究部門 助教

嶋澤るみ子 東海大学医学部 臨床薬理学 教授

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セッ トを作成 す る（眞 野、冨 田）。北 海道 大学 病院に お い て は 、Hokkaido Rare diseases Consortium for MSA (HoRC- MSA)を 用 い て 人 工 知 能 に よ る 診 断 プ ロ グ ラ ム の 妥 当 性 の 検 証 を 行 う （佐 々 木、 金 谷 ）。ま た 、ミ ニ マム デ ー タ セッ トを 用 い た 腎 臓領 域に お け る 症 例 デ ー タ ベ ー ス の 構 築 を 行 う と と も に 、他の 腎 疾 患 を 伴 う 膠 原 病 に 対 象 を広げ る（眞 野、冨 田）。２ 年 目 に お い て は 、 初 年 度 に お け る 機 械 学 習 の結 果を 踏 ま え 、 神 経 疾 患 （ 14 疾 患 ） 及 び腎 臓 疾 患 （ ３ 疾 患 ） を 対 象 と し た 診 断 プ ロ グ ラ ム の 構 築 を 行 う（ 市 川 ）。さ ら に 、 機 械 学 習 に よ り 登 録 項 目 の 妥 当 性 を 検 証 し 、 神 経 疾 患及 び腎 臓 疾 患 に 対 す る ミ ニ マム デ ー タ セッ トを 構 築 す る（ 金 谷 ）。

北 海道大学 病院 及 び 順 天 堂 大学革 新的 医 療技 術開 発 研 究 センタ ー に お い て 機 械 学 習 に よ る 診 断ア ル ゴリズム の 検 証 を 行 う

（佐 々 木、鈴 木、金 谷 ）。３ 年 目 に お い て は 、２年次に設計 し た 神 経 疾 患及 び腎 臓 疾 患 の 診 断 プ ロ グ ラ ム の改 修と 検 証 を 行 う（矢 部、鈴 木、市 川 ）。２年次ま で の 研 究 で 明 ら か に な っ た 予 後因 子をア ウ ト カ ム と し て 登 録 項 目 と の 関 連 性 を 共 分 散 構 造 分 析 に よ り 明 ら か に す る（ 金 谷 、佐藤 ）。

B.2 研 究資 料

研 究資 料に つ い て は 、厚 生 労 働 省 に 登 録 さ れ た 特 定 疾 患 治 療 研 究 事 業・ 臨 床調 査 個人 票 デ ー タ ベ ー ス を 活 用 す る 。 な お 、 当該デ ー タ の 利 用 に つ い て は 、 厚 生 労 働 省健 康 局難 病課よ り 利 用承 認を 得 て い る

（健疾 発 0708 第 1 号。 平 成 22 年 7 月 8 日）。ま た 、地 域に お け る 神 経 疾 患 の デ ー タ ベ ー ス と し て 平 成 27 年 度 よ り AMED の 研 究支 援を受け て 開始さ れ た Hokkaido Rare diseases Consortium for MSA (HoRC-MSA) と の 連携を図る 。

（倫理面 への配 慮）

疫学 研 究 に 関 す る倫理 指針を 踏 ま え 、 各 機 関 に お い て承 認を 得 た 。

B.3 解析システム

機 械 学 習 用 ライ ブラ リ Chainer（https ://chainer.org） を 用 い て ３層構 造 か ら

な るニ ュー ラル ネ ッ ト ワー ク を 用 い た 。

Ｃ． 研 究結 果

C.1 神 経 難 病 デ ー タ ベ ー ス の 構 築 神 経 難 病 に 関 し て は 、2004〜 08 年 度 ま で 厚 生 労 働 省 特 定 疾 患 調 査解析システム に 登 録 の あ っ た脊 髄 小 脳 変性 症 （ SCD）

の新規 登 録 症 例 7,073 例 、 多系 統 萎 縮症 (MSA)の新規 登 録 症 例 4,949例 の デ ー タ ク リ ーニ ング を 行 い解析 用 の デ ー タ ベ ー ス を 構 築 し た 。

C.2 人 工 知 能 に よ る 神 経 難 病 の解析 ミ ニ マム デ ー タ・セッ トと し て 、 神 経 分 野に 関 し て試行 的 に①初 発 症状、②発 病 様 式 ・経過、③神 経 学 的 初見、④画像 所 見、⑤生 活状 況の 各 項 目 （Neurol Med Chir, 2017)を選 択し 、 機 械 学 習 に よ る 自 動診 断 を試 みた 。 多系 統 萎 縮症

（ MSA） と し て デ ー タ が揃っ て い る 3577 例 （ SND904例,SDS387例,OPCA2116例 ） を 用 い て 、 各 10 例 をテスト用 デ ー タ と し て残る 3347例 で 機 械 学 習 を 行 っ た 。 機 械 学 習 と 専 門 医 と の 診 断 一 致 率 は SND97%、 SDS 71%、OPCA88%で あ っ た （表 １）。

