本剤の成分及びチアジド系薬剤又はその類似化合物（例えばクロルタリドン等のスル フォンアミド誘導体）に対し過敏症の既往歴のある患者 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］ 胆汁の分泌が極めて悪い患者又は重篤な肝障害のある患者［「慎重投与」の項参照］ 無尿の患者又は血液透析中の患者［本剤の効果が期待できない。］ 急性腎不全の患者［腎機能を更に悪化させるおそれがある。］ 体液中のナトリウム・カリウムが明らかに減少している患者 ［低ナトリウム血症、低カリウム血症等の電解質失調を悪化させるおそれがある。］ アリスキレンフマル酸塩を投与中の糖尿病患者（ただし、他の降圧治療を行ってもなお 血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く） ［非致死性脳卒中、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告され ている。（「重要な基本的注意」の項参照）］ （1） （2） （3） （4） （5） （6） （7） 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】
総 合 製 品 情 報 概 要
日本標準商品分類番号 872149 （'18年11月作成）IS MCO11001Z14 012127-G目次
■ 開発の経緯 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2 ■ 製品特性 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 3 ■ Drug Information ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 4 禁忌 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 4 組成・性状 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 4 有効成分に関する理化学的知見 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 効能・効果 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 用法・用量 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 使用上の注意 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 ■ 臨床成績 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13 1. ミコンビ配合錠APの降圧効果（国内第Ⅲ相試験） ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13 2. ミコンビ配合錠BPの降圧効果（海外第Ⅲ相試験; 海外データ） ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 17 3. ミコンビ配合錠の降圧効果（国内長期投与試験） ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 20 4. 参考情報 代謝系への影響（国内第Ⅲ相試験） ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 23 5. 参考情報 血清尿酸値への影響（国内長期投与試験） ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 24 6. 家庭血圧測定によるミカルディスの持続性（M/E比）の検討 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 25 7. 副作用（再審査終了時） ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 26 ■ 薬物動態 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 27 1. 血中濃度 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 27 2. 食事の影響 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 28 3. 代謝・排泄（外国人データ） ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 28 4. 肝障害患者への投与（外国人データ） ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 28 ■ 薬効薬理 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 29 1. 作用部位・作用機序 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 29 2. 薬効を裏付ける試験成績 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 29 ■ 安全性薬理試験及び毒性試験 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 30 1. 安全性薬理試験 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 30 2. 毒性試験 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 30 ■ 製剤学的事項 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 32 ■ 取扱い上の注意/包装/関連情報 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 33 ■ 主要文献 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 34 ■ 製造販売業者の名称及び住所 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 372
開発の経緯
ドイツのベーリンガーインゲルハイム社では、アンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤である
テルミサルタンと代表的な利尿薬であるヒドロクロロチアジドの併用による効果の増強及び
アドヒアランスの向上を期待して、1994年12月よりこれらの配合剤の開発に着手
しました。
米国においては2000年11月、EUにおいては2002年4月に承認を取得しています。
このような状況を受け、利尿薬との配合剤を処方することで高い降圧効果が期待できる
こと、配合剤にすることによりアドヒアランスの向上が見込まれること、薬剤費として安価な
利尿薬と組み合わせることにより医療経済への好ましい効果が予想されることから、本邦に
おいても高血圧症の治療薬としてテルミサルタンとヒドロクロロチアジドの配合剤の開発に
着手し、2009年4月に承認を得ました。
製品特性
強力な降圧効果が24時間持続するテルミサルタン（ミカルディス）と
少量利尿薬ヒドロクロロチアジド12.5mgの配合剤です。
●テルミサルタン40mgを配合したミコンビ配合錠APと、
テルミサルタン80mgを配合したミコンビ配合錠BPの2剤形があります。
（4、25ページ参照）
1
2
4
ミコンビ配合錠は、
1日1錠で降圧効果を示します。
（13 〜 22ページ参照）
国内臨床試験において、11.2％（47/421例）に臨床検査値の異常
を含む副作用が認められています。主な副作用は体位性めまい2.9％
（12/421例）、浮動性めまい2.4％（10/421例）、高尿酸血症1.7％
（7/421例 ）、光 線 過 敏 性 反 応1.0 ％（4/421例 ）、低 血 圧0.7 ％
（3/421例）、肝機能異常0.7％（3/421例）、頻尿0.5％（2/421例）
等でした。
（承認時）
国内における特定使用成績調査（長期使用に関する調査）では、調査症
例1,425例中199例に臨床検査値の異常を含む副作用が認められま
した。主な副作用は高尿酸血症4.5％（64/1,425例）、浮動性めまい
0.8％（12/1,425例）等でした。
（再審査終了時）
なお、重大な副作用として、「血管浮腫」 「高カリウム血症」 「低ナトリウ
ム血症」 「腎機能障害」 「ショック、失神、意識消失」 「肝機能障害、黄疸」
「低血糖」 「アナフィラキシー」 「再生不良性貧血、溶血性貧血」 「間質
性肺炎、肺水腫、肺臓炎を含む呼吸窮迫症」 「横紋筋融解症」「急性近
視、閉塞隅角緑内障」「壊死性血管炎」 「全身性紅斑性狼瘡の悪化」 が
あらわれる可能性があります。
（26ページ参照）
3
服薬錠数を増やさずに強力な降圧効果が得られるため、
服薬アドヒアランスの向上が期待できます。
（13 〜 22ページ参照）
4
Drug Information
組成・性状
販売名 ミコンビ配合錠AP ミコンビ配合錠BP 成分・含量 1錠中テルミサルタン 40mg ヒドロクロロチアジド 12.5mg 1錠中 テルミサルタン 80mg ヒドロクロロチアジド 12.5mg 添加物 D-マンニトール、メグルミン、結晶セルロース、ポリオキシエチレン［160］ポリオキシプロピレン［30］ グリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、黄色三二酸化鉄 剤形 黄橙色の素錠 外形 直径 約8.5mm 約11mm 厚さ 約3.4mm 約4.1mm 重さ 約0.24g 約0.48g 識別コード H4 H8禁忌（次の患者には投与しないこと）
（1）本剤の成分及びチアジド系薬剤又はその類似化合物（例えばクロルタリドン等のスル
フォンアミド誘導体）に対し過敏症の既往歴のある患者
（2）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］
（3）胆汁の分泌が極めて悪い患者又は重篤な肝障害のある患者［「慎重投与」の項参照］
（4）無尿の患者又は血液透析中の患者［本剤の効果が期待できない。］
（5）急性腎不全の患者［腎機能を更に悪化させるおそれがある。］
（6）体液中のナトリウム・カリウムが明らかに減少している患者［低ナトリウム血症、低カリ
ウム血症等の電解質失調を悪化させるおそれがある。］
（7）アリスキレンフマル酸塩を投与中の糖尿病患者（ただし、他の降圧治療を行ってもなお
血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く）
［非致死性脳卒中、腎機能障害、高カリ
ウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている。
（「重要な基本的注意」の項参照）］
■「禁忌を含む使用上の注意」の改訂に十分ご留意ください。
Drug Information
有効成分に関する理化学的知見
一 般 名：テルミサルタン（JAN） Telmisartan（JAN, INN）
化 学 名：4'-｛［4-Methyl-6-（1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl）-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl］methyl｝ biphenyl-2-carboxylic acid 化学構造式： N N CH3 CH3 H3C CO2H N N 分 子 式：C33H30N4O2 分 子 量：514.62 性 状：白色〜微黄色の結晶性の粉末である。ギ酸に溶けやすく、メタノールに溶けにくく、 エタノール（99.5）に極めて溶けにくく、水にほとんど溶けない。結晶多形が認められる。 融 点：269℃ 分 配 係 数：logP=3.2（n−オクタノール/pH7.4リン酸緩衝液） 一 般 名：ヒドロクロロチアジド（Hydrochlorothiazide） 化 学 名：6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide 化学構造式： NH NH CI H2N O S O O S O 分 子 式：C7H8ClN3O4S2 分 子 量：297.74 性 状：白色の結晶又は結晶性の粉末で、においはなく、味はわずかに苦い。アセトンに溶けやすく、アセトニトリ ルにやや溶けにくく、水又はエタノール（95）に極めて溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けな い。水酸化ナトリウム試液に溶ける。 融 点：約267℃（分解）
6
使用上の注意
1.
慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
（1） 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者［「重要な基本的注意」の項参照］ （2） 血清カリウム値異常の患者［「重要な基本的注意」の項参照］ （3） 肝障害・肝疾患のある患者 ［テルミサルタンは主に胆汁中に排泄されるため、テルミサルタンのクリアランスが 低下することがある。また、外国において肝障害患者でテルミサルタンの血中濃度が約3 〜 4.5倍上昇するこ とが報告されている。（「薬物動態」の項参照）ヒドロクロロチアジドでは、肝性昏睡を誘発することがある。］ （4） 腎障害のある患者 ［腎機能を悪化させるおそれがある。］ （5） 脳血管障害のある患者［過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。］ （6） 高齢者［「高齢者への投与」の項参照］ （7） 重篤な冠硬化症又は脳動脈硬化症のある患者［急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を 来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。］ （8） 本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者［高尿酸血症、高血糖症を来し、痛風、糖尿病の悪化や顕性化の おそれがある。］ （9） 下痢、嘔吐のある患者［電解質失調があらわれることがある。］ （10） 高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症のある患者［血清カルシウムを上昇させるおそれがある。］ （11） ジギタリス剤、糖質副腎皮質ホルモン剤又はACTHの投与を受けている患者［「相互作用」の項参照］ （12） 減塩療法時の患者［低ナトリウム血症等を起こすおそれがある。］ （13） 交感神経切除後の患者［本剤の降圧作用が増強される。］効能・効果
高血圧症
＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ 過度な血圧低下のおそれ等があり、本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと。用法・用量
成人には1日1回1錠（テルミサルタン/ヒドロクロロチアジドとして40mg/12.5mg又は
80mg/12.5mg）を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ ・原 則として、テルミサ ルタン40mgで効 果 不 十 分 な 場 合にテルミサ ルタン/ヒドロクロロチアジド 40mg/12.5mgの 投 与 を、テ ルミサ ル タン80mg、又 は テ ルミサ ル タン/ヒドロクロロ チ アジド 40mg/12.5mgで効果不十分な場合にテルミサルタン/ヒドロクロロチアジド80mg/12.5mgの投与を 検討すること。 ・肝障害のある患者に投与する場合、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジドとして40mg/12.5mgを超えて 投与しないこと。［「慎重投与」の項参照］Drug Information
2.
重要な基本的注意
（1） 本剤は、テルミサルタン40mgあるいは80mgとヒドロクロロチアジド12.5mgとの配合剤であり、テルミサルタン とヒドロクロロチアジド双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。 （2） 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者においては、腎血流量の減少や糸球体ろ過圧 の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、 使用は避けること。 （3） 血清クレアチニン値が2.0mg/dLを超える腎機能障害患者においては、治療上やむを得ないと判断される場合 を除き、使用は避けること。 （4） 腎機能障害患者では、血清クレアチニン値上昇及び血清尿酸値上昇のおそれがあるので、本剤投与中は定期的 に血清クレアチニン値及び血清尿酸値のモニタリングを実施し、観察を十分に行うこと。 （5） 本剤の成分であるテルミサルタンは、高カリウム血症の患者において、高カリウム血症を増悪させるおそれが あるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。 また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、高カリウム 血症が発現するおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること。 （6） アリスキレンフマル酸塩を併用する場合、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがあるため、 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。なお、eGFRが60mL/min/1.73m2未満の腎機能障害のあ る患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避ける こと。 （7） 本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは低カリウム血症を起こすことが知られているため、血清カリウム値の モニタリングを定期的に実施し、観察を十分に行うこと。 （8） 本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは高尿酸血症を発現させるおそれがあるので、本剤投与中は定期的に 血清尿酸値のモニタリングを実施し、観察を十分に行うこと。血清尿酸値の上昇が観察された場合は、その程度 に応じて投薬の中止など適切な処置を行うこと。 （9） 本剤の投与によって、急激な血圧低下を起こすおそれがあるので、特に厳重な減塩療法中の患者に投与する 場合は患者の状態を十分に観察すること。 （10） 降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を 操作する際には注意させること。 （11） 手術前24時間は投与しないことが望ましい。 （12） 本剤を含むアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤投与中に肝炎等の重篤な肝障害があらわれたとの報告がある。 肝機能検査を実施するなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を 行うこと。 （13） 本剤の利尿効果は急激にあらわれることがあるので、電解質失調、脱水に十分注意すること。 （14） 連用する場合、電解質失調があらわれることがあるので定期的に検査を行うこと。 （15） 夜間の休息が特に必要な患者には、夜間の排尿を避けるため、午前中に投与することが望ましい。8 ［併用注意］（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 ジギタリス剤 ジゴキシン ジギトキシン テルミサルタンとの併用により、血中ジゴキシ ン濃度が上昇したとの報告があるので、血中ジ ゴキシン濃度に注意すること。1） ヒドロクロロチアジドとの併用により、ジギタリ スの心臓に対する作用を増強し、不整脈等を起 こすことがある。血清カリウム値に十分注意す ること。 テルミサルタン：機序不明。 ヒドロクロロチアジド：ヒドロクロロチアジドに よる血清カリウム値の低下により多量のジギタ リスが心筋Na-K ATPaseに結合し、心収縮 力増強と不整脈が起こる。マグネシウム低下も 同様の作用を示す。 カリウム保持性利尿剤 スピロノラクトン トリアムテレン等 カリウム補給剤 血清カリウム濃度が上昇するおそれがあるの で注意すること。 テルミサルタン：カリウム貯留作用が増強する おそれがある。 危険因子：特に腎機能障害のある患者。 リチウム製剤 炭酸リチウム アンジオテンシン変換酵素阻害剤との併用に より、リチウム中毒を起こすことが報告されて いるので、血中リチウム濃度に注意すること。 テルミサルタン：明確な機序は不明であるが、 ナトリウムイオン不足はリチウムイオンの貯留 を促進するといわれているため、テルミサルタ ンがナトリウム排泄を促進することにより起こ ると考えられる。 ヒドロクロロチアジドにより、振戦、消化器愁訴 等、リチウム中毒を増強することがある。血中 リチウム濃度に注意すること。 ヒドロクロロチアジド：腎におけるリチウムの 再吸収を促進し、リチウムの血中濃度を上昇 させる。 非ステロイド性抗炎症薬 （NSAIDs） COX-2選択的阻害剤 インドメタシン 糸球体濾過量がより減少し、腎障害のある患者 では急性腎不全を引き起こす可能性がある。 テルミサルタン：プロスタグランジン合成阻害 作用により、腎血流量が低下するためと考えら れる。 降圧薬の効果を減弱させることが報告されて いる。 テルミサルタン：血管拡張作用を有するプロスタ グランジンの合成が阻害されるため、降圧薬の血 圧低下作用を減弱させると考えられている。 チアジド系薬剤の作用が減弱することがある。 ヒドロクロロチアジド：非ステロイド系消炎鎮 痛剤のプロスタグランジン合成酵素阻害作用 により、腎内プロスタグランジンが減少し、水・ ナトリウムの体内貯留が生じてヒドロクロロチ アジドの作用と拮抗する。 アンジオテンシン変換酵素 阻害剤 急性腎不全を含む腎機能障害、高カリウム血 症及び低血圧を起こすおそれがあるため、腎 機能、血清カリウム値及び血圧を十分に観察 すること。2） テルミサルタン：併用によりレニン-アンジ オテンシン系阻害作用が増強される可能性が ある。 アリスキレンフマル酸塩 腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起 こすおそれがあるため、腎機能、血清カリウ ム値及び血圧を十分に観察すること。なお、 eGFRが60mL/min/1.73m2未満の腎機能 障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩 との併用については、治療上やむを得ないと 判断される場合を除き避けること。 テルミサルタン：併用によりレニン-アンジ オテンシン系阻害作用が増強される可能性が ある。 次ページに続く
3.
相互作用
テルミサルタンは、主としてUGT酵素（UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ）によるグルクロン酸抱合によって 代謝される。また、テルミサルタンは肝代謝酵素P-450では代謝されない。ヒドロクロロチアジドは生体内でほとんど 代謝を受けず、未変化体として尿中に排泄される。Drug Information
［併用注意］（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 バルビツール酸誘導体 起立性低血圧が増強されることがある。 ヒドロクロロチアジド：これらの薬剤の中 枢抑制作用と利尿剤の降圧作用による。 あへんアルカロイド系麻薬 ヒドロクロロチアジド：あへんアルカロイ ドの大量投与で血圧下降があらわれるこ とが報告されている。 アルコール ヒドロクロロチアジド：血管拡張作用を有 するアルコールとの併用により降圧作用 が増強される可能性がある。 昇圧アミン ノルアドレナリン アドレナリン 昇圧アミンの作用を減弱することがある。 手術前の患者に使用する場合、本剤の一 時休薬等の処置を講ずること。 ヒドロクロロチアジド：チアジド系利尿剤 は昇圧アミンに対する血管壁の反応性を 低下させることが報告されている。 ツボクラリン及びその類似作用物質 ツボクラリン塩化物塩酸塩水和物 パンクロニウム臭化物 ツボクラリン及びその類似作用物質の麻 痺作用を増強することがある。 手術前の患者に使用する場合、本剤の一 時休薬等の処置を講ずること。 ヒドロクロロチアジド：ヒドロクロロチアジ ドによる血清カリウム値の低下により、こ れらの薬剤の神経・筋遮断作用を増強す ると考えられている。 降圧作用を有する他の薬剤 β-遮断剤 ニトログリセリン等 降圧作用を増強するおそれがある。 降圧剤の用量調節等に注意すること。 ヒドロクロロチアジド：作用機序の異なる 降圧作用により互いに協力的に作用する。 乳酸ナトリウム チアジド系薬剤による代謝性アルカローシ ス、低カリウム血症を増強することがある。 ヒドロクロロチアジド：ヒドロクロロチアジ ドによるカリウム排泄作用により低カリウ ム血症や代謝性アルカローシスが引き起 こされることがある。アルカリ化剤である 乳酸ナトリウムの併用はこの状態をさら に増強させる。 糖質副腎皮質ホルモン剤 ACTH 低カリウム血症が発現することがある。 ヒドロクロロチアジド：ヒドロクロロチアジ ド及び糖質副腎皮質ホルモン剤ともカリ ウム排泄作用を持つ。 グリチルリチン製剤 血清カリウム値の低下があらわれやす くなる。 ヒドロクロロチアジド：グリチルリチン製剤 は低カリウム血症を主徴とした偽アルドス テロン症を引き起こすことがある。従って ヒドロクロロチアジドとの併用により低カリ ウム血症を増強する可能性がある。 糖尿病用剤 SU剤 インスリン 糖尿病用剤の作用を著しく減弱すること がある。 ヒドロクロロチアジド：機序は明確ではな いが、ヒドロクロロチアジドによるカリウ ム喪失により膵臓のβ細胞のインスリン 放出が低下すると考えられている。 コレスチラミン チアジド系薬剤の作用が減弱すること がある。 ヒドロクロロチアジド：コレスチラミンの 吸着作用により、チアジド系薬剤の吸収 が阻害されることがある。 スルフィンピラゾン チアジド系薬剤はスルフィンピラゾンの 尿酸排泄作用に拮抗することがある。 ヒドロクロロチアジド：チアジド系利尿剤 は、腎での尿酸分泌の阻害、尿酸再吸収 の増大作用を有すると考えられ、スルフィ ンピラゾンの尿酸排泄作用に拮抗するこ とがある。 前ページより続き10 ＊ ＊ ＊ ＊
4.
