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Key words: Respiratory tract infections, comparative study, ceftriaxone, cefotaxime

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102 感染症学雑誌 第60巻 第2号

呼 吸器感 染 症 に対 す るセ フ トリアキ ソン と

セ フ ォタキ シ ムの薬 効 比較 試 験

杏林大学医学部第1内 科 小林 宏 行*高 村 研 二 押 谷 博 二 瓶 倫 子 北海道大学医学部第2内 科 およびその協力機 関 斎 藤 玲 富 沢 磨 須 美 中 山 一 朗 石 川 清 文 阿 部 守 邦 黒 田 義 彦 熊 野 博 之 栗 原 義 夫 菊 人 剛 福 山周 三 郎 国立札幌病院呼吸器科お よびその協力機関 長 浜 文 雄 安 田 悳 也 鈴 木 明 平 賀 洋 明 萩 光 春 久 世 彰 彦 今 寛 鈴 木 克 男 黒 田 練 介 下 村 壽 太 郎 弘前大学医学部第3内 科お よびその協力機関 武 部 和 夫 村 上 誠 一 相 楽 衛 男 筒 井 理 裕 前 田 俊 一 大 平 誠 一 増 田 光 男 盛 勇 造 佐 々木 和 雄 鈴 木 密 雄 中 園 誠 高 橋 清 仁 中畑 久 小 坂 志 郎 岩手医科大学第3内 科およびその協力機関 田 村 昌士 伊 藤 隆 司 村 上 剛 久 板 倉 康 太 郎 東北大学医学部第1内 科 瀧 島 任 井 田 士 朗 東北大学抗酸菌病研究所内科 今 野 淳 大 沼 菊 夫 大 泉 耕 太 郎 佐 々木 昌子 渡 辺 彰 青 沼 清 一 佐 々木 玲 子 いわき市立総合磐城共立病院呼吸器科 林 泉 国立霞 ケ浦病院内科 勝 正 孝 東京厚生年金病院内科 真 下 啓 明 山根 至 二 山 岡 澄 夫 東京慈恵会医科大学第2内 科 斉 藤 篤 嶋 田 甚 五 郎 柴 孝 也 山路 武 久 北 條 敏 夫 加 地 正 伸 宮 原 正 順天堂大学 医学部内科 池 本 秀 雄 渡 辺 一 功 東京共済病院内科 中 川 圭 一 渡 辺 健 太 郎 小 山 優 飯 島 福 生 東京都養育院付属病院内科 島 田 馨 稲 松 孝 思 浦 山 京 子 虎の門病院呼吸器科 谷 本 普 一 吉 村 邦 彦 中 谷 龍 王 蝶 名林 直 彦 中森 祥 隆 中 田紘 一 郎 国立病院医療 センター呼吸器科 可 部 順 三 郎 石 橋 弘 義 佐 野 靖 之 川崎市立川病院内科 藤 森 一 平 小 林 芳 夫 尾 仲 章 男 横浜逓信病院内科 深 谷 一 太 神奈川県立長浜病院呼吸器科 小 田切 繁樹 室 橋 光 宇 池 田 大 忠 鈴 木 周 雄 金 子 保 名古屋市立大学医学部第1内 科およびその協力機関 武 内 俊 彦 山本 俊 幸 加 藤 政 仁 新潟大学医学部第2内 科 和 田 光 一 荒 川 正 昭 信楽園病院内科 関 根 理 薄 田 芳 丸 青 木 信 樹 水原郷病院内科 山 作 房 之 輔 鈴 木 康 稔 富山県立中央病院内科 大 山 馨 京都大学結核胸部疾患研究所第1内 科 およびその協力機関 前 川 暢 夫 中 西 通 泰 鈴 木 雄 二 郎 李 啓 充 別刷 請 求 先:(〒181)東 京 都三 鷹 市 新 川6-20-2 杏 林 大学 医学 部 第1内 科 小 林 宏 行

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昭 和61年2月20日 103 関西医科大学付属洛西 ニュータウン病院内科 大 久 保 滉 上 田 良 弘 関西医科大学第1内 科 岡本 緩 子 前 原 敬 悟 米 津 精 文 飯 田 夕 多根病院内科 三 木 文 雄 生 野 善 康 井 上 英 二 葭 山 稔 村 田 哲 人 谷 澤 伸 一 坂 元 一 夫 川崎医科大学呼吸器内科 副 島 林 造 二 木 芳 人 国立呉病院内科 栗 村 統 佐 々木 英 夫 福 原 弘 文 徳島大学医学部第3内 科 螺 良 英 郎 田村 正 和 中 川 勝 九州大学医療技術短期大学部,医 学部第1内 科 澤 江 義 郎 岡 田 薫 熊 谷 幸 雄 国立療養所南福岡病院臨床研究部 長 野 準 久 保 千 春 大分医科大学第2内 科 糸 賀 敬 那 須 勝 後 藤 純 後 藤 陽 一 郎 田 代 隆 良 長崎大学医学部第2内 科 およびその協力機関 原 耕 平 斎 藤 厚 山 口 恵 三 鈴 山 洋 司 重 野 芳 輝 小 江 俊 行 岩 崎 博 圓 林 敏 明 長崎大学熱帯医学研究所 内科 松 本 慶 蔵 野 口 行 雄 田 口 幹 雄 * 執筆者 (昭和60年7月11日 受 付) (昭和60年10月8日 受 理)