表 １ MSA 機 械 学 習結 果

脊 髄 小 脳 変性 症 （ SCD） に 関 し て は 、 デ ー タ が揃っ て い る 7073 例 を 対 象 と し た 。内 訳と し て 、孤発型 SCD(sSCD)2793 例 、常 染 色 体 優性 SCD（ AD_SCD） 1537 例 、常 染 色 体 劣性 SCD（ AR_SCD）69例 、 その他 遺 伝 型（Other_SCD）60例 、痙性 対麻 痺（ SP） 373 例 を 用 い た 。結 果と し て 、sSCD 95%、 AD_SCD 86%、 AR_SCD 0%、Other SCD 0%、 SP 83%と AR_SCDと その他 遺 伝 型を除 く SCDに つ い て は 80%

を超え る正確 性 を持っ て 専 門 医 と 診 断結 果が 一 致 し た 。

表 ２ SCA 機 械 学 習結 果

Diagnoses by reviewing committee

Diagnostic probability estimated by AI

SND SDS OPCA

SND n=10 0.97 0.03 0.02 0.02 0

SDS n=10 0.15 0.06 0.71 0.08 0.14 0.06

OPCA n=10 0.12 0.12 0.01 0.01 0.88 0.13

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C.3 診 断 一 致 率 の向上 に向け た 検 証

MSA に つ い て は 、 SDN97%、OPCA88%と 高 い 確 率 で 、 専 門 医 と 人 工 知 能 に よ る 診 断 の 一 致 が示さ れ た が 、 SDS に つ い て は 一 致 率 が 71%と低い傾 向を示し た 。そこ で 、 SDS の 診 断 に不 可 欠と さ れ るシ ェロ ング試 験デ ー タ を補う こ と で 一 致 率 が ど の 程 度向上 す る か 検 証 を試 みた 。 デ ー タ の補 足に よ り 診 断 一 致 率 を約 80%程 度 ま で引き 上 げ る こ と が で き た 。 ま た 、 MSA の 診 断 に お い て 高 い相関 を有す る 項 目 と し て６項 目 （失調 症状、パーキ ン ソ ニ ズ ム 、歩行異 常、前 屈 姿 勢の有 無、固 縮、

指 タップ ） を 得 る こ と が で き た 。相関 の 高 い 項 目 を 用 い た 予 測 と 全 項 目 を 用 い た 予 測 で 一 致 率 を比 較し た場 合、前者 は 84%、 後 者 は 81%と相関 の 高 い 項 目 を 用 い た 機 械 学 習 の優 位性 が示 唆さ れ た 。 な お 、決定木を 用 い た 検 証 に お い て 、木 の深さ を 4〜 20 層で比 較し た場 合、4 層 で 全 項 目 を 用 い た場 合の 一 致 率 は 88%と 最も 高 い値を示し た が 、5 層以 上 に し た 場 合、 一 致 率 は低下傾 向を示し た 。 C.4 腎 疾 患 デ ー タ ベ ー ス の 構 築

腎 臓 分野に つ い て は 、 デ ー タ セッ トと し て 、 性 別 、 登 録時・発 症時の 年齢、合 併症 （感染症 、消 化 器 潰 瘍、糖 尿病 、 高 血圧症 、圧 迫 骨 折、骨 壊 死、心 筋 梗 塞、 脳梗 塞、悪性腫 瘍、DIC）、 検 査所 見（白 血球 減少 、 リン パ球 減少 、 血小板 減少 、 0.5g/日以 上 の持続性 タン パク尿、抗 Sm 抗体陽性 、抗カ ルジ オリピン抗体、ルー プ ス抗 凝固 因 子、 血清 梅 毒 反 応 偽 陽 性 ）、 治 療状 況（副腎皮 質ステロイド、 非ステロイド系抗炎 症薬、免疫抑 制 剤、

