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.現地で曝露

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(1)

近年海外渡航者の増加に伴って海外の狂犬病常 在地でイヌなどの狂犬病危険動物による咬傷を受 けて帰国する日本人の数も増加している

1)

.当院 を受診した海外での動物咬傷被害者の多くはアジ ア地域で被害にあっており,咬傷を受けた現地医 療機関で狂犬病曝露後発病予防の処置を受けてか ら帰国する者が約半数,何ら処置を受けずに帰国 したのち狂犬病の危険性を知って曝露後発病予防 を求めて受診する者が半数である

1)

.現地で曝露

後発病予防を受けた咬傷被害者の多くはフランス 製 の ベ ロ 細 胞 不 活 化 狂 犬 病 ワ ク チ ン(purified Vero cell rabies vaccine;PVRV)またはドイツ製 のニワトリ胚細胞不活化狂犬病ワクチン(purified chick embryo cell rabies vaccine;PCEC)の接種 を 1 回ないし数回受けてから帰国している

1)

.通 常,狂犬病曝露後発病予防は WHO が勧告してい る接種スケジュールに従い,同一種の狂犬病ワク チンを,初回接種日を 0 日として,0, 3, 7, 14, 30 日に,必要に応じて 90 日にも,合計 5 回ないし 6 回接種することにより実施されている

2)3)

.しか し, 日本では PVRV も PCEC も輸入されていない

外国製狂犬病ワクチンに引き続き国産狂犬病ワクチンで狂犬病曝露後 発病予防を受けた人々における抗狂犬病抗体価

1)東京都立駒込病院小児科,2)感染症科

! 山 直秀

1)

菅沼 明彦

2)

笠井 大介

2)

倉井 大輔

2)

(平成 14 年 6 月 19 日受付)

(平成 14 年 7 月 16 日受理)

近年海外で狂犬病危険動物による咬傷を受けて帰国する被害者が増加している.被害者の約半数は狂 犬病曝露後発病予防のために現地で外国製狂犬病ワクチンを 1 回ないし複数回接種して帰国している.

しかし,日本では外国製狂犬病ワクチンは市販されていないため,国産狂犬病ワクチンで曝露後発病予 防を継続する以外に方法がなく,この場合に発病阻止に十分な抗狂犬病抗体が産生されるか否かを調査 した報告がなかった.当院のワクチン外来を受診した海外動物咬傷被害者での抗体検査の結果では,外 国でベロ細胞狂犬病ワクチン(PVRV)ないしニワトリ胚細胞狂犬病ワクチン(PCEC)の接種を受けて 帰国した被害者に国産ワクチンを継続接種しても合計 5 回のワクチン接種後には発症防御に十分なレベ ルの抗体が産生されることが判明した.しかし,海外で PVRV を 1 回だけ接種して帰国後国産ワクチン で接種を継続した場合に 3 回接種後の抗体価が発症防御レベルに達しない例が有意に多くみられた.海 外で顔面,手指などの危険部位に咬傷を受けて現地で PVRV を 1 回接種して帰国した例では,抗体産生 を促進するために継続する狂犬病ワクチンを皮内−皮下併用方式で接種することを考慮する必要もあろ う.

〔感染症誌 76:882〜887,2002〕

別刷請求先:(〒113―8677)東京都文京区本駒込 3―18―22

東京都立駒込病院小児科 !山 直秀

Key words: rabies vaccine, post-exposure prophylaxis, anti-rabies antibody

(2)

Table  1  Age distributions of male and female subjects received JRV after PCEC or PVRV and only JRV Total JRV3) 

Female JRV3) 

Male PVRV2) 

Female PVRV2)

Male PCEC1) 

Female PCEC1) 

Age in years Male

    5   1

  0   2

  1 0

  1   1―  9y

    4   3

  1   0

  0 0

  0 10―19y

  88 26

22   7

16 6

11 20―29y

  25   7

  8   4

  4 1

  1 30―39y

    9   1

  4   0

  2 1

  1 40―49y

    7   1

  2   3

  1 0

  0 50―59y

    1   1

  0   0

  0 0

  0 60―69y

139 40

37 16

24 8

14 Total

1)Subjects received 1 to 4 doses of chick embryo cell rabies vaccine(PCEC)in rabies endemic regions and then 1 to 5  doses of Japanese rabies vaccine(JRV)in Japan.