Key words: Respiratory tract infections, comparative study, ceftriaxone, cefotaxime

要 旨

セ フ ェ ム系 抗 生 物 質 セ フ ト リア キ ソ ン(CTRX)の 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す る有 効 性 ,安 全 性 お よ び 有 用

性 を 評 価 す る 目的 で セ フ ォ タ キ シ ム(CTX)を 対 照 薬 と して 比 較 試 験(well controlled comparative

study)を 実 施 し た. 対 象 疾 患 は 慢 性 気 管 支 炎,び ま ん 性 汎 細 気 管 支 炎 の 感 染 増 悪 お よ び 下 気 道 感 染 を 伴 っ た 慢 性 呼 吸 器 疾 患(気 管 支 拡 張 症,気 管 支 喘 息,肺 気 腫,肺 線 維 症,陳 旧 性 肺 結 核,肺 癌 な ど)な ら び に 細 菌 性 肺 炎 と した.CTRX,CTXと も に1回1gを1日2回,点 滴 に て 原 則 と し て7∼14日 間 投 与 した. 臨 床 効 果,細 菌 学 的 効 果,安 全 性,有 用 性 を 検 討 し,以 下 の 成 績 を得 た. 1)臨 床 効 果:CTRX群 で は,124例 中 著 効4例,有 効96例,や や 有 効13例,無 効11例,有 効 率81% , CTX群 で は127例 中 著 効3例,有 効91例,や や 有 効12例,無 効21例,有 効 率74%で あ り,両 群 間 に 有 意 差 は み られ な か っ た. ま た,重 症 度 で 層 別 す る と中 等 症 例 で はCTRX群 で は67例 中 有 効 以 上54例,有 効 率81%,CTX群 で は60例 中 有 効 以 上37例,有 効 率62%で あ り,CTRX群 で 有 意 に す ぐれ た 成 績 が 得 ら れ た . な お,P.aeruginosa感 染 例 を 除 い て もCTRX群 で 有 意 にす ぐれ た 成 績 で あ っ た. 2)細 菌 学 的 効 果:CTRX群 で は44例 中 消 失35例,消 失 率80%,CTX群 で は54例 中 消 失42例,消 失 率 78%で あ り,両 群 間 に 有 意 差 は み られ な か っ た.菌 別 あ る い は単 独 ・混 合 感 染 別 に 層 別 し て も両 群 間 に 有 意 差 は み られ な か っ た. 3)副 作 用:副 作 用 発 現 率 はCTRX群133例 中14例,10.5%,CTX群143例 中9例,6.3%で あ り両 群 間 に 有 意 差 は み られ な か った.副 作 用 の 症 状 別 で はCTRX群 で 発 診 が 有 意 に 高 い 発 現 率 で あ った. 臨 床 検 査 値 異 常 はCTRX群130例 中37例,28.5%,CTX群137例 中36例,26.3%で あ り,両 群 間 に 有