血漿 交 換療 法 ） を選 択し た 。 C.5 膠 原 病 に 伴 う 腎 障 害 の 予 測

特 定 疾 患 調 査解析システム よ り 2004-

2008年 度 に申 請が あ っ た 症 例 の う ち 、2 年 以 上 連続 更新し 、 初 年 度 に お い て 血 液 透 析未実施で あ る 24,591 例 を 対 象 と し て 、 機 械 学 習 に よ り 患 者毎の 人 工 透 析 の 必 要性 の是 非に つ い て 検 証 を試 みた 。 し か し な が ら 、 人 工 透 析 を必 要と し た 症 例 は 全体の 0.76%に と ど ま り 、 機 械 学 習 に よ り 人 工 透 析 の必 要の可否に つ い て示す に至ら な か っ た 。 一 方 で 、COX ハ ザード 解析 に よ り 、合併症 と し て感染症 、 高 血 圧症 、免疫抑 制 剤 使用 、 血小板 減少 （ 10 万/mm3 以下）、0.5g/日以 上 の持続性蛋 白 尿が 人 工 透 析 症 例 と の 関 連 性 が 高 い こ と が示さ れ た 。 さ ら に 、 膠 原 病 に合併す る 腎 障 害 リ ス ク の 予 測 に つ い て は 、強 皮 症 症 例 23,452例 の う ち 、 初 年 度 に強 皮 症 腎 ク リ ーゼが なく（20,380例 ）、１年 後 の更新デ ー タ が あ る 9,869例 を 対 象 に 解析 を 行 っ た 。１年 後 の強 皮症 腎 ク リ ー ゼあ り をア ウ ト カム と し た （ア ウ ト カム 発 生数 ；53 例 ）。 多変量解析 に よ り 、体 幹・上腕の皮 膚 硬 直、手指先 端部の虫 食 い状瘢 痕、前腕 伸 側 硬 化、心伝導障 害 が リ ス ク因 子と し て 明 ら か と さ れ た 。 ま た 、 治 療選 択と の 関 係 に つ い て は 、 初 年 度 で は副腎皮 質ステロイド、免疫抑 制 剤、非ステロイド系抗炎 症剤、 プ ロ ス タ サイク リン、 ACE阻害剤で有意な差は認 め ら れ な か っ た 。 一 方 で 、２年 後 の更新 デ ー タ が あ る 6,748例 で の解析 で は 、 多 変量解析 に お い て プ ロ ス タサイク リンの 使用 例 に お い て有意に 腎 ク リ ーゼの リ ス ク が 高 い傾 向が示さ れ た 。

Ｄ． 考察 D.1 診 断 基 準

診 断 基 準 と は 、臨 床 所 見、検 査所 見、画 像 所 見、鑑別 診 断 等 の様 々な客 観的 な視 点か ら 一 定 の 共通す る要 素を持ち合わ せ た 疾 患 の 集団を捉え る た め に 研 究 者 の合 意に 基づい て設定 さ れ る 。 こ の た め 、新 た な 検 査 法 の出 現に 伴 い 、 診 断 基 準 は見 直さ れ る 。 と り わ け 、数が 少 な い 稀 少 疾 患 に お い て は 、数が 少 な い こ と か ら 対 象

Diagnoses by reviewing committee

Diagnostic probability with AI

sSCD AD_SCD AR_SCD Other_SCD SP

sSCD n=10 0.95 0.07 0.04 0.06 0.00 0.00 0.00

AD_SCD n=10 0.09 0.26 0.86 0.30 0.01 0.03 0.02 0.01 0.00 0.04 AR_SCD n=10 0.30 0.34 0.38 0.22 0.04 0.07 0.04 0.03 0.19 0.23 Other_SCD n=10 0.34 0.39 0.60 0.35 0.03 0.03 0.03 0.02 0.00 0.06 SP n=10 0.09 0.21 0.07 0.19 0.00 0.03 0.00 0.02 0.83 0.31

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と す る 集団の 全容を把 握す る こ と は 難 し く、 発 症 か ら の時間 経過、何ら か の介 入 に よ り臨 床病態は大きく 修飾さ れ る 。 こ れ が結 果と し て 確 定 診 断 を遅ら せ る 原因 と も な っ て い る 。そこ で 、本 研 究 で は 、専 門 医 が現行 の 診 断 基 準 で「 ほ ぼ確 定」以 上 の判断 を下し 、 国 と し て デ ー タ 登 録 を 行 っ て き た 特 定 疾 患 治 療 研 究 事 業 対 象 疾 患 を 対 象 に 、 登 録時の臨 床調 査個人 票 デ ー タ を 用 い て 、 機 械 的 に過去の 診 断 プ ロ セ ス を 学 習 さ せ る こ と で 、 神 経 難 病 の 多 系 統 萎 縮症 （ MSA ）及 び 脊 髄 小 脳 変性 症 (SCA)の 診 断 が可能 か に つ い て 検 証 を試 みた 。