副作用
国内における全ての臨床試験では、421例にテルミサルタン/ヒドロクロロチアジド40mg/12.5mg又はテルミサルタン/ ヒドロクロロチアジド80mg/12.5mgが投与され、47例（11.2％）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められて いる。主な副作用は体位性めまい12例（2.9%）、浮動性めまい10例（2.4%）、高尿酸血症7例（1.7%）、光線過敏性 反応4例（1.0%）、低血圧3例（0.7%）、肝機能異常3例（0.7%）、頻尿2例（0.5%）等であった。（承認時） 国内における特定使用成績調査（長期使用に関する調査）では、調査症例1,425例中199例に臨床検査値の 異常を含む副作用が認められている。主な副作用は高尿酸血症（4.5％，64/1,425例）、浮動性めまい（0.8％， 12/1,425例）等であった。（再審査終了時） （1） 重大な副作用 次のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、症状があらわれた場合には投与を中止し、 適切な処置を行うこと。 1） 血管浮腫（頻度不明）：顔面、口唇、咽頭・喉頭、舌等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれ、喉頭浮腫等により 呼吸困難を来した症例も報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに投与を中 止し、適切な処置を行うこと。 2） 高カリウム血症（0.5％未満）：重篤な高カリウム血症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認 められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。 3） 低ナトリウム血症（0.5％未満）：倦怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、意識障害等を伴う低ナトリウム血症があらわれる ことがある（高齢者であらわれやすい）ので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、直ち に適切な処置を行うこと。 4）腎機能障害（0.5％未満）：腎不全を呈した例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合 には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 5） ショック、失神、意識消失（いずれも頻度不明）：ショック、血圧低下に伴う失神、意識消失があらわれることがある ので、観察を十分に行い、冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。特に厳 重な減塩療法中、利尿降圧剤投与中の患者では低用量から投与を開始し、増量する場合は患者の状態を十分に 観察しながら徐々に行うこと。 6） 肝機能障害（0.5％未満）、黄疸（頻度不明）：AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P、LDHの上昇等の肝機能障害、黄 疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置 を行うこと。 7） 低血糖（頻度不明）：低血糖があらわれることがある（糖尿病治療中の患者であらわれやすい）ので、観察を十分 に行い、脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、 適切な処置を行うこと。 8）アナフィラキシー（頻度不明）：呼吸困難、血圧低下、喉頭浮腫等が症状としてあらわれることがあるので、観察 を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。 9） 再生不良性貧血、溶血性貧血（いずれも頻度不明）：重篤な血液障害があらわれることがあるので、定期的に検査 を実施するなど観察を十分に行うこと。 10） 間質性肺炎、肺水腫、肺臓炎を含む呼吸窮迫症（いずれも頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を 伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与 等の適切な処置を行うこと。また、肺水腫、肺臓炎を含む呼吸窮迫症があらわれることがあるので、観察を十分に 行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 11） 横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋 筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置 を行うこと。 12） 急性近視、閉塞隅角緑内障（いずれも頻度不明）：急性近視（霧視、視力低下等を含む）、閉塞隅角緑内障があら われることがあるので、急激な視力の低下や眼痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、速やかに眼科医 の診察を受けるよう、患者に指導すること。 13） 壊死性血管炎（頻度不明） 14）全身性紅斑性狼瘡の悪化（頻度不明）Drug Information
（2） その他の副作用 本剤の投与により以下のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。 0.5 〜 5%未満 0.5 %未満 頻度不明 注2） 過 敏 症 注1） 光線過敏症 発疹 瘙痒、蕁麻疹、紅斑、呼吸困難、顔面潮紅 精 神 神 経 系 めまい注3） 眠気、頭のぼんやり感、不眠 不安感、睡眠障害、抑うつ状態、知覚異常、錯感覚、頭痛 血 液 貧血 白血球減少、好酸球上昇、血小板減少、ヘモグロビ ン減少、紫斑 循 環 器 低血圧 動悸、上室性頻脈、起立性 低血圧 ほてり、心悸亢進、ふらつき、上室性期外収縮、心房 細動、徐脈、不整脈 消 化 器 下痢、鼓腸、胃炎、口渇、便秘 腹痛、消化不良、嘔気、嘔吐、食欲不振、口内炎、膵炎、唾液腺炎、腹部不快感 眼 視覚異常、視力異常（霧視等）、黄視症、結膜炎、目 のチカチカ感、羞明 肝 臓 AST（GOT）、ALT（GPT）、 AL-P、LDH上昇等の肝機 能異常 呼 吸 器 咳 咽頭炎、気管支炎、副鼻腔炎、喀痰増加、鼻閉 腎 臓 高尿酸血症 血清クレアチニン上昇、血中尿酸値上昇 代 謝 異 常 脂質異常症（低比重リ ポ蛋白増加、トリグリ セリド増加等） 低クロール性アルカローシス、糖尿病のコントロー ル不良 骨 格 筋 筋痙攣 関節痛、下肢痛、筋肉痛、下肢痙攣、背部痛、腱炎 電 解 質 低カリウム血症、血清カリウ ム上昇 低マグネシウム血症、血清カルシウムの上昇等の電 解質失調 そ の 他 頻尿、疲労、無力症、浮腫、 胸痛 インフルエンザ様症状、上気道感染、インポテンス、 尿路感染、膀胱炎、敗血症、耳鳴、倦怠感、CRP陽性、 CK（CPK）上昇、脱力感、発熱、多汗、高カルシウム 血症を伴う副甲状腺障害、皮膚エリテマトーデス、し びれ、味覚異常 注1）このような症状があらわれた場合には、投与を中止すること。 注2）テルミサルタン、ヒドロクロロチアジド単剤で認められている副作用又は海外で認められている本剤の副作用のため、頻度不明。 注3）このような症状があらわれた場合には、休薬するなど適切な処置を行うこと。5.
高齢者への投与
（1）高齢者に投与する場合には、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。［一般に過度の降圧は好ましくない とされている（脳梗塞等が起こるおそれがある）。］ （2）国内臨床試験では65歳未満の非高齢者と65歳以上の高齢者において本剤の降圧効果及び副作用に差はみられ なかった。 （3）高齢者と非高齢者との間でテルミサルタンのAUC及びCmaxに差はみられなかった。 （4）高齢者では、急激な利尿は血漿量の減少を来し、脱水、低血圧等による立ちくらみ、めまい、失神等を起こすこと がある。 （5）特に心疾患等で浮腫のある高齢者では急激な利尿は急速な血漿量の減少と血液濃縮を来し、脳梗塞等の血栓塞 栓症を誘発するおそれがある。 （6）高齢者では低ナトリウム血症、低カリウム血症があらわれやすい。 ＊12
6.