2)Subjects received 1 to 4 doses of purified Vero cell rabies vaccine(PVRV)in rabies endemic regions and then 1 to 5  of JRV after returned to Japan.

3)Subjects received 5 to 6 doses of JRV after returned from rabies endemic regions to Japan

Table  2  Geometric mean anti-rabies antibody titers after total 3 doses of one or two kinds of rabies vaccines Titer < 0.5EU/ml4)(%)

Geometric mean titer 

± SD(EU/ml)

Geometric mean titers

(EU/ml)

Number of subjects Group

2(16.7%)

5.4―0.5 1.6

12 A1)

5(22.7%)

2.9―0.4 1.1

22 B2)

3( 4.8%)

5.0―0.7 1.9

62 C3)

1)Subjects received one or two doses of purified chick embryo cell rabies vaccine in rabies endemic regions and then one  dose of Japanese rabies vaccine(JRV)in Japan.

2)Subjects received one or two doses of purified Vero cell rabies vaccine in rabies endemic regions and then one dose of  JRV after returned to Japan.

3)Subjects received only JRV after returned from rabies endemic regions to Japan 4)Number of subjects whose anti-rabies antibody titers were lower than 0.5 EU/ml

ため入手できず,国産の狂犬病ワクチン(Japa- nese rabies vaccine;JRV)を用いて接種を継続す る以外に方法がない.

PVRV 後に JRV を継続する場合や PCEC 後に JRV を続けて接種する場合をワクチン製造会社 は想定しておらず,当然接種試験もなされていな い.さらに,JRV は以前に PCEC や PVRV よりも 抗原力価が低いと報告されたことがある

4)

.した がって,外国製の狂犬病ワクチン接種後に JRV を継続接種した場合に,狂犬病発病阻止に十分な 抗狂犬病抗体が産生されるかという疑問があっ た.この疑問に答えるため,当院を受診した海外 動 物 咬 傷 被 害 者 の う ち,現 地 で PVRV な い し

PCEC を接種したのち,JRV 接種を受けた被害者 と現地でワクチン接種を受けず,当院で JRV のみ で曝露後発病予防を行った被害者の間で,ワクチ ン接種後の抗狂犬病抗体価を比較した.

対象と方法

1999 年 1 月から 2001 年 12 月末までに狂 犬 病

曝露後発病予防の目的で当院を受診した海外動物

咬傷被害者は合計 233 名(男 子 135 名,女 子 98

名)であった.そのうち,受傷地で PCEC または

PVRV を,上記 WHO の接種スケジュールに従っ

て,1 回から 4 回接種して帰国したのち,当院にて

接種スケジュールを続行して JRV を 1 から 5 回

継続接種した者はそれぞれ 26 名,49 名であった.

(3)

Table  3  Geometric mean anti-rabies antibody titers after total 5 doses of one or two kinds of rabies vaccines Geometric mean titer 

± SD(EU/ml)

Geometric mean titers

(EU/ml)

Number of Subjects Group

13.6―3.0 6.3

22 D1)

10.1―2.6 5.1

  9 D12)

16.4―3.3 7.4

13 D2 ―42)

16.4―2.9 6.9

34 E3)

  9.9―2.6 5.1

16 E14)

23.2―3.6 9.1

18 E2―44)

14.4―3.8 7.4

72 C5)

1)Subjects received 1 to 4 doses of purified chick embryo cell rabies vaccine(PCEC)in rabies endemic area and then  one or more doses of Japanese rabies vaccine(JRV)in Japan.