D.2人 工 知 能 の設計 と課題

人 工 知 能 と し て Chainer を 用 い た が 、当 初２ 層で 構 築 し た も の の回 答を導くこ と が 困 難 で あ り 、最 終的 に は ３層構 造 と し た 。加え て 、機 械 学 習 を 行 う 上 で 、欠損の 多 い デ ー タ は除外 す る か 、欠損し た 情 報 を補完す る必 要が あ る 。 ま た 、今 回の 検 証 で は 、臨 床調 査個人 票 の デ ー タ を 用 い た が 、北 海道大学 に お け る MSA の デ ー タ ベ ー ス （HoRC-MSA） に使用 さ れ て い る 患 者レ コードの 構 造 、使用 さ れ て い る 各 項 目 と必 ずし も１対１で 対応し て お らず、 事 後 、 本システム の普及を図る 上 で 、 患 者レ コードの標準化が不 可 欠で あ る と 考 え ら れ た 。 さ ら に 、今 回 使用 し た デ ー タ ベ ー ス に お い て 、臨 床調 査個人 票 に お い て 、開眼 時 立位能力の 項 目 と し て 。「支 持 な し で立位 可能 な場 合」と「自力 立位 不 可能 な場 合」の双方 を選 択し て い るケー ス が相当数散見さ れ た 。 こ の よ う なケー ス をその ま ま 機 械 学 習 に か け た場 合、誤 っ た解釈を招くこ と と な る た め 、論理 的 な個人 票 の設計 が求め ら れ る 。

D.3 MSA及 び SCDの解析結 果

MSA及 び SCDの解析 に介し て 、解析 に適 さ な い 症 例 が 、MSA で 4949例中 1372例 、 SCDで7073 例中2241 例 が認め ら れ る 等 、 今後 の 人 工 知 能 の 実 装 に お け る課題で あ る 。今 回の 検 証 で 、 と り わ け欠損 値が 多 い 画像情 報 を 外 し た場 合、 診 断 一 致 率 は

70%に も満た な い 等 、デ ー タ に よ っ て大き く影 響す る も の 、そう で な い も の の判別 を進め る必 要が あ る 。我々が設計 し た 人 工 知 能 に よ る MSA の 診 断結 果に 関 す る 検 証 で は 、SND 及 び OPCA はほ ぼ人 工 知 能 の 診 断結 果と 専 門 医 の判定 は 一 致 す る こ と が認め ら れ た 。一 方 で 、SDS は SNDと OPCA に含ま れ る も の がそれぞれ 15%ずつ認め ら れ た 。SCDに 関 し て は 、sSCD、AR_SCD、

SPでほ ぼ全数が 専 門 医 の 診 断 と 一 致 し た が 、他 遺 伝性 お よび 常 劣性 は 全数で 専 門 医 の 診 断 の 一 致 が認め ら れず、 多くの 症 例 が 、孤発 、常 優性 に 分類さ れ る 等 、診 断 プ ロ セ ス に お け る課題が示 唆さ れ た 。 ま た 、 人 工 知 能 に よ る MSA の 診 断精度 の 向上 に向け て 、① 失調 症状（-0.773）、

② パーキ ン ソ ニ ズム(0.731)、③ 歩行異 常 (-0.422)、④ 前 屈 姿 勢 (-0.404)、⑤ 固 縮 (-0.529)、⑥指 タップ(-0.364)の６項 目 が 診 断 と大きく 相関 す る傾 向が示さ れ た 。 さ ら に 、決定木 解析 で は 、 すべて の 項 目 を 用 い る場 合、深度 を増 やし た と し て も過学 習 と な り 、 一 致 率 の低下を示し た 。 一 方 で 、選 択項 目 を 用 い た場 合は 、 深度 を増 やす こ と で 一 致 率 は低下す る が 、 一 定 の値で安定化す る こ と が示さ れ た 。

D.4 診 断 一 致 率 の向上 に向け た 検 証 診 断精度 の向上 に は 、相関 の 高 い 項 目

（相関 係数が|0.3|以 上 の 項 目 ）を選 択的 に 用 い たほう が 、 よ り 高 い正答率 が 得 ら れ た 。 一 方 で 、決定木に お け るハイ パー パラメー タ と し て 、 本 研 究 で は「木の深 さ」を 用 い た が 、max_depthを 4 に設定 し た場 合、all_feature（ 全 項 目 ） は 、 select_feature（相関 の 高 い 項 目 ）と比 較 し て 、88.2%の 一 致 率 を示し た 。all- feature は 、max-depthを大きくす る に従 い 一 致 率 が下が る反面、select feature に お け る 一 致 率 は max-depth を増大し て も 一 定レベルを維持す る こ と が示さ れ た 。 こ れ は 、 予 後 リ ス ク の 予 測 を 行 う場 合に も あ て は ま る も の と 考 え ら れ た 。 D.5 腎 臓領 域 への応用