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
（1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投 与を中止すること。［妊娠中期及び末期にテルミサルタンを含むアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を投与された 高血圧症の患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不 全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の奇形、肺の発育不全等があらわれたとの報告があ る。チアジド系薬剤では新生児又は乳児に高ビリルビン血症、血小板減少症等を起こすことがある。また、利尿効 果に基づく血漿量減少、血液濃縮、子宮・胎盤血流量減少があらわれることがある。］ （2）授乳中の婦人には投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。［テルミサルタン では、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。また、動物実験（ラット出生前、出生後の発生 及び母動物の機能に関する試験）の15mg/kg/日以上の投与群で出生児の4日生存率の低下、50mg/kg/日投 与群で出生児の低体重及び身体発達の遅延が報告されている。ヒドロクロロチアジドでは、母乳中に薬剤が移行 することが報告されている。］7.
小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。8.
過量投与
（1）症状 テルミサルタンの過量服用（640mg）により、低血圧及び頻脈があらわれたとの報告がある。また、本剤の過量 服用（テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド総量として320mg/50mg 〜 400mg/62.5mg）により、低血圧 及びめまいがあらわれたとの報告がある。 （2）処置 過量服用の場合は、次のような処置を行うこと。なお、テルミサルタンは血液透析によって除去されない。 1）催吐及び胃洗浄、又は活性炭投与。 2）低血圧が起こった場合は、臥位にさせ、すみやかに生理食塩液及び補液を投与する。9.
臨床検査結果に及ぼす影響
ヒドロクロロチアジドにおいては、甲状腺障害のない患者の血清PBIを低下させることがあるので注意すること。10.
適用上の注意
（1）薬剤交付時 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角 部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］ （2）服用時 本剤を食後に服用している患者には、毎日食後に服用するよう注意を与えること。 ［本剤の薬物動態は食事の影響を受け、空腹時投与した場合は、食後投与よりも血中濃度が高くなることが報告 されており、副作用が発現するおそれがある。（「薬物動態」の項参照）］ （＊2017年4月改訂） 詳細は製品添付文書をご参照ください。 なお、このD.I.は、印刷日現在の製品添付文書に基づいたものです。 MCO11-S01-01臨床成績
1. ミコンビ配合錠APの降圧効果
（国内第Ⅲ相試験）
承認時評価資料3 〜 5）●
試験デザイン
本態性高血圧患者を対象に、2週間のWash-out期間後、ミカルディス40mg/日を4週間投与し（Run-in期）、降圧 目標（拡張期血圧90mmHg未満）未達成の症例をミコンビ配合錠APあるいはミカルディス40mg/日に無作為に 割り付けて8週間投与しました（二重盲検期）。 ■「禁忌を含む使用上の注意」等は、4 〜12ページをご参照ください。 ベースライン Wash-out 本態性高血圧患者 拡張期血圧 90mmHg未満 除外 ミカルディス40mg/日で 降圧目標未達成の 218例（213例）* ミカルディス40mg/日 ミカルディス40mg/日 109例（108例）* ミコンビ配合錠AP 109例（105例）* 2週 達成 未達成 二重盲検期 8週 Run-in期 4週 無作為割付 試験終了 ＊カッコ内は有効性解析対象数 試 験：二重盲検無作為化比較試験 目 的：ミカルディス40mg/日で降圧目標（拡張期血圧90mmHg未満）を達成しなかった本態性高血圧患者に対する ミコンビ配合錠AP及びミカルディス40mg/日の降圧効果を比較した。 対 象：ミカルディス40mg/日で降圧目標（拡張期血圧90mmHg未満）を達成しなかった本態性高血圧患者218例 ミコンビ配合錠AP 109例、ミカルディス40mg/日 109例 方 法：ミコンビ配合錠AP又はミカルディス40mgを1日1回、8週間投与してトラフ時座位血圧※を測定した。 解析計画：性・年齢・BMI・罹病期間別に有効性に及ぼす影響を検討することが事前に計画されていた。 【主要評価項目】 二重盲検期投与8週後のトラフ時座位拡張期血圧の無作為割付時からの下降度（mmHg） 【副次評価項目】 二重盲検期投与8週後のトラフ時座位収縮期血圧の無作為割付時からの下降度（mmHg）など 【安全性評価項目】 有害事象の発現頻度など ※測定当日は薬剤を服用せず、直前の薬剤服用から20 〜 30時間以内の状態 ミコンビ配合錠AP：テルミサルタン40mg/ヒドロクロロチアジド12.5mg配合剤 ミカルディスの【用法・用量】通常、成人にはテルミサルタンとして40mgを1日1回経口投与する。ただし、1日20mgから投与を開始 し漸次増量する。なお、年齢・症状により適宜増減するが、1日最大投与量は80mgまでとする。14
【主要評価項目／副次評価項目】
●
ミカルディス40mg/日で降圧目標未達成例におけるミコンビ配合錠APの降圧効果
ミカルディス40mg/日を4週間投与して降圧目標（拡張期血圧90mmHg未満）未達成の症例にミコンビ 配合錠APを8週間投与した群では、強力な降圧効果が認められました。 最小二乗平均値（治療群及び施設を要因、無作為割付時の血圧値を共変量とした共分散分析（ANCOVA）モデルより推定）±標準誤差 検定法：ANCOVA法 無 作 為 割 付 時 か ら の 血 圧 の 変 化 無 作 為 割 付 時 か ら の 血 圧 の 変 化 （mmHg） 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 （mmHg） 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 ミカルディス40mg/日 （108例） ミコンビ配合錠AP （105例） ミカルディス40mg/日 （108例） ミコンビ配合錠AP （105例） 血圧下降度の差5.6
mmHg p = 0.0010 血圧下降度の差4.7
mmHg p < 0.0001-14.0
±1.2
-8.4
±1.2
-5.0
±0.8
-9.7