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104 感 染 症学 雑 誌 第60巻 第2号 意 差 は み られ な か っ た. 4)有 用 性:CTRX群 で は133例 中,極 め て 有 用3例,有 用94例,や や 有 用13例,有 用 性 な し20例,判 定 不 能3例,CTX群 で は143例 中 極 め て 有 用2例,有 用90例,や や 有 用14例,有 用 性 な し28例,判 定 不 能9例 で あ り,両 群 間 に 有 意 差 は み られ な か っ た. 5)以 上 の 成 績 よ り,CTRXは 下 気 道 領 域 の 呼 吸 器 感 染 症,す な わ ち,い わ ゆ る 慢 性 気 道 感 染 と肺 炎 に 対 して 臨 床 的 に 有 用 性 が 高 い 薬 剤 で あ る と考 え ら れ た. 緒 言 セ フ ト リア キ ソ ン(CTRX)は ロシ ュ社 で 新 ら し く開 発 され た セ フ ェ ム系 抗 生 物 質 で あ り,そ の 化 学 構 造 上 の 特 徴 は7位 側 鎖 に メ トキ シ イ ミノ基 お よび ア ミノ チ ア ゾー ル 基 を,ま た3位 側 鎖 に ト リア ジ ン基 を 有 して い る こ とに あ る. 本 剤 に つ い て は,す で に多 くの 基 礎 的 研 究 を は じめ,臨 床 的 研 究 が 行 なわ れ て お り,わ が 国 に お け る成 績 に つ い て は第29回 日本 化 学 療 法 学 会 東 日 本 支 部 総 会(仙 台,1982年)の 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム に お い て 発 表 され て い る1). そ れ に よ る と,CTRXの 抗 菌 ス ペ ク トラ ムは 広 域 で あ り,各 種 細 菌 に 対 し殺 菌 的 に作 用 し強 い抗 菌 力 を 呈 す る と され て い る.と くに グ ラ ム陰 性 菌 に 対 す る抗 菌 力 が 強 く,E.coli.K.pueumoniae H.influenzaeお よびProteus属 に は0.1μg/ml以 下 のMIC50値 が 呈 さ れ て い る.反 面,P.aerugi-nosa,S.faecalisに 対 し て はMIC50値 は25μg/ml, MIC90値 は100μg/mlと 抗 菌 力 が 弱 か った. これ ら抗 菌 力 は い わ ゆ る第3世 代 の セ フ ェ ム系 とほ ぼ 同 じ傾 向 とい え る が,本 剤 の特 徴 は む し ろ 血 中 濃 度 半 減 期 が 非 常 に長 く1)2)3)ヒトに静 注 し た 場 合7∼8時 間 で あ る とい う点 に あ る と い え よ う.ま た 本 剤 は 体 内 で ほ と ん ど代 謝 され る こ とな く,未 変 化 体 の ま ゝ投 与 後48時 間 ま で に そ の 50∼60%が 尿 中 へ 排 泄 され て い る. ま た,一 般 臨 床 試 験 に お い てCTRXは 呼 吸 器 感 染 症387例 に 対 して76%の 有 効 率 が 得 られ て お り,一方 副 作 用 の発 現 は 本 剤 が使 用 され た1,154例 中43例3.7%と 集 計 され て い る.こ の うち 多 くは下 痢,発 疹 等 で あ り重 篤 な 例 は み られ て い な い1). 以 上 の 基礎 的 な らび に 臨 床 的 成 績 を 背 景 に 著 者 らは細 菌 性 肺 炎 お よび 慢 性 気 管 支 炎 等 を は じめ と す る いわ ゆ る下 気 道 領 域 に お け る 呼 吸器 感 染 症 に 対 す るCTRXの 臨 床 効 果,安 全 性,有 用 性 等 を評 価 す る 目的 で,セ フ ォタ キ シ ム(以 下CTX)を 対 照 薬 と し て比 較 試 験(well controlled compara-tive study)を 行 った. I.試 験 方 法 1.対 象 疾 患 な ら び に対 象 症 例 慢 性 気 管 支 炎 お よび び ま ん 性汎 細 気 管 支 炎 の感 染 性 増 悪,下 気 道 感 染 を 伴 った 慢 性 呼 吸 器 疾 患(気 管 支 拡 張 症,気 管 支 喘 息,肺 気 腫,肺 線 維 症,陳 旧 性 肺 結 核,肺 癌 な ど)な ら び に細 菌 性 肺 炎 を 対 象 疾 患 と した.た だ し マ イ コ プ ラズ マ 肺 炎 あ るい は原 発 性 異 型 肺 炎 な どの 混 入 はや む を 得 な い も の と した.対 象 症 例 は 入 院 患 者 を原 則 と し年 齢 は16 歳 以 上,な お対 象 とす る症 例 に あ らか じめ 同 意 を 得 る こ と と した. また 下 記 の よ うな症 例 は 対 象 か ら除 外 す る こ と とし た. 1)初 診 時 重 症 で 予 後 不 良 と思 わ れ る も の 2)本 治 療 開 始 前 の薬 剤 投 与 に よ り,す で に症 状 が 改 善 しつ つ あ る もの 3)P.aeruginosa S.faecalisが 起 炎 菌 と判 断 さ れ る も の 4)セ フ ェム,ペ ニ シ リン に ア レル ギ ー既 往 の あ る もの,お よびCTRXあ るい はCTX両 薬 剤 に対 して皮 内 反 応 で いず れ か 一 剤 に つ い て で も陽 性 と 判 定 され た もの 5)妊 婦 お よ び妊 娠 して い る可 能 性 の あ る女 性, 授 乳 中 の女 性 6)腎,肝 機 能 に 重 篤 な障 害 の あ る もの 7)フ ロセ マ イ ドな どの 利 尿 剤 の 併 用 を 必 要 と す る もの 8)そ の他,主 治 医 が不 適 当 と判 断 した 例 2.検 討 薬 剤 お よび投 与 方 法 投 与 薬 剤 な ら び に1日 投 与 量 は下 記 の2群 で あ

