O x i d a t i v eDNA damage i n human e s o p h a g e a l c a n c e r : c l i n i c o p a t h o l o g i c a l a n a l y s i s o f 8

(1)

九州大学学術情報リポジトリ

Kyushu University Institutional Repository

ヒト食道癌における酸化的DNA損傷 : 8-ヒドロキシデオキシグアノシンとその修復酵素に関する臨床病理学的検討

久保, 信英

http://hdl.handle.net/2324/1441070

出版情報：Kyushu University, 2013, 博士（医学）, 課程博士バージョン：

権利関係：Public access to the fulltext file is restricted for unavoidable reason (2)

(2)

氏名：久保信英

論文題名・

O x i d a t i v eDNA damage i n human e s o p h a g e a l c a n c e r : c l i n i c o p a t h o l o g i c a l a n a l y s i s o f 8

・

hydroxydeoxyguanosine and i t s r e p a i r enzyme

（ヒト食道癌における酸化的DNA損傷：

8・ヒドロキシデオキシグアノシンとその修復酵素に関する臨床病理学的検討）

区分：甲

論文内容の要 ^ヒ日^二^」

外的要因や体内で発生した酸化ストレスは DNA に作用して発癌を促す。 8・hydroxydeoxyguanosine(8‑0HdG）は酸化ストレスの指標で DNAの塩基配列にトランスパージョン変異を起こし発癌を誘発する。 8・OHdGは8・oxoGDNA glycosylase(OGGl）によって塩基除去修復される。そこで食道癌における酸化的 DNA損傷と修復酵素の関係を明らかにすることを目的として本研究を行った。食道癌手術症例97例の切除標本にて8・OHdG

とOGGlの免疫組織化学染色をおこない各々の発現を評価した。（図 1図2）その結果食道正常上皮（正常部）における 8・OHdGの発現レベルは喫煙指数が高いほど高かった (P=0.0464）。（表1) 8・OHdGの発現は正常部に比較して癌部で高い（P=0.0061) 一方、OGGI の発現は正常部に比較して癌部で、低かった（P<0.0001）。（図3）正常上皮では 8・OHdGの発現が強いほど OGGlの発現も高かったが（P=0.0011）、このような関係は癌部では認めなったD （図 4）癌の細胞質内の OGGlが高発現の症例は低発現例より、深達度の深い症例 (P=0.0023）、リンパ節転移陽性例（P=0.00065）、ステージの進んだ症例（P=0.0019）の頻度が高かった。（表2) 以上より、喫煙やDNA修復機構の障害は酸化的DNA損傷をもたらし、

食道癌の発癌や進展に関係している可能性が示唆された。

図lA 正常上皮における8OHdGの梁色強度 _図_lB 癌部における8OHdGの最色強度 1 + (b）ー＿ 2+ (c)

n=29 n=31 n=37 n•S ⁿ⁼³⁸ ⁿ⁼⁵¹

(3)

図28

.発現

低発現図2A

OGG1t:.臨床病理学的因子との関係

ma質のOGG1

低発l見！高?l;lJ! P‑vo(uo' (n=391 （肉＝561 65 0土7.2 62.4± 10.5 0 1478

37¥95) 50(86) 0,1513 2(5) 6(14) 10(26) 9(16) 16¥46) 36(62) 11(28) 13(221 27¥69) 22(36) 12(31) 36(62) 12(31) 34(59) 27(69) 24(41) 14(36) 6(10) 6¥21) 8(13) 9(23) 10(17) 6(15) 24(41) 2¥5) 10(17)

（%）

0 2729

0 0065 0 0019 肢のOGG1

低克明高発現 1n=47) (n=50 I 65.4ェ90 61 6士宮5 44(94) 43(86)

3(6) 7(14) ア(15) 12¥24) 2ア（57) 27(54) 13(28）刊｛22) 21(45) 28(56) 2町55) 22(44) 23(49) 23(46) 24(51) 27(54) 9(19) 11(221 7(15) 9(18) 11(23) 8(16) 15(32) 15(30) 5(11) 7(14) 表2