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SLE 症 例 を 用 い て 、 人 工 透 析 が将 来的 に 必 要と さ れ る か否か に つ い て 、 機 械 学 習 に よ る 予 測 の可能 性 を 検 証 し た 。課題と し て 、全 症 例 24,591 例 の う ち 人 工 透 析 を 必 要と し た 症 例 は 186 例 と 機 械 学 習 に足 り る 症 例数を 得 る こ と が で きず、 予 測 に は至ら な か っ た 。一 方 で 、COX ハ ザード解 析 に よ り 、①感染症 の合併、②高 血圧症 の合併、③免疫抑 制 剤 使用 、④血小板 減 少（ 10万/mm³以下）、⑤ 0.5g/日以 上 の持 続性蛋 白 尿が 血 液 透 析への導 入と の 関 連 性 が 高 い こ と が示さ れ た 。 さ ら に 、強 皮 症 に お け る 検 証 で も 、① 体幹・上腕の皮 膚 硬 直、②手指先 端部の虫 食い状瘢 痕、

③ 前腕 伸 側 硬 化、④心伝導障 害 が 血 液 透 析導 入の リ ス ク因 子と し て 明 ら か と さ れ た 。

Ｅ．結論

稀 少 疾 患 は 、 症 例 が 少 な い が 故 に 疾 患 概 念 を 構 築 す る こ と が 難 し い 。 こ の た め 、 わ が 国 に お い て は 平 成 13 年 度 よ り 全 国 規 模 で 稀 少 疾 患 に 関 す る 患 者 情 報 を 登 録 す る 特 定 疾 患 調 査解析システム よ り 症 例 の 集 積 が 行 わ れ て き た と ころで あ る 。そ こ で 、 本 研 究 に お い て は 、 こ れ ら デ ー タ ベ ー ス を 用 い て 人 工 知 能 に よ る 機 械 学 習 を試 みる こ と で 、 症 例数が 少 なく、臨 床 所 見、 画像診 断 、遺 伝 子診 断 を総合的 に 組み 合わ せ る こ と で正確 な 診 断 が 得 ら れ る 多系 統 萎 縮症(MSA)、脊 髄 小 脳 変性 症 (SCA)を 取 り 上 げ 、人 工 知 能 に よ る 診 断 プ ロ セ ス の 妥 当 性 に つ い て 検 証 を試 みた 。 一 方 で 、 診 断 に必 要と さ れ る 項 目 を増 や し て も逆に過学 習 と な る こ と で 診 断精度 の低下を招くこ と が示さ れ た 。

腎 臓 疾 患 に つ い て も 初 診時に お け る臨 床 所 見と 検 査所 見か ら重症化の可否と の推 計 が 人 工 知 能 で可能 と な る か に つ い て 検 証 を試 みた が 、 症 例数が極め て 少 なく 結 果を 得 る こ と は で き な か っ た 。

Ｆ．健 康危 険情 報 な し

Ｇ． 研 究 発表

1. 論 文発表

1) Sato Y, Kazumata K, Nakatani E, Houkin K, Kanatani Y.

Characteristics of Moyamoya Disease Based on National Registry Data in Japan. Stroke.

2019 50(8): 1973-1980.

2) Eto A, Fujita M, Nishiyama Y, Saito T, Molina DM, Morikawa S, Saijo M, Shinmura Y, Kanatani Y.

Profiling of the antibody response to attenuated LC16m8 smallpox vaccine using protein array analysis. Vaccine. 2019 37(44): 6588-6593.

3) Uwatoko H, Hama Y, Takahashi Iwata I, Shirai S, Matsushima M, Yabe I, Utsumi J, Sasaki H.

Identification of plasma microRNA expression changes in multiple system atrophy and Parkinson’s disease. Mol. Brain. 12: p49, 2019 4) Shirai S, Yabe I, Takahashi-Iwata I, Matsushima M, Ito YM, Takakusaki K and Sasaki H. The responsiveness of triaxial accelerometer measurement of gait ataxia is higher than that of the Scale for the Assessment and Rating of Ataxia in the early stages of spinocerebellar ataxia.

Cerebellum. 18; p721-30, 2019 5) Myette JR, Kano T, Suzuki H, Sloan

SE, Szretter KJ, Ramakrishnan B, Adari H, Deotale KD, Engler F, Shriver Z, Wollacott AM, Suzuki Y, Pereira BJG. A Proliferation Inducing Ligand (APRIL) targeted antibody is a safe and effective treatment of murine IgA nephropathy. Kidney Int. 96(1);

p104-16, 2019

6) Hirano K, Matsuzaki K, Yasuda T, Nishikawa M, Yasuda Y, Koike K,

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Maruyama S, Yokoo T, Matsuo S, Kawamura T, Suzuki Y. Association Between Tonsillectomy and Outcomes in Patients with Immunoglobulin A Nephropathy. AMA Netw Open. 2(5); e194772, 2019.

7) Barbour SJ, Coppo R, Zhang H, Liu ZH, Suzuki Y, Matsuzaki K, Katafuchi R, Er L, Espino- Hernandez G, Kim SJ, Reich HN, Feehally J, Cattran DC;

International IgA Nephropathy Network. Evaluating a New International Risk-Prediction Tool in IgA Nephropathy. JAMA Intern Med. 179(7); 942-52, 2019.