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昭 和61年2月20日 105 り,各 バ イ ア ル瓶 を 白色 不 透 明 の ビニ ー ル フ ィル ムで 被 包 し,外 観 上 識 別 不 能 と し,い ず れ も1症 例 分28バ イ ア ル と保 存 用2バ イ アル の計30バ イ ア ル を1箱 に収 め厳 封 した. 試 験 薬 剤 二CTRX1g(力 価)/バ イ アル 対 照 薬 剤:CTX1g(力 価)/バ イ ア ル 上 記2薬 剤 は そ れ ぞ れ の30バ イ ア ル 箱 を 単 位 と し無 作 為 に 割 付 け,一 連 コ ー ド番 号 が 付 され た. コ ン トロー ラ ー に は東 京 大 学 保 健 管 理 学 教 室,田 中 恒 男 教 授 が あ た り,両 薬 剤 の 外 観 上 の 識 別 不 能 性,投 与 順 序 の無 作 為 割 付 け,key codeの 保 管 な らび に 開 封,調 査 表 に 付 され て い る薬 剤 番 号 お よ び主 治 医 に よ る効 果 判 定 部 分 の切 り取 り とそ の保 管,開 封 後 の デ ー タ の不 変 性 の保 証 な ら び に解 析 な どを担 当 した. な お,両 薬 剤 の1バ イ アル 中 の 含 量 は,任 意 に 抽 出 した も の につ き国 立 予 防 衛 生 研 究 所 で試 験 を 行 な い,そ れ ぞ れ規 格 を 満 足 す る こ とを確 認 す る と と もに,投 薬 終 了後 に も いず れ も規 格 範 囲 内 で あ る こ とが 確 認 さ れ た(Table1). 3.投 与 方 法 お よ び期 間 両i薬剤 とも1回1バ イ ア ル を1日2回,原 則 と して10∼14時 間 ご と に100∼300mlの 糖 液 ま た は 電解 質 液 で 溶 解 し,約1時 間 で 点 滴 静 注 す る こ と と し,ま た 投 与 期 間 も原 則 と して7∼14日 間 と し た. な お,投 与 薬 剤 を 無 効 と判 定 し て他 剤 へ 変 更 す る場 合 は,少 な く とも本 治 療 開 始 後72時 間(6バ イ ア ル投 与)後 と した.ま た 副 作 用 の た め 投 与 継 続 が不 可 能 な 場 合 や,前 記 対 象 疾 患 か ら除 外 す べ き患 者 の条 件 が 投 与 開 始 後 判 明 した場 合,完 全 に 治 癒 した場 合 な ど主 治 医 が 中 止 の 必 要 を 認 め た 場 合 に は 主 治 医 の 判 断 で投 与 中 止 す る こ と と した. な お この場 合 も投 与 中 止 時 に所 定 の 検 査 を可 能 な 限 り実 施 し,中 止 の理 由,中 止 時 の 所 見 な どを 調 査 表 に記 入 す る こ と と した. 4.併 用 薬 剤 1)併 用 禁 止薬 剤 他 の抗 菌 剤(た だ し,streptomycin,kanamycin, rifampicin,envio mycin,lividomycin,capreomycin お よ びviomycin以 外 の抗 結 核 剤 は この 限 りで は

Table 1 Stability of CTRX and CTX

な い.) 副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド(た だ し本 治 療 開 始10日 以 上 前 か らス テ ロ イ ドが 投 与 され て お り,そ れ に よ る症 状 の変 化 が 認 め られず,か つ 治 療 終 了 時 ま で 同 量 あ る い は そ れ 以 下 の 量 が 継 続 投 与 され て い る か,あ る い は 中 止 さ れ て い る場 合 は差 支 え な い も の とす る). 2)併 用 を 認 め る薬 剤 核 疾 剤,鎮 咳 剤,気 道 拡 張 剤,消 炎 効 果 を有 さ な い喀 痰 融 解 剤 そ の他 基礎 疾 患 に対 す る一 般 治 療 剤 は併 用 を 認 め る こ と と した.そ の 他,非 ス テ ロ イ ド系 消 炎 剤,消 炎 酵 素 剤,解 熱 剤 は 原 則 と して 併 用 を禁 止 す るが 止 む を えず 使 用 され た 場 合 は こ れ を 認 め る こ と と した.以 上 の併 用 剤,な らび に 基 礎 疾 患,合 併 症 な どに 対 して 治療 を 施 行 した 場 合 は必 ず 調 査 表 に併 用 理 由 と期 間 を 記 載 す る こ と と した. 5.症 状 ・所 見 の 観 察 お よ び臨 床 検 査 1)臨 床 症 状,所 見 の観 察 体 温,喀 嗽,喀 痰 量 お よ び 性 状,呼 吸 困難,胸 痛,胸 部 理 学 的 所 見,脱 水 症 状,チ ア ノ ーゼ お よ び 副作 用 等 につ い て は 原 則 と して 毎 日観 察 す る こ と と した.ま た観 察 が 所 定 の 日に 実 施 不 可 能 な場 合 は,前 日ま た は 翌 日に実 施 す る こ とに した.こ れ ら臨 床 症 状,所 見 の 評 価 は 以 下 の基 準 に従 っ て 調 査 法 に記 入 す る こ と と した. 体 温:最 高 体 温 の 実 測 値 咳 嗽:睡 眠 が 障 害 され る程 度(廾),な し(-), そ の 中 間(+) 喀 痰 量:50ml/日 以 上(卅),50∼10ml/日(廾), 10ml未 満/日(+),な し(-) 喀 痰 性 状:膿 性(P),粘 膿 性(PM),粘 性(M) 呼 吸 困難:起 座 呼 吸(廾),な し(-),そ の 中 間(+) 胸 部 ラ音:主 治 医 の 判 断 に よ り(廾),(+),(-)