2)Subjects of Group D were divided into two groups(Group D1 and D2 ― 4)according to the dose number of PCEC received  in rabies endemic area. Group D1 contains those who received one dose of PCEC and 4 to 5 doses of JRV. Group D2 ― 4  composes of those who received 2 to 4 doses of PCEC and then 1 to 4 doses of JRV.

3)Subjects received 1 to 4 doses of purified Vero cell rabies vaccine(PVRV)in rabies endemic regions and one or more  doses of JRV after returned to Japan.

4)Subjects of Group E were divided into two groups(Group E1 and E2 ― 4)according to the dose number of PVRV received  in rabies endemic area. Group E1 contains those who received one dose of PVRV and 4 to 5 doses of JRV. Group E2 ― 4  composes of those who received 2 to 4 doses of PVRV and then 1 to 4 doses of JRV.

5)Subjects received 5 or 6 doses of JRV after returned from rabies endemic regions to Japan

  *:Significant difference in the geometric mean antibody titer between Groups E1 and E2―4(P = 0.04)

**:Significant difference in the geometric mean antibody titer between Groups E1 and C(P = 0.04)

* **

これらから皮内接種方式によりワクチンを接種し た例を除外し,さらにワクチン 3 回接種後と 5 回 接種後の狂犬病抗体検査を 1 回ないし 2 回受けた それぞれ 22 名,40 名を調査対象とした.調査対象 者数と性別,年齢分布は Table 1 にまとめた.一 方,受傷地で狂犬病ワクチン接種を受けず,帰国 後に当院で上記スケジュールに従って JRV 接種 を 5 回ないし 6 回受けた被害者は 107 名いた.そ のうち,皮内接種方式による例と接種スケジュー ルが異なる例を除外し,さらに上記の狂犬病抗体 検査を 1 回ないし 2 回受けた 77 名を比較の対照 とした (Table 1) .調査対象の中に免疫異常を伴う 基礎疾患を有する者も免疫抑制を来す恐れがある 薬物治療を受けている者もいなかった.ワクチン の種類および接種回数別の対象者数は Table 2 と 3 に示した.抗体価測定用の採血は 3 回目のワク チンを接種した 7 日後と 5 回目のワクチンを接種 した約 2 週間後に行った.

JRV は化学及血清療法研究所(化血研)製ニワ トリ胚細胞不活化狂犬病ワクチン,ロット 1002,

1003, 1101, 1102, 1103, 1104, 1201 を用い,接種直 前に溶解して皮下注射した.

抗狂犬病抗体価は,化血研に依頼して,精製し た 狂 犬 病 ウ イ ル ス 糖 タ ン パ ク を 抗 原 と す る ELISA キ ッ ト(Platelia Rabies Kit,Diagnostics Pasteur 社製) を用いて測定した.抗体価の単位は Equivalent Unit(EU)

!

ml で表した.

抗狂犬病抗体価の差の検定は,抗体価を対数変 換したのち,統計ソフト Statistica (StatSoft 社) を 用いて t 検定で行った.また出現率の差の検定は 同ソフトを用い,χ

2

検定で行った.

1.抗体価における男女差の検討

狂犬病ワクチンによる抗体産生に性差があるか 否かを検討するために,受傷地で狂犬病ワクチン を接種せず帰国後に JRV のみ接種した男子と女 子の間で抗体価を比較した.JRV を 3 回接種した 後の幾何平均抗体価は,男子群(32 例)で 1.6EU

!

ml,女子群(30 例)で 2.2EU

!

ml で有意差がなく

(P=0.26) ,5 回接種後の幾何平均抗体価は男子群

(4)

(34 例)で 6.9EU

!

ml,女子群(38 例)で 7.9EU

!

ml であり,有意差はみられなかった (P=0.39) .狂犬 病常在地で PCEC または PVRV を接種して帰国 した群(A,B 群)の男女比と現地でワクチン接種 せずに JRV のみ接種した群(C 群)における男女 比に有意差はなく (それぞれ P=0.20,P=0.22) ,C 群での抗体価に男女差がみられなかったので,以 後の解析は男女を区別せずに行った.