8・OHdGの染色強度と喫煙指敏と飲酒指数の関係表1

0 0023 P‑voluo'

0 0638 0 2110

0 2646 0 7722 0 4986

0 8832 因子

!jll司土SD 男性文11 高台化中分it i正分化 M SI.I MP以；草陽性陰性進行壇（ヌ子ン）日

II Ill IV 年齢

性自l 組織型

リノパ節・m

i京遺産 P-voluo•

。口^G⁴⁹

0 4147 癌部の8‑0HdG

1 十 2+ 3ーす

(n=8) (n=38) (n=51 I 33(65) 18(35)

21(411 30巨笠

1%1 35(92)

3 (8)

21(55) 17¥45) 7(88) 1¥121

4(50) 4(50) 凶子

喫煙指針1

壬60

> 60 ID;，酉？旨数2

亘80 12¥41) 17(55) 17(46) 0 5647

> 80 17(59) 14(45) 20(54)

1 Pock‑1eus 2 lfo ofdrinksl)oi< <yr

P value ,. calculatec w<th the XごT•st P volue'

0 0464

ー7

︑ ︐ 一十周JFN−qdz d一何︼什一O一3−1 山一＋3Z一2戸皮一心上一︶常一＋お正一₁

z

24(651 13(35) 25180)

町20) 26190)

3¥101

M mums• SM oubmucoso MP museυ凶nspropno

・P‑volue scolculoted v川hthe F sher ••••ct Test

癌§Illこあける純胞質の OGG1発現

~ ⁴1

~ 3 ・n ̲̲..,,

w 』' 』ーーーーーキーーーーーー一一一ーーー一ー斗

"2 :•

− ー − −

戸，＿ 1

~

¹

!

~

｜話。旨

1+ 2+ 3+

E苫presS<ono河8OHdG (n=S) (n=36) (n=51) (C)

j古昔日こおける核の OGG1発現 (B)

一計側同

一 l u v

し

E2 1 ﹁一ン

図4

(A) 正常上皮における訪の OGG1~主主見

§

" J

~

‑ ・ ‑

~ ~ 1 I j

$ ~ 1

i

J̲

＂－ ~

§

³

・ー

ij

~ 2司 T .!

J i 1・

。

1+ 2+ 3+

E,μ1 ess1on ol 8口HdG (n=29) (n=31) (n=37) 現呈

ースv−1− みの一−︑−w−

＋﹄賓同

十

−

由一e

G r 1

5 0

︶門口

︵

i 5 l 「

jl

T

~ ~

l 〔

j

〔ート寸一一千二ト

! ^: ¹ ⁻ ⁻

^ロ

正常上直癌部正常上座聾B

8‑0HdGの染色強IJ̲

「一一一寸

図 3 (A)

•NS N S , not s1gnif1cant 'NS

・P‑value is calculated with tr.e Janckheere‑Ter問traTest 'P=0.0011

O x i d a t i v eDNA damage i n human e s o p h a g e a l c a n c e r : c l i n i c o p a t h o l o g i c a l a n a l y s i s o f 8

ヒト食道癌における酸化的DNA損傷 : 8-ヒドロキシ デオキシグアノシンとその修復酵素に関する臨床病 理学的検討

O x i d a t i v eDNA damage i n human e s o p h a g e a l c a n c e r : c l i n i c o p a t h o l o g i c a l a n a l y s i s o f 8

hydroxydeoxyguanosine and i t s r e p a i r enzyme

− ー − −

~

!

一 l u v

E2 1 ﹁ 一 ン

" J

‑ ・ ‑

i

§

・ ー

。

i 5 l 「

T

l 〔

! : 1 − −

ヒト食道癌における酸化的DNA損傷 : 8-ヒドロキシデオキシグアノシンとその修復酵素に関する臨床病理学的検討

E2 1 ﹁一ン

・ー

! ^: ¹ ⁻ ⁻