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106 感染症学雑誌 第60巻 第2号

Fig.1 Items and Schedule of Laboratory Test

○: indispensable •~: should be performed as much as possible

胸 痛,脱 水 症 状,チ ア ノ ーゼ:あ り(+),な し (-) 副 作 用 に つ い て は,そ の症 状,発 現 日,消 失 日, 投 与 継 続 の 可 否,処 置,検 討 薬 剤 との 関 係 な どに つ い て 具 体 的 に調 査 法 に 記 録 す る こ と と した. 2)臨 床 検 査 胸 部 レ線,末 梢 血 一 般 検 査 所 見,血 液 生 化 学 的 所 見,血 清 学 的所 見,尿 所 見 お よ び起 炎 菌 検 索 な どを 経 時 的 に観 察 す る こ と と した.各 観 察 項 目に 関 す る実 施 要 綱 は 別 記 した(Fig.1). ま た,喀 痰 を 東 京 薬 科 大 学 第2微 生 物 学 教 室 (河 野 恵 教 授)に 送 付 し,菌 の 分 離 ・同 定 お よ び CTRX,CTXに 対 す る感 受 性 を 一 括 し て 測 定 し た. 6.重 症 度 お よ び 効 果 判 定 1)主 治 医 に よ る判 定 各 主 治 医 が 独 自 の基 準 に 従 っ て,重 症 度 を 重 症, 中等 症,軽 症 の3段 階 に,ま た 臨 床 効 果 を 著 効, 有 効,や や 有 効,無 効 の4段 階 お よ び判 定 不 能 に, さ ら に有 用 性 を あ り,や や あ り,な しの3段 階 に 判 定 した. 2)小 委 員 会 に よ る判 定 試 験 終 了 後,コ ン トロ ー ラ ー に よ り薬 剤 番 号, 施 設 名,主 治 医 名 お よび 主 治 医 判 定 の 記 載 され た 部 分 を 切 り取 った 後,ラ ン ダ ム化 され た 胸 部 レ線 フ ィル ムを も とに して,小 委 員 会 で 各 症 例 毎 に 診 断 名 の確 定,解 析 対 象 と し て の適 否,重 症 度,臨 床 効 果,細 菌 学 的 効 果,副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 な らび に有 用 性 の判 定 を 行 っ た. まず,本 治 療 開 始 前 の 臨 床 症 状,胸 部 レ線 所 見 お よ び 臨 床 検 査 値 か ら診 断 名 を 確 定 し,肺 炎 群(細 菌 性 肺 炎,原 発 性 異 型 肺 炎 な ど)と 慢 性 気 道 感 染 群(慢 性 気 管 支 炎,び ま ん 性汎 細 気 管 支 炎 の 感 染 増 悪 お よ び下 気 道 感 染 を伴 った 慢 性 呼 吸器 疾 患)

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昭和61年2月20日 107

Table 2 Criteria for assessment of usefulness

廾: Very useful, +: Useful, ±: Slightly useful,

-Useless, ?: Assessment impossible

に 大 別 した.つ ぎ に試 験 実 施 要 綱 に 照 ら し な が ら 各 評 価 項 目 ご と に解 析 対 象 と して の適 否 が 検 討 さ れ た. 肺 炎 群 に お け る胸 部 レ線 フ ィル ム につ い て は, 1枚 ご と に病 変 の 拡 が り,陰 影 の 性 状 な どか ら所 見 の重 症 度 を0点(正 常)∼10点(最 重 症)ま で 11段 階 に分 け て 採 点 した.全 フ ィル ムの採 点 終 了 後 これ を各 症 例 ご とに 整 理 し,読 影 の 客 観 性,普 遍 性 を期 しつ つ,経 過 観 察 を行 った. 感 染 症 と して の 重 症 度 は 投 与 開 始 前 の 臨 床 症 状,胸 部 レ線 所 見 お よ び 臨 床 検 査 値 な どか ら重 症, 中等 症,軽 症 の3段 階 に判 定 した. 臨 床 効 果 は 臨 床 症 状 お よび 諸 検 査 項 目の 推 移 か ら,著 効,有 効,や や 有 効,無 効 の4段 階 お よ び 判 定 不 能 に 判 定 した. 細 菌 学 的 効 果 は起 炎 菌 を確 定 した 後,そ の起 炎 菌 の消 長 を 追 跡 し得 た 症 例 に つ い て,各 菌 株 ご と に消 失,減 少,不 変 と判 定 し,ま た 交 代 菌 に つ い て は 別 述 確 定 した. 副 作 用 お よ び臨 床 検 査 異 常 につ い て は 採 否 を決 定 した 後,そ の 重 症 度 を 判 定 した.こ の 場 合 の重 症 度 は そ れ 自身 が疾 患 の 予 後 に影 響 す る よ うな場 合 を重 度,投 与 中 止 あ る い は何 らか の 処 置 を 必要 と した 場 合 を 中 等 度,何 ら処 置 を 必 要 とせず 投 与 継 続 が 可 能 で あ った 場 合 を軽 度 と した. 有 用 性 は 臨 床 効 果 と副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 な ど の重 症 度 との 組 合 せ に よ り判 定 した(Table2). 3)臨 床 症 状,所 見 の 改 善 度 臨 床 症 状,所 見,胸 部 レ線 像 お よ び臨 床 検 査 値 に つ い て,投 与 開 始 前 の状 態 と比 較 し て そ の 改 善 度 を 検 討 した. 7.キ ー コ ー ドの 開 封 小 委 員 会 に よ る判 定 が行 わ れ た 後,条 参 加 施 設 の代 表 者,主 治 医 お よ び コ ン トロ ー ラ ーの 立 合 い の も とで 小 委 員 会 判 定 が 確 認 さ れ た後,キ ー コー ドが 開 封 され た. 8.成 績 の解 析 処 置 解 析 は ノ ンパ ラ メ トリ ック手 法 を 用 い,背 景 因 子,臨 床 効 果,細 菌 学 的 効 果,臨 床 症 状 所 見 の 改 善 度,副 作 用,有 用 性 な どに つ い て両 薬 剤 群 間 の 比 較 を 行 った.統 計 手 法 はWilcoxonの 順 位 和 検 定(W),x2検 定(x2)ま た はFisherの 直 接 確 率 法(F)を 用 い,両 側 危 険 率5%以 下 を 有 意 差 あ り と し,10%以 下 を傾 向 差 あ りと して 参 考 に 供 した. II.成 績 1.集 積 症 例 検 討 薬 剤 の 投 与 が 行 わ れ た 症 例 は288例(CTRX 群139例,CTX群149例)で あ っ た.こ れ ら288例 に つ い て 小 委 員 会 にお い て解 析 対 象 と して の 適 否 が検 討 され,12例 は臨 床 効 果,安 全 性,有 用 性 の い ず れ の解 析 対 象 か ら も除 外 さ れ た.そ の内 訳 は 重 篤 な基 礎 疾 患9例,併 用 薬 違 反2例,他 の原 因 に よ る死 亡1例 で あ った(Fig.2). 残 りの276例 につ い て は,す べ て 安 全 性 の解 析 対 象 と して採 用 され た が,こ の うち 臨 床 効 果 の解 析 対 象 か ら除 外 さ れ た もの は25例 で あ った.こ の 理 由 は,対 象 外 疾 患15例,副 作 用 に よ り中 止4例, 感 染 症 状 不 明確4例,投 与 量 不 足1例,投 与 前 の 胸 部 レ線 所 見 不 明1例 で あ った(Table3).従 っ て 臨 床 効 果 の解 析 対 象 は251例(CTRX群124例, CTX群127例)で あ った.こ れ らを更 に 群 別 す る、 と肺 炎 群145例,慢 性 気 道 感 染 群106例 とな った. ま たP.aeruginosaが 起 炎 菌 とみ な さ れ た 例 に つ い て は,本 剤 お よび 対 照 薬 剤 の 抗 緑 膿 菌 作 用 が 乏