2.狂犬病ワクチン 3 回接種後の抗体価 海外で PCEC を 1 ないし 2 回接種してから帰 国し,JRV で曝露後発病予防を継続した A 群,お よび PVRV を 1 ないし 2 回接種したのち JRV で 継続した B 群におけるワクチン 3 回接種後の狂 犬病抗体価の幾何平均値はそれぞれ 1.6EU! ml,

1.1EU

!

ml であり,JRV のみ接種した C 群での 3 回接種後抗体価の幾何平均値 1.9EU

!

ml よりも低 かったが (Table 2) ,各群間において幾何平均抗体 価に有意差はなかった.

ワクチン 3 回接種後の抗体価が発症防御レベル とされる 0.5EU

!

ml に達しなかった被験者数をみ ると,A 群では 12 例中 2 例,B 群では 22 例中 5 例,C 群では 62 例中 3 例であり,B 群では 3 回接 種後の抗体価が 0.5EU! ml に達しない例が C 群よ りも有意に多く (P=0.03,Table 2) ,さらに B 群中 の抗体価 0.5EU

!

ml 未満の 5 例はいずれも現地で PVRV を 1 回接種して帰国後に JRV を 2 回接種 した人々であった.

3.狂犬病ワクチン 5 回接種後の抗体価 海外で PCEC を 1 から 4 回接種(D 群)または PVRV を 1 から 4 回接種 (E 群) してから帰国し,

JRV で曝露後発病予防を継続した場合,ワクチン を 5 回接種した後の狂犬病抗体価の幾何平均値は それぞれ 6.3EU

!

ml,6.9EU

!

ml であり,JRV のみ 接種した C 群での 5 回接種後の幾何平均抗体価 7.4EU

!

ml よりも低かったが, 各群の間で幾何平均 抗体価に有意差はなかった(Table 3) .

海外での狂犬病ワクチン接種を 1 から 4 回受け た 2 群(D 群と E 群)をさらに現地での接種回数 が 1 回のみの群(D

1

群,E

1

群)と 2 から 4 回の群

(D

2−4

群,E

2−4

群)に分けて比較した.D

1

群と E

1

群では幾何平均 抗 体 価 が と も に 5.1EU! ml で あ

り,D

2−4

群と E

2−4

群では幾何平均抗体価がそれぞ れ 7.4EU

!

ml,9.1EU

!

ml であった (Table 3) .現地 で PVRV を 1 回だけ接種して JRV で継続した E

1

群の幾何平均抗体価 (5.1EU

!

ml) は,現地で PVRV を 2 か ら 4 回 接 種 し て JRV で 継 続 し た E

2−4

(9.1EU

!

ml) ,および現地でワクチンを接種せずに JRV のみ接種した C 群(7.4EU

!

ml)よりも有意に 低かった (ともに P=0.04) .一方,D1 群と C 群の 間では 5 回接種後抗体価には有意差がみられな か っ た(P=0.11) .ま た,現 地 で PCEC ま た は PVRV を 2 から 4 回注射してから JRV で継続し た 2 群(D

2−4

群,E

2−4

群)と JRV のみ接種した C 群の間でも幾何平均抗体価に有意差がみられな かった (それぞれ P=0.99,P=0.28) .いずれの群で もワクチン 5 回接種後の抗体価が 1.0EU

!

ml 未満 であった例はなかった.