8) Shimizu Y, Wakabayashi K, Hayashi Y, Hara K, Aoyama R, Niimi Y, Tomino Y, Wada R, Hata M, Suzuki Y. MPGN type 3 associated with pemphigus herpetiformis mimicking PGNMID and dermatitis herpetiformis. Case Rep Nephrol Dial. 9(1); p15-24, 2019.

9) Wakabayashi K, Yanagawa H, Hayashi Y, Aoyama R, Shimizu Y, Tomino Y, Suzuki Y. Progressive renal dysfunction due to IgG4- related kidney disease that is refractory to steroid therapy.

Case Rep Nephrol Dial. 9(1); p1- 7, 2019.

10)Shimizu Y, Wakabayashi K, Totsuka A, Hayashi Y, Nitta S, Hara K, Akira M, Tomino Y, Suzuki Y.

Exercise-induced acute kidney injury (EAKI) in a police officer with hereditary renal hypouricemia. Case Rep Nephrol Dial. 9(2); p92-101, 2019

11) Koshida T, Wu S, Suzuki H, Wanchoo R, Bijol V, Tomita S, Suzuki Y, Jhaveri K. Thrombotic Microangiopathy in Dasatinib-

treated patients with Chronic Myeloid Leukemia. Journal of Onco-Nephrology. P1-5, 2019.

12) Yoshida K, Kuwabara S, Nakamura K, Abe R, Matsushima A, Beppu M, Yamanaka Y, Takahashi Y, Sasaki H, Mizusawa H; Research Group on Ataxic Disorders. Idiopathic cerebellar ataxia (IDCA):

Diagnostic criteria and clinical analyses of 63 Japanese patients.

J Neurol Sci. 2018; 15(384): 30- 35.

13) Uwatoko H, Hama Y, Iwata IT, Shirai S, Matsushima M, Yabe I, Utsumi J, Sasaki H.

Identification of plasma microRNA expression changes in multiple system atrophy and Parkinson's disease. Mol Brain, 2019; 12(1), 49.

14) Shirai S, Yabe I, Takahashi-Iwata I, Matsushima M, Ito YM, Takakusaki K, Sasaki H. The Responsiveness of Triaxial Accelerometer Measurement of Gait Ataxia Is Higher than That of the Scale for the Assessment and Rating of Ataxia in the Early Stages of Spinocerebellar Degeneration. Cerebellum. 2019 Apr 16 [Epub ahead of print].

15) Eto A and Kanatani Y, Countering.Bioterrorism: Current Status and Challenges - A Focus on Pharmaceutical Products and Vaccines -.ADC Letter.2018;5(2):

50-52.

16) Suzuki H, Yasutake J, Makita Y, Tanbo Y, Yamasaki K, Sofue T, Kano T, Suzuki Y. IgA nephropathy and IgA vasculitis with nephritis have a shared feature involving galactose-deficient IgA1-oriented

9

pathogenesis. Kidney Int.

93(3), 700-705, 2018.

17) Asao R, Seki T, Takagi M, Yamada H, Kodama F, Hosoe-Nagai Y, Tanaka E, Trejo JAO, Yamamoto-Nonaka K, Sasaki Y, Hidaka T, Ueno T, Yanagita M, Suzuki Y, Tomino Y, Asanuma K. Rac1 in podocytes promotes glomerular repair and limits the formation of sclerosis.

8(1), 5061, 2018.

18)Placzek WJ, Yanagawa H, Makita Y, Renfrow MB, Julian BA, Rizk DV, Suzuki Y, Novak J, Suzuki H. Serum galactose-deficient-IgA1 and IgG autoantibodies correlate in patients with IgA nephropathy.

PLoS One. 13(1), e0190967, 2018.

19) Suzuki Y. B Cells in IgAN and the Rationale for B Cell Directed Therapies in IgAN. Kidney Dis. 4, 145-194, 2018.

20) Yamamoto R, Imai E, Maruyama S, Yokoyama H, Sugiyama H, Nitta K, Tsukamoto T, Uchida S, Takeda A, Sato T, Wada T, Hayashi H, Akai Y, Fukunaga M, Tsuruya K, Masutani K, Konta T, Shoji T, Hiramatsu T, Goto S, Tamai H, Nishio S, Shirasaki A, Nagai K, Yamagata K, Hasegawa H, Yasuda H, Ichida S, Naruse T, Fukami K, Nishino T, Sobajima H, Tanaka S, Akahori T, Ito T, Yoshio T, Katafuchi R, Fujimoto S, Okada H, Ishimura E, Kazama JJ, Hiromura K, Mimura T, Suzuki S, Saka Y, Sofue T, Suzuki Y, Shibagaki Y, Kitagawa K, Morozumi K, Fujita Y, Mizutani M, Shigematsu T, Kashihara N, Sato H, Matsuo S, Narita I, Isaka Y.