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108 感染 症 学 雑誌 第60巻 第2号

Fig.2 Case distribution

(): Laboratory tests were not carried out.

[]: Excluding P.aeruginosa infection

Table 3 Reasons for exclusion and drop out

しい こ とか ら,こ れ らを 除 い た 成 績 を も別 途 集 計 した. 2.症 例 背 景 因 子 臨 床 効 果 解 析 対 象 例251例(CTRX群124例 CTX群127例)の 各 背 景 因 子 に つ い て 両 薬 剤 群 間 の 比 較 を行 った. 1)構 成 疾 患 対 象 と した 呼 吸 器 感 染 症 を さ ら に 詳 細 に 群 別 し,両 薬 剤 群 間 で 比 較 した(Table4).こ れ ら小 群 別 に み た場 合,疾 患 構 成 は 両 薬 剤 群 へ ほ とん ど 均 等 に分 布 され て お り,有 意 差 は み られ な か った. 2)年 齢,性,体 重 対 象 症 例 の 年 齢,性 別,体 重 な ど の背 景 因 子 も 両 群 間 で 有 意 差 は み られ な か った(Table5).

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昭 和61年2月20日 109 3)重 症 度,基 礎 疾 患 ・合 併 症,前 化 療,併 用 薬 小 委 員 会 判 定 に よ る重 症 度,主 治 医 判 定 に よ る 重 症 度,基 礎 疾 患 ・合 併 症 の有 無,前 化 療 抗 生 剤 の 有 無 お よび 中 止 理 由,併 用 薬 の有 無 とそ の 内容 等 につ い て 両 群 間 で 比 較 した 結 果,い ず れ の諸 項 目に お い て も有 意 差 は み られ な か った(Table6). 4)臨 床 症 状 ・所 見 投 与 開 始 前 の体 温,咳 嗽,喀 痰 量,喀 痰 性 状,