±0.8
●トラフ時座位拡張期血圧（主要評価項目）
●トラフ時座位収縮期血圧（副次評価項目）
臨床成績
【観察項目】
●
ミカルディス40mg/日で降圧目標未達成例におけるミコンビ配合錠APの血圧値の推移
ミカルディス40mg/日を4週間投与して降圧目標（拡張期血圧90mmHg未満）未達成の症例にミコンビ配合錠APを 8週間投与したところ、ベースラインから試験終了時までに、拡張期血圧の平均値は101.3mmHgから87.2mmHg まで14.3mmHg低下し、収縮期血圧の平均値は157.9mmHgから134.2mmHgまで23.5mmHg低下しました。 ●トラフ時座位収縮期血圧
●トラフ時座位拡張期血圧
血圧下降度23.5
mmHg 血圧下降度9.0
mmHg 血圧 値 ベースライン （109例）（Run-in期終了時）無作為割付時 （105例）試験終了時 （105例） ベースライン （109例）（Run-in期終了時）無作為割付時 （105例）試験終了時 （105例）157.9
134.2
血圧 値101.3
87.2
（mmHg） 170 160 150 140 130 0 （mmHg） 120 110 100 90 80 096.9
ミカルディス40mg/日 4週間投与 ミコンビ配合錠AP 8週間投与 血圧下降度14.3
mmHg 血圧下降度4.6
mmHg ミカルディス40mg/日 4週間投与 ミコンビ配合錠AP 8週間投与148.7
平均値【安全性評価項目】
●
国内第Ⅲ相試験における安全性
本試験におけるミコンビ配合錠APの副作用発現率は4.6％（5/109例）でした。 副作用の内容は低血圧1.8%（2例）、体位性めまい0.9%（1例）、光線性皮膚症0.9%（1例）、発疹0.9%（1例）でした。 また、ミカルディス40mg/日の副作用発現率は0.9％（1/109例）でした。 副作用の内容は薬物過敏症0.9%（1例）、薬疹0.9%（1例）でした。 治験薬との因果関係が否定されなかった重篤な有害事象は、ミコンビ配合錠APで1例（低血圧）、ミカルディス40mg 投与で1例（薬物過敏症/薬疹）にみられました。16
【サブグループ解析】
●
ミカルディス40mg/日で降圧目標未達成例における
ミコンビ配合錠APの性・年齢・BMI・罹病期間別降圧効果
ミカルディス40mg/日を4週間投与して降圧目標（拡張期血圧90mmHg未満）未達成の症例に対するミコンビ 配合錠APの降圧効果は、性別、年齢、BMI、罹病期間にかかわらず認められました。 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 拡張期血圧 平均値±SD 収縮期血圧 男性 （56例） 女性 （49例） 性別 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 拡張期血圧 収縮期血圧 <25 （60例） 25～<30 （37例） BMI>30の群は症例が10例に満たないため 集計結果を示していない BMI別 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 拡張期血圧 収縮期血圧 <1年 （30例） 1～5年 （49例） 5年< （26例） 罹病期間別 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 拡張期血圧 収縮期血圧 65歳未満 （83例） 65歳以上 （22例） 年齢別 (mmHg) (mmHg) (mmHg) (mmHg) 無 作 為 割 付 時 か ら の 血 圧 の 変 化 無 作 為 割 付 時 か ら の 血 圧 の 変 化 無 作 為 割 付 時 か ら の 血 圧 の 変 化 無 作 為 割 付 時 か ら の 血 圧 の 変 化臨床成績
2. ミコンビ配合錠BPの降圧効果
（海外第Ⅲ相試験; 海外データ）
承認時評価資料/Lacourcière Y, et al.: J Hum Hypertens. 2001; 15（11）: 763-770.6,7） 本試験はBoehringer Ingelheim （Canada） Ltdの支援により行われた。
●
試験デザイン
本態性高血圧患者を対象に、3 〜 10日のWash-out期間後、ミカルディス40mg/日を4週間投与し、降圧目標 （拡張期血圧90mmHg未満）未達成の症例にはミカルディスを80mg/日に増量して4週間投与し（Run-in期）、 さらに、降圧目標未達成の症例をミコンビ配合錠BPあるいはミカルディス80mg/日に無作為に割り付けて、 8週間投与しました。 未達成 ベースライン Wash-out 本態性高血圧患者 除外 ミカルディス80mg/日で 降圧目標未達成の 491例 ミカルディス40mg/日 ミカルディス80mg/日 245例 ミコンビ配合錠BP 246例 3～10日 達成 達成 未 達成 二重盲検期 8週 4週 ミカルディス80mg/日 4週 無作為割付 試験終了 拡張期血圧 90mmHg 未満 拡張期血圧 90mmHg 未満 除外 Run-in期 8週 試 験：二重盲検無作為化比較試験 目 的：ミカルディス80mg/日で降圧目標（拡張期血圧90mmHg未満）を達成しなかった本態性高血圧患者に対するミコンビ配合錠BP 及びミカルディス80mg/日の降圧効果を比較した。 対 象：ミカルディス80mg/日で降圧目標（拡張期血圧90mmHg未満）を達成しなかった本態性高血圧患者491例 ミコンビ配合錠BP 246例、ミカルディス80mg/日 245例 方 法：ミコンビ配合錠BP又はミカルディス80mg/日に無作為に割り付けて、1日1回、8週間投与した。 【主要評価項目】 二重盲検期投与8週後のトラフ時座位拡張期血圧の無作為割付時からの下降度（mmHg） 【副次評価項目】 二重盲検期投与8週後のトラフ時座位収縮期血圧の無作為割付時からの下降度（mmHg）など 【安全性評価項目】 有害事象の発現頻度など ミコンビ配合錠BP：テルミサルタン80mg/ヒドロクロロチアジド12.5mg配合剤 ミカルディスの【用法・用量】通常、成人にはテルミサルタンとして40mgを1日1回経口投与する。ただし、1日20mgから投与を開始 し漸次増量する。なお、年齢・症状により適宜増減するが、1日最大投与量は80mgまでとする。18
【主要評価項目／副次評価項目】
●
ミカルディス80mg/日で降圧目標未達成例におけるミコンビ配合錠BPの降圧効果
ミカ ル ディス40mg/日 及 びミカ ル ディス80mg/日 を そ れ ぞ れ4週 間 投 与して 降 圧 目 標（ 拡 張 期 血 圧 90mmHg未満）未達成の症例にミコンビ配合錠BPを8週間投与した群では、強力な降圧効果が認められまし た。 ミカルディス80mg/日 （245例） ミコンビ配合錠BP （246例） ミカルディス80mg/日 （245例） ミコンビ配合錠BP （246例） （mmHg） 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 無 作 為 割 付 時 か ら の 血 圧 の 変 化 無 作 為 割 付 時 か ら の 血 圧 の 変 化-7.0