Regional variations in immunosuppressive therapy in patients with primary nephrotic

syndrome: the Japan nephrotic syndrome cohort study. Clin Exp Nephrol. Clin Exp Nephrol. 22(6), 1266-1280, 2018.

21) Kamei N, Yamashita M, Nishizaki Y, Yanagisawa N, Nojiri S, Tanaka K, Yamashita Y, Shibata T, Murakoshi M, Suzuki Y, Gohda T. Association between circulating tumor necrosis factor-related biomarkers and estimated glomerular filtration rate in type 2 diabetes. Sci Rep. 8(1), 15302. 2018.

22) Inoue M, Yamamotoya T, Nakatsu Y, Ueda K, Inoue Y, Matsunaga Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Morii K, Sasaki K, Masaki T, Suzuki Y, Asano T, Kushiyama K.

The Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Suppresses the Progression of IgA Nephropathy, Possibly via Its Anti- Inflammatory and Anti-Fibrotic Effects in the gddY Mouse Model.

Int J Mol Sci. 19(12), E3967, 2018.

23) Suzuki H, Suzuki Y. Murine Models of Human IgA Nephropathy. Semin Nephrol. 38(5), 513-520, 2018.

24) Yamasaki K, Suzuki H, Yasutake J, Yamasaki Y, Suzuki Y. Galactose- Deficient IgA1-Specific Antibody Recognizes GalNAc-Modified Unique Epitope on Hinge Region of IgA1.

Monoclon Antib Immunodiagn Immunother. 37(6), 252-256, 2018.

25) Gohda T, Suzuki H, Hidaka T, Ueda S, Suzuki Y. n Update of Pathogenesis and Treatment in Patients with Chronic Kidney Disease (CKD) and Cardio-Renal Syndrome. Juntendo Medical Journal. 64(3), 227-234, 2018.

26) Chang S, Ichikawa M, Deguchi H,

10

Kanatani Y. Optimizing the Arrangement of Post-Disaster Rescue Activities: An Agent-Based Simulation Approach. Journal of Advanced Computational Intelligence and Intelligent Informatics (accepted).

27) Yoshida K, Kuwabara S, Nakamura K, Abe R, Matsushima A, Beppu M, Yamanaka Y, Takahashi Y, Sasaki H, Mizusawa H; Research Group on Ataxic Disorders. Idiopathic cerebellar ataxia (IDCA):

Diagnostic criteria and clinical analyses of 63 Japanese patients.

J Neurol Sci. 2018; 15(384): pp30- 35.

28)Kanatani Y, Tomita N, Sato Y, Eto A, Omoe H, Mizushima H. National Registry of Designated Intractable Diseases in Japan:

Present Status and Future Prospects. Neurologia medico- chirurgica, 2017;57(1): pp1-7.

29) Tomita N, Mano S, Nakagawa Y, Kanatani Y. Severity of ｋidney disease in systemic lupus erythematosus. Value in Health 2017; 20(9): A492.

30) 松 島理 明 、矢 部一郎. 特 集 1 SCD・

MSA の 治 療 開 発 の現状 脊 髄 小 脳 変 性 症・多系 統 萎 縮症 の 治 療 . 難 病 と 在 宅 ケア. 25(10); p15-18, 2019 31) 松 島理 明 、矢 部一郎. 特 集 1 さ まざ

ま な 神 経筋疾 患 を 理解す る 脊 髄 小 脳 変性 症 . ディ サー ス リア 臨 床研 究 . 9(1); p83-90, 2019.

32) 金 谷泰 宏、 市 川 学 . 超スマート社 会で 医 療ニーズに応え続け る た め に は何が必 要か-IoT, AI を 活 用 し た 災害 医 療 の 研 究・開 発 を主に . 新医 療 . 2018 June; No.522: pp18-21.

33) 禾千 絵子、鈴 木仁、鈴 木祐介. IgA 腎 症 の 発 症 機序か ら 考 え る 治 療 の 妥 当

性 IgA 腎 症 の 臨 床 - Clinical medicine of IgA nephropathy – 編 集： 湯 村 和子. 東 京医 学社. 東 京. 2018. 2-7.

34) 鈴 木仁、鈴 木祐介. IgA 腎 症 の新規 分 子標的薬の可能 性 . IgA 腎 症 の臨 床 - Clinical medicine of IgA nephropathy – 編集: 湯 村 和子. 東 京医 学社. 東 京. 2018, 187-189.