Table 4 Diagnosis of respiratory tract infections judged by committee 呼 吸 困難,胸 痛,胸 部 ラ音,脱 水 症 状,チ ア ノ ー ゼ,白 血 球 数,血 沈,CRP,血 液 ガ ス所 見 等 の 有 無 や程 度 を 両 群 間 に つ い て比 較 した 結 果,と くに 有 意 差 はみ られ な か った(Table1). 5)胸 部 レ線 所 見 肺 炎 群 に お け る治 療 開 始 前 の 胸 部 レ線 像 につ い て,小 委 員 会 判 定 に よ る重 症 度 点 数 お よ び そ の 分 布 を両 薬 剤 群 間 で 比 較 した 結 果,有 意 差 は み られ な か った(Table8). 6)起 炎 菌 小 委 員 会 に お い て 起 炎 菌 が確 定 され た 症 例 は97 例(CTRX群44例,CTX群53例)で あ った.う ち 単 独 菌 感 染81例(CTRX34例,CTX47例),複 数 菌 感 染16例(CTRX10例,CTX6例)で あ った. 起 炎 菌 の種 別 で は,S.aureus,S.pneum0niae, H.influenzae等 が 比 較 的 高 頻 度 に 検 出 さ れ て い た が,そ の 詳 細 は表 に ま とめ た(Table9).両i薬 剤 群 間 と くに有 意 差 は み られ な か った. また,当 初 対 象 と し な か ったP.aerugin0sa感 染 例12例(CTRX群5例,CTX群7例)が み られ た. 3.小 委 員 会 判 定 に よ る臨 床 効 果 1)全 例 お よび疾 患 別 臨 床 効 果 全 例 を 対 象 とし て場 合,CTRX群124例 中,著 効

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110 感染症学雑誌 第60巻 第2号

Table 6 Backgrounds of cases

*)- :absence,+:presence **)

malignant tumor cardiac insufficiency,etc.

4例,有 効96例,や や 有 効13例,無 効11例 で 有 効 率81%,CTX群127例 中,著 効3例,有 効91例, や や 有 効12例,無 効21例,有 効 率74%で あ り,両 群 間 に有 意 差 は み られ な か った. また,肺 炎 例 で はCTRX群67例 中 著 効2例,有 効51例,や や有 効8例,無 効6例,有 効 率79%, 一 方CTX群78例 中著 効1例,有 効60例,や や 有 効 7例,無 効10例,有 効 率78%で あ り,両 群 間 に 有

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昭和61年2月20日 111

Table 7 Initial symptoms and findings

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112 感染症学雑誌 第60巻 第2号 意 差 は み られ な か った. 慢 性 気 道 感 染 例 に お い て は,CTRX群57例 中, 著 効2例,有 効45例,や や 有 効5例,無 効5例 で 有 効 率82%,一 方CTX群49例 で は,著 効2例,有 効31例,や や 有 効5例,無 効11例 で 有 効 率67%で あ った.す なわ ち,慢 性 気 道 感 染 症 を対 象 と した 場 合,CTRX群 で はCTX群 に 比 しす ぐれ た 傾 向 が 得 られ た(Table10). な お,P.aeruginosa感 染 例(CTRX群7例, CTX群5例)を 除 い て 観 察 す る と,慢 性 気 道 感 染 例 で の 有 効 率 はCTRX群 で85%,CTX群 で72% に な り,先 にみ られ た傾 向 差 は な み られ な か った. 2)重 症 度 別 臨 床 効 果

Table 8 Initial chest X-ray findings (pneumonia)

全 例 を 重 症 度 で 層 別 す る と,軽 症 例 はCTRX 群53例,CTX群60例 で あ り,こ の 層 に お け る臨 床 効 果 は 前 者 で81%,後 者 で90%で あ り,CTX群 に

Table 9 Causative bacteria

Table 10 Clinical efficacy judged by committee

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昭和61年2月20日 113

Table 11 Clinical efficacy classified by severity(judged by committee)

(): Excluding P.aeruginosa infection +:p<0.1,*:p<0.05

高 い有 効 率 が 得 られ た が 有 意 差 は み ら れ な か っ た.中 等 症 例 で は,CTRX67例 中 有 効 以上54例, 有 効 率81%,一 方CTX群 で は60例 中 有 効 以 上37 例,有 効 率62%と 示 され,CTRX群 に お け る成 績 はCTX群 の そ れ に比 し有 意、にす ぐれ て い た.ま たP.aeruginosa感 染 例 を 除 い て集 計 して も この 層 でCTRX群 はCTX群 に 比 し有 意 に す ぐれ た 成 績 が 得 られ た.重 症 群 で は両 群 とも症 例 数 が 少 な く,ま た有 意 差 もみ られ な か った.さ らに,こ れ らの成 績 を 肺 炎 例 お よび慢 性 気 道 感 染 例 に分 け て観 察 す る と,慢 性 気 道 感 染 例 の 中 等 度 層 に お い てCTRX群 がCTX群 に比 し,有 意 に す ぐれ て い た が,P.aeruginosa感 染 例 を 除 い て観 察 す る と, 有 意 差 は み られ な か った(Table11). 3)基 礎 疾 患 ・合 併 症 の有 無 と臨 床 効 果 基 礎 疾 患 ・合 併 症 を 有 す る例 は,こ れ を感 染 症 の 予 後 に影 響 を及 ぼ す と考 え られ る もの(悪 性 腫 瘍,免 疫 防 御 機 能 低 下 因子,心 不 全,脳 卒 中 等) を か りにA群 合 併 症 と し,そ うで な い と考 え る も の をB群 合 併 症 とし,そ れ ぞ れ 分 け て 観 察 した. 両 薬 剤 群 間 に お い て 臨床 効 果 を 比 較 す る と,B群 合 併 症 群 に お い てCTRX群 がCTX群 に 比 し 有 意 にす ぐれ て た 成 績 が 得 られ て いた.P,aeruginosa 例 を 除 い て も,こ れ ら有 意 差 が み られ た.し か し な が ら「B群 合 併 症 」とい う臨 床 的 意 義 は きわ め て 不 明確 で あ り,従 って 前 項 に お け る重 症 度 が 中 等