±0.8
-12.6
±0.8
最小二乗平均値（治療群及び施設を要因、無作為割付時の血圧値を共変量とした共分散分析（ANCOVA）モデルより推定）±標準誤差 検定法：ANCOVA法-4.9
±0.4
-8.0
±0.4
（mmHg） 0 -2 -4 -6 -8 -10 ●トラフ時座位拡張期血圧（主要評価項目）
●トラフ時座位収縮期血圧（副次評価項目）
血圧下降度の差5.7
mmHg p < 0.01 血圧下降度の差3.1
mmHg p < 0.01臨床成績
【観察項目】
●
ミカルディス80mg/日で降圧目標未達成例におけるミコンビ配合錠BPの血圧値の推移
ミカルディス40mg/日及びミカルディス80mg/日をそれぞれ4週間投与して降圧目標（拡張期血圧90mmHg 未満）未達成の症例にミコンビ配合錠BPを8週間投与したところ、ベースラインから試験終了時までに、拡張期血圧 の平均値は100.0mmHgから88.4mmHgまで11.6mmHg低下し、収縮期血圧の平均値は156.9mmHgから 136.3mmHgに20.6mmHg低下しました。【安全性評価項目】
●
海外第Ⅲ相試験における安全性
本試験におけるミコンビ配合錠BPの副作用発現率は9.3％（23/246例）でした。 副作用の内容は浮動性めまい1.2%（3例）、疲労1.2%（3例）、頭痛0.8%（2例）、消化不良0.8%（2例）、鼓腸 0.8%（2例）でした。 また、ミカルディス80mg/日の副作用発現率は7.8％（19/245例）でした。 副作用の内容は浮動性めまい1.2%（3例）、疲労0.8%（2例）、浮腫0.8%（2例）、頭痛0.8%（2例）、血小板減 少症0.8%（2例）でした。 重篤な有害事象は、非盲検期前に1例（不安定狭心症）、ミカルディス40mg投与（非盲検期）で3例（脳動脈瘤破 裂、絞扼性ヘルニア、心筋梗塞）、ミカルディス80mg投与（非盲検期）で2例（うつ病、心筋梗塞）、ミコンビ配合 錠BP（二重盲検期）で1例（左腎臓結石）、ミカルディス80mg投与（二重盲検期）で2例（血管迷走神経性失神、 胸痛）にみられ、このうち死亡例はミカルディス40mg投与（非盲検期）の1例にみられましたが、いずれも治験薬 との因果関係なしと判定されました。 血圧下降度20.6
mmHg 血圧下降度8.0
mmHg156.9
136.3
100.0
88.4
96.4
ミカルディス80mg/日 4週間投与 ミコンビ配合錠BP 8週間投与 血圧下降度11.6
mmHg 血圧下降度3.6
mmHg ミカルディス80mg/日 4週間投与 ミコンビ配合錠BP 8週間投与148.9
●トラフ時座位収縮期血圧
●トラフ時座位拡張期血圧
（mmHg） 170 160 150 140 130 0 （mmHg） 110 100 90 0 血圧値 血圧値 ベースライン （246例） 試験終了時 （246例） 無作為割付時 （Run-in期終了時） （246例） ベースライン （246例） 試験終了時 （246例） 無作為割付時 （Run-in期終了時） （246例） 平均値20
3. ミコンビ配合錠の降圧効果
（国内長期投与試験）
承認時評価資料8）●
試験デザイン
本態性高血圧患者を対象に、ミカルディス40mg/日を4週間投与し（Run-in期）、降圧目 標（ 拡 張 期 血 圧 90mmHg未満）未達成の症例にミコンビ配合錠APを投与し、4週後に降圧目標を達成した症例ではミコンビ 配合錠APを48週間継続投与し、達成しなかった症例ではミコンビ配合錠BPに切り替えて52週間継続投与しま した。 ミコンビ配合錠BPに切替 80例 ミコンビ配合錠APを継続 104例 達成 拡張期血圧 90mmHg未満 試験終了 試験終了 未達成 未達成 達成 52週 48週 52週 56週 4週 本態性高血圧患者 Run-in期 4週 ミカルディス40mg/日 ミカルディス 40mg/日で 降圧目標 未達成の184例 ベースライン 除外 ミコンビ配合錠AP 90mmHg未満拡張期血圧 試 験：非盲検非対照試験 目 的：本態性高血圧患者に対するミコンビ配合錠長期投与時の安全性及び有効性を検討した。 対 象：ミカルディス40mg/日で降圧目標（拡張期血圧90mmHg未満）を達成しなかった本態性高血圧患者184例 ミコンビ配合錠BP切替群 80例、ミコンビ配合錠AP継続群 104例 方 法：ミカルディス40mg/日を4週間投与して降圧目標（拡張期血圧90mmHg未満）を達成しなかった症例（184例）に、ミコンビ 配合錠APを4週間投与し、降圧目標を達成した症例（104例）はミコンビ配合錠APを継続投与し、達成しなかった症例（80例） はミコンビ配合錠BPを12週間投与した。さらに、他剤併用を可能とし、40週間継続投与した。 【主要評価項目】 有害事象の発現頻度など 【副次評価項目】 座位拡張期及び座位収縮期血圧下降度（mmHg）など ミコンビ配合錠AP：テルミサルタン40mg/ヒドロクロロチアジド12.5mg配合剤 ミコンビ配合錠BP：テルミサルタン80mg/ヒドロクロロチアジド12.5mg配合剤 ミカルディスの【用法・用量】通常、成人にはテルミサルタンとして40mgを1日1回経口投与する。ただし、1日20mgから投与を開始 し漸次増量する。なお、年齢・症状により適宜増減するが、1日最大投与量は80mgまでとする。臨床成績
【副次評価項目】
●
ミコンビ配合錠APの血圧値の推移
（国内長期投与試験; ミコンビ配合錠AP継続群104例） 収縮期血圧 拡張期血圧 96.4 124.0 124.0 125.1 124.7126.0 125.7 125.7 124.6 124.6 124.3122.8 121.5 52 週後 52 週後 投与前 投与前 124.7 82.5 82.4 82.8 83.4 83.3 83.1 82.8 81.8 80.4 80.9 83.3 82.4 82.6 145.2 投与前 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 (mmHg) 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 0 ミカルディス40mg/日で降圧目標未達成のためミコンビ配合錠APを投与 投与期間（週） 血圧値 血圧下降度23.7
mmHg 血圧下降度15.5
mmHg 平均値22
【副次評価項目】
●
ミコンビ配合錠BPの血圧値の推移
（国内長期投与試験; ミコンビ配合錠BP切替群80例）【主要評価項目】
●
国内長期投与試験における安全性