海外で動物による咬傷を受けた被害者の多くは フランス製の PVRV またはドイツ製の PCEC 接 種を受けて帰国している.PVRV も PCEC も国内 では入手できないため,これらの人々には JRV を用いて狂犬病曝露後発病予防を続ける以外に方 法がない.しかし,このような接種方式によって 発症防御に十分な抗体が産生されるか否かの報告 がなかった.我々の調査によれば,PCEC を 1 から 4 回接種したのち JRV を接種した例でも,PVRV を 1 から 4 回接種したのち JRV を接種した例で も,合計 5 回の狂犬病ワクチン接種後には,WHO による発症防御レベルを遙かに超える抗体価に達 することが判明した.WHO は狂犬病抗体の発症 防 御 レ ベ ル を 中 和 抗 体 で 0.5International Unit

(IU)! ml としている

2)

.今回我々は ELISA 抗体

を測定したので,中和抗体測定による結果とは多

少の相違が出る可能性はある.しかし,ELISA

抗体測 定 に よ る EU

!

ml は 中 和 抗 体 測 定 に よ る

IU

!

ml と相関することは示されているので

5)

,中

和抗体測定による結果と大きな相違はないものと

考える.かつて JRV は PCEC や PVRV よりも抗

原力価が低いとの指摘を受けたが

4)

,今回の成績

からは,公表はされていないものの,JRV の抗原

力価は改善されたものと判断される.

(5)

海外で PCEC ないし PVRV を 1 回だけ接種し て帰国後に JRV 接種を 4 回受けた群での 5 回接 種後抗体価が海外で PCEC ないし PVRV を複数 回接種して帰国した群よりも低かったことは,狂 犬病曝露後発病予防の初期 2 回の接種は同一種類 のワクチンを用いたほうが抗体産生に有利である ことを示唆している可能性がある.さらに,ワク チンを合計 3 回接種した後の抗体価が発症防御レ ベルとされる 0.5EU

!

ml に達しない例が,現地で PVRV の接種を 1 回受けた人々に多かったこと は,PVRV と JRV との組み合わせは曝露後発病予 防の初期における抗体産生に不利であることを示 唆している可能性がある.

PCEC に使用されている狂犬病ワクチン株ウイ ルスは米国で 1939 年に狂犬病患者から分離され た狂犬病ウイルスをニワトリ脳,次いでニワトリ 胎児で継代して弱毒化し,ニワトリ胚細胞に馴化 させた LEP-Flury 株であり

2)4)

,JRV のワクチン 株 は LEP-Flury 株 を さ ら に 弱 毒 化 し た HEP- Flury 株

6)

であるため,ワクチン株の抗原性に目 立った差があるとは考え に く い.一 方,PVRV に用いられているワクチン株は 1882 年にフラン スでウシから分離された狂犬病ウイルスを弱毒化 した固定株に由来するピットマン・ムーア株を純 化し,ヒト 2 倍体細胞やベロ細胞に馴化させた PM

!

WI 株である

2)4)

.したがって,PM

!

WI 株は LEP-Flury 株や HEP-Flury 株と多少の抗原性の 差があって,このため初期の抗体産生能率が低下 するのであろうと推測される.しかし,今回の調 査で検出された抗体価の差が標本の偏りに起因す る可能性も残るため,今後さらに例数を増やして 検討する必要がある.

今回の調査では海外で PCEC ないし PVRV 接 種を受けた後,JRV を用いて狂犬病曝露後発病予

防を継続しても合計 5 回のワクチン接種後には発 病予防に十分な抗体産生が得られることが明らか になった.一方,海外で PVRV を 1 回接種した例 では合計 3 回のワクチン接種後にも抗体価が 0.5 EU! ml に達しない例が多かった.狂犬病曝露後発 病予防では早期に発症防御レベル以上の抗体産生 を可能にする必要がある.したがって,海外で顔 面,手指などの危険部位に咬傷を受けて現地で PVRV を 1 回接種して帰国した人々には,すでに 曝露前免疫において抗体産生を促進する効果が確 認されている皮内−皮下併用法

7)

により狂犬病ワ クチン接種を行うことを考慮する必要もあろう.