35) 鈴 木仁、鈴 木祐介. 血 管 炎 とアレル ギー 疾 患 -内 因性・外因性アジュバ ン トの 関 わ り-】Tonsil indeuced autoimmune/inflammatory syndrome (TIAS)と し て の IgA 腎 症 . ｱﾚﾙｷﾞｰ・

免疫. 25(6), 802-809, 2018.

36) 狩野俊 樹、鈴 木祐介. 【 腸内細 菌 叢と 腎泌尿 器疾 患】 腎 に お よぼす腸管免 疫の作用 . 腎 臓内科・泌尿 器科. 7(6), 533-538, 2018.

37) 狩野俊 樹、鈴 木祐介. 扁 桃活 性化機 序か らみたIgA 腎 症 . 医 学 の あゆみ. 267(3), 236-238, 2018.

38) 木原正夫、鈴 木祐介. IgA 腎 症 治 療 の 国際比 較. 腎 臓内科・泌尿 器科. 7(1), 84-88, 2018.

39) 狩野俊 樹, 鈴 木祐介. 【腎 疾 患 診 療 の未 来 最新知見のエッセン シャ ル : 腎 疾 患 の疫学・病因の 研 究 の進 歩】 IgA 腎 症 の 発 症 機 構 . 診 断 と 治 療 . 106(4), 423-428, 2018.

40) 出崎 雄 也、鈴 木祐介. 【腎 と 透 析 ベッ ド サイド検 査 事典 】 (第 11 章)免疫 血清学 的 検 査 免疫グ ロブリン ク リオグ ロブリン定 性 . 腎 と 透 析 . 84, 338-340, 2018.

41) 二 瓶 義人 、鈴 木祐介. 【特 集：腎 臓 病 のエンドポイ ン ト】IgA 腎 症 の 病態 か ら 考 え るエンドポイ ン ト The endpoint based on the pathogenesis of IgA nephropathy.

日本 腎 臓 学会誌. 60(5), 592-596, 2018.

42) 禾千 絵子、鈴 木祐介. 【血 管 炎(第 2 版)-基礎と臨 床の ク ロ ストー ク-】

11

小 型血 管 炎 IgA 血 管 炎 疫学・病態. 日本臨 床. 76, 3880392, 2018.

43) 鈴 木仁、鈴 木祐介. Gd-IgA1(糖鎖異 常 IgA1)モ ノク ロ ーナル抗体. 腎・高 血圧の最新治 療 . 7(3), 144-147, 2018.

44) 佐藤大介、鈴 木祐介. 【CKD(慢性 腎 臓 病)慢性 腎 臓 病 の こ れ ま で と今後： 最新の 実地診 療 のポイ ン トの整理 と 活 用】 IgA 腎 症 の 診 断 と 治 療 . Medical Practice. 35(10), 1547- 1552, 2018.

45) 金 谷泰 宏、 市 川 学 . 医 療白書 2017- 2018 年版 AI が創造 す る次世 代型医 療 .東 京. 独立行政法 人 情 報処理推 進機 構 AI 白書 編集委 員会.2017, pp34-39.

2. 学会発表

（ 発表誌 名 巻号 ・頁・発 行 年 等 も記入） 1) Kanatani Y, Sato Y, Kobayashi H.

Improving the accuracy of diagnosis for neurodegenerative disorders with artificial intelligence. The 93rd Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society. Tokyo, March, 2020.

2) Kanatani Y, Sato Y. Improving the accuracy of diagnosis for Multiple System Atrophy with artificial intelligence. 7th International Congress of Multiple System Atrophy. Tokyo, March, 2020.

3) Sato Y, Kanatani Y. An analysis of Japanese Multiple System Atrophy surveillance: Association of gait disturbance and first symptom. 7th International

Congress of Multiple System Atrophy. Tokyo, March, 2020.

4) Sato Y, Kanatani Y. The significant associations among the representative autoantibodies, subtypes, and clinical characters in systemic scleroderma. The 14th Meeting of the International Conference on Rare Diseases and Orphan Drugs. November, 2019.

(優秀 ポス タ ー賞を受賞)

5) Kanatani Y and Mizushima H.

National registry of designated intractable diseases in Japan:

Present status and future prospects, Japan-Korea Joint Session of The 92^{n d} Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, 2019/3/16, Osaka.

6) Sato Y and Kanatani Y, A comparative analysis of demographic information among 12 neural intractable diseases in a national registry of a rare disease in Japan, 5^{t h} Annual Congress on Rare Diseases and Orphan Drugs, 2018/8/30.

7) Tomita N, Mano S, Nakagawa Y, Kanatani Y. Severity of Kidney Disease In Systemic Lupus Erythematosus. Value in Health 2017; 20(9): A492.

Ｈ． 知 的財 産 権の出願・登 録状 況 （ 予 定 を含む。）

1. 特許取 得 な し

2. 実 用新案登 録 な し

3. その他