本試験におけるミコンビ配合錠AP継続群の副作用発現率は18.3％（19/104例）でした。 副作用の内容は浮動性めまい4.8%（5例）、体位性めまい3.8%（4例）、高尿酸血症2.9%（3例）、光線過敏性反応 2.9%（3例）、肝機能異常1.9%（2例）、動悸1.0%（1例）、疲労1.0%（1例）、低血圧1.0%（1例）でした。 また、ミコンビ配合錠BP切替群の副作用発現率は13.8％（11/80例）でした。 副作用の内容は体位性めまい3.8%（3例）、浮動性めまい2.5%（2例）、高尿酸血症2.5%（2例）、回転性めまい 1.3%（1例）、無力症1.3%（1例）、肝機能異常1.3%（1例）、腎機能障害1.3%（1例）でした。 重篤な有害事象は、ミコンビ配合錠APで8例（白内障/黄斑症、出血性胃潰瘍、足関節部骨折、転倒/椎骨損傷、結 腸癌、胃癌、てんかん、くも膜下出血）、ミコンビ配合錠BPで4例（心筋梗塞、外傷性ショック、骨転移/リンパ節転移 /腎細胞癌、尿路障害）、ミカルディス40mg投与で1例（下咽頭癌）にみられ、このうち死亡例はミコンビ配合錠BP の1例にみられましたが、いずれも治験薬との因果関係なしと判定されました。 収縮期血圧 拡張期血圧 150.9 142.8 136.4 134.5 132.7 134.2 133.2 133.3 131.9 130.9 131.5 130.7129.4 129.9 134.1 87.4 ミカルディス40mg/日で降圧目標未達成のためミコンビ配合錠APを投与 降圧目標未達成のためミコンビ配合錠BPに切替 100.9 96.8 91.2 89.6 88.5 90.3 89.2 88.7 88.6 86.4 87.0 89.8 87.8 87.5 投与前 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 投与期間（週） (mmHg) 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 0 血圧値 56 週後 投与前 56 週後 投与前 血圧下降度21.0
mmHg 血圧下降度13.5
mmHg 平均値臨床成績
平均値±SD 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 血清尿酸値 ミカルディス40mg/日 （108例） ミコンビ配合錠AP（109例） （mg/dL） 6 5 4 3 2 1 0 血清カリウム値 ミコンビ配合錠AP （109例） （mEq/L） ミカルディス40mg/日 （108例） 300 250 200 150 100 50 0 血清総コレステロール値 ミカルディス40mg/日 （108例） ミコンビ配合錠AP（109例） （mg/dL） 150 120 90 60 30 0 血糖値 ミカルディス40mg/日 （108例） ミコンビ配合錠AP（109例） （mg/dL） 投与前 投与後 5.6±1.4 5.6±1.4 5.7±1.3 6.4±1.5 4.2±0.3 4.2±0.3 4.2±0.4 4.1±0.4 212±38 205±36 210±38 209±34 98±18 98±17 99±16 102±19参 考 情 報
ミカルディスの【用法・用量】通常、成人にはテルミサルタンとして40mgを1日1回経口投与する。ただし、1日20mgから投与を開始 し漸次増量する。なお、年齢・症状により適宜増減するが、1日最大投与量は80mgまでとする。 対 象：ミカルディス40mg/日で降圧目標（拡張期血圧90mmHg未満）を達成しなかった本態性高血圧患者218例 方 法：2週間のWash-out後、ミカルディス40mg/日を4週間投与して降圧目標未達成例に対し、ミコンビ配合錠AP又 はミカルディス40mg/日を1日1回、8週間投与し、血清尿酸値、血清カリウム値、血清総コレステロール値、血糖値を測定した。 安全性：国内第Ⅲ相試験における安全性（15ページ）をご参照ください。4.代謝系への影響
（国内第Ⅲ相試験）
承認時評価資料3,9） ミコンビ配合錠APを8週間投与した場合の代謝系への影響は以下のとおりでした。24
参 考 情 報
5. 血清尿酸値への影響
（国内長期投与試験）
承認時評価資料8） ミコンビ配合錠AP及びBPをそれぞれ52週間投与した場合の血清尿酸値への影響は以下のとおりでした。 対 象 ： ミカルディス40mg/日で降圧目標（拡張期血圧90mmHg未満）を達成しなかった本態性高血圧患者184例 方 法 ： ミカルディス40mg/日を4週間投与して降圧目標を達成しなかった症例（184例）に、ミコンビ配合錠APを4週間投 与し、降圧目標を達成した症例（104例）はミコンビ配合錠APを、達成しなかった症例（80例）はミコンビ配合錠BPを 12週間投与した。さらに、他剤併用を可能とし、40週間継続投与した。各時点で血清尿酸値を測定した。試験期間 はそれぞれ52週。 安全性 ： 国内長期投与試験における安全性（22ページ）をご参照ください。 (mg/dL) 10.0 9.0 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 0 5.6 6.1 6.6 6.6 6.0 6.3 6.5 6.5 6.4 6.2 6.1 6.0 6.0 血清尿酸値 ベースライン 4 8 16 20 28 32 40 44 52 56 ミコンビ配合錠 BP 切替群 ミコンビ配合錠 AP 継続群 ミカルディス40mg/日で降圧目標未達成のためミコンビ配合錠APを投与 降圧目標未達成のためミコンビ配合錠BPに切替 投与期間（週） 平均値±SD ミカルディスの【用法・用量】通常、成人にはテルミサルタンとして40mgを1日1回経口投与する。ただし、1日20mgから投与を開始 し漸次増量する。なお、年齢・症状により適宜増減するが、1日最大投与量は80mgまでとする。臨床成績
6. 家庭血圧測定によるミカルディスの持続性（M/E比）の検討
西村拓矢 他：血圧.2003；10（2）：198-203.10） ミカルディスは1日1回朝食後の服用で降圧効果が翌朝まで持続することが示されました。 ●ミカルディスの降圧効果とM/E比
※（家庭血圧測定での評価）
平均値 M＝Morning E＝Evening ※M/E比＝早朝起床時降圧度 / 就寝前降圧度の平均 ※※起床時血圧は、就寝前及び早朝起床時の収縮期血圧がともに135mmHg以上の15例を対象とし、M/E比より算出拡張期 M/E比
0.98
拡張期血圧 （15 例） 就寝前 起床時※※ -20 -15 -10 -5 0M
E
ベースラインからの血圧 の変化 （mmHg）収縮期 M/E比
0.93
収縮期血圧 （15 例） 就寝前 起床時※※ -20 -15 -10 -5 0M
E
ベースラインからの血圧 の変化 （mmHg）-17.7
-16.5
-11.5
-11.3
目 的：ミカルディスの家庭血圧に基づく有効性の検討 対 象：家庭血圧で高血圧（起床時及び就寝前収縮期血圧135mmHg以上；15例、起床時及び就寝前拡張期血圧85mmHg以上； 15例）を呈した軽症〜中等症本態性高血圧患者 方 法：観察期終了後（ベースライン）、ミカルディス20 〜 40mgを1日1回朝食後に28日間投与し、試験期間を通じ、就寝前及び早朝 起床時に家庭血圧を測定した。 評価項目：家庭血圧測定による降圧効果持続性（M/E比）など 安全性：本文献では、副作用の記載はなかった。 ※ミカルディスの使用上の注意については、添付文書をご参照ください。26