1)!山直秀,井戸田一朗,加藤康幸,菅沼明彦:狂 犬病曝露後発病予防のため受診した海外動物咬 傷例の検討.医事新報 2001;No. 4022, 42―6.

2)WHO Expert Comittee on Rabies : 8 th report , Geneva, 1992(WHO Technical Report Series, No.

824)

3)Plotkin SA, Koprowski H:Rabies vaccine. In:

Plotkin SA, Mortimer, Jr. EA ed Vaccines WA Saunders , Philadelphia , USA , 1994 ; p. 654 ― 7, 663―4.

4)Benjavongkulchai M, Kosiprapa C, Limsuwun K, Khawplod P, Thipkong P, Chomchey Pet al.:An immunogenicity and efficacy study of purified chick embryo cell culture rabies vaccine manu- factured in Japan. Vaccine 1997;15:1816―9.

5)Perrin P, Versmisse P, Delagneau JF, Lucas G, Rollin PE, Sureau P:The influence of the type of immunosorbent on rabies antibody EIA;advan- tages of purified glycoprotein over whole virus. J Biol Stand 1986;14:95―102.

6)Arai YT, Ogata T, Oya A:Studies on Japanese- produced chick embryo cell culture rabies vac- cines. Am J Trop Med Hyg 1991;44:131―4.

7)!山直秀,万年和明,井戸田一朗,加藤康之:ヒ トへの皮内および皮下接種併用法による狂犬病 曝露前免疫の検討.臨床とウイルス 2001;29:

395―7.

(6)

Anti-Rabies Antibody Titers among Subjects who Received Rabies Post-Exposure Prophylaxis with Foreign-made Rabies Vaccines at the Beginning and

Followed with Japanese Rabies Vaccine

Naohide TAKAYAMA

1)

, Akihiko SUGANUMA

2)

, Daisuke KASAI

2)

& Daisuke KURAI

2)

1)Departments of Pediatrics2)and Infectious Diseases, Tokyo Metropolitan Komagome Hospital

Recently travelers who were bitten by possibly rabid animals in rabies endemic regions and re-

turned to Japan have increased in number. About half of them received rabies post-exposure prophy-

laxis(RPEP)with one or more doses of foreign-made rabies vaccines(FRV)in the local medical in-

stitutions. FRV, however, are not available in Japan so we have to continue the RPEP with Japanese

rabies vaccine(JRV) . It has not been demonstrated that an anti-rabies antibody induced with JRV

following Vero cell rabies vaccine(PVRV)or chick embryo cell rabies vaccine(PCEC)could be high

enough to prevent clinical rabies. We examined anti-rabies antibody(ARA)titers among the subjects

visited our vaccine clinic to receive RPEP and obtained results as follows:the ARA titers after a to-

tal of 5 doses of PCEC or PVRV and JRV were high enough to prevent clinical rabies as after 5 doses

of JRV. However, ARA titers obtained after receiving one dose of PVRV and 2 doses of JRV seemed

lower than those produced after one dose of PCEC and 2 doses of JRV or 3 doses of JRV. To acceler-

ate antibody production, consequently, the simultaneous intradermal and subcutaneous injection

method of rabies vaccine may be applied to those who were bitten in their hands or head by possibly

rabid animals and received only one dose of PVRV in rabies endemic regions.

Table  1  Age distributions of male and female subjects received JRV after PCEC or PVRV and only JRV TotalJRV3)  FemaleJRV3) MalePVRV2) FemalePVRV2)MalePCEC1) FemalePCEC1) Age in yearsMale     5  1  0  2  10  1  1―  9y     4  3  1  0  00  010―19y   882622 
Table  3  Geometric mean anti-rabies antibody titers after total 5 doses of one or two kinds of rabies vaccines Geometric mean titer  ± SD(EU/ml)Geometric mean titers(EU/ml)Number of SubjectsGroup 13.6―3.06.322D1) 10.1―2.65.1  9D12) 16.4―3.37.413D2 ―42) 16

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