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114 感染症学雑誌 第60巻 第2号

Table 12 Clinical efficacy classified by presence of underlying disease or complication(judged by committee)

(): Excluding P.aeruginosa infection +:p<0.1,*p<0.05

度 の 例 が,こ の群 層 を 構 成 して い る も の と理 解 さ れ た(Table12). 4)投 与 前 抗 生 剤 の 有 無 と臨 床 効 果 本 剤 投 与 前 に抗 生 剤 が 投 与 され て いた 例 は54例 あ り,う ちCTRX群24例,CTX群30例 で あ った. 両 群 間 に お け る 臨床 効 果 を み る と慢 性 気 道 感 染 例 に お い てCTRX群 がCTX群 に 比 し有 意 に す ぐ れ た 効 果 が 得 られ た.し か し な が らP.aeruginosa 感 染 例 を 除 外 す る と こ の群 に お け る有 意 差 はみ ら れ な か った.ま た 肺 炎 例 に お い て 有 意 差 は み られ な か った が,CTRX群 で 有 効 率 が 高 く,こ の両 者 に お け る差 が 全 例 に お い て反 映 した もの と示 唆 さ れ た(Table13). 4.小 委 員 会 判 定 に よ る細 菌 学 的 効 果 起 炎 菌 が確 定 され た97例 に つ い て,小 委 員 会 に よ り判 定 さ れ た 両 薬 剤 群 間 の 細 菌 学 的 効 果 を比 較 した. 全 例 を対 象 と した 場 合,CTRX群44例 中,消 失 35例 で 消 失 率80%,CTX群53例 中,消 失42例 を 消 失 率79%で あ り,両 群 間 に 有 意 差 は み られ な か っ た.こ れ らの 成 績 を 単 独 感 染 例 と混 合 感 染 例 に わ け て 観 察 す る と,単 独 感 染 例 で はCTRX群 よ り CTX群 の 消 失 率 が 高 く,混 合 感 染 例 で は 逆 に CTX群 よ りCTRX群 で 高 い 消 失 率 が 得 ら れ た (Table14). 5.臨 床 症 状,胸 部 レ線 所 見 の 改 善 度

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昭和61年2月20日 115

Table 13 Clinical efficacy classified by presence of use of antibiotics before treatment(judged by committee)

(): Excluding P.aeruginosa infection +:p<0.1,*:p<0.05

両 薬 剤 群 間 の 臨 床 症 状,胸 部 レ線 所 見 の 改善 度 を投 与 開 始3,5,7,14日 後 に比 較 した. 全 例 を対 象 と した 場 合,5日 後 の体 温,チ ア ノ ー ゼ,7日 後 の チ ア ノ ー ゼ,脱 水 症 状,14日 後 の チ ア ノ ーゼ,白 血 球 数 で 有 意 差 が み られ,CTRX群 で す ぐれ た 成 績 が 得 られ た(Fig.3).肺 炎 例 で は 3,5,7,14日 後 の 各 項 目 と も両 群 間 に 有 意 差 は み られ な か った(Fig.4). 慢 性 気 道 感 染 例 で は3日 後 の血 沈,5日 後 の チ ア ノー ゼ,7日 後 の チ ア ノ ー ゼ,脱 水 症 状,14日 後 の チ ア ノ ー ゼ,白 血 球 数 に お い てCTRX群 が CTX群 よ り有 意 にす ぐれ た 成 績 が得 られ た(Fig. 5). 肺 炎 例 に お け る胸 部 レ線 所 見 の 改 善 度 で は3, 7,14日 後 の い ず れ に お い て も,両 群 間 に 有 意 差 は み られ な か っ た.(Table15). 6.主 治 医 判 定 に よ る臨 床 効 果 主 治 医 に よ り判 定 され た 臨 床 効 果 を 両 薬 剤 間 で 比 較 した. 全 例 を 対 象 と した 場 合,CTRX群124例 中 著 効 31例,有 効68例,や や 有 効14例,無 効8例,判 定 不 能3例 で 有 効 率82%,CTX群127例 中,著 効26 例,有 効66例,や や 有 効9例,無 効19例,判 定 不 能7例 で 有 効 率77%で あ り,両 群 間 に有 意 差 は み られ な か った. 肺 炎 例 で はCTRX群67例 中,著 効22例,有 効36 例,や や 有 効4例,無 効3例,判 定 不 能2例 で 有 効 率89%,CTX群78例 中,著 効18例,有 効43例, や や 有 効5例,無 効10例,判 定 不 能2例 で 有 効 率 80%で あ っ た.す なわ ち,肺 炎 例 を対 象 と した 場 合CTRX群 で はCTX群 に 比 しす ぐ れ た 傾 向 が 得 られ た. な お,P.aeruginosa感 染 例 を 除 外 して観 察 す る と,肺 炎 例 で の有 効 率 はCTRX群 で89%,CTX 群 で80%に な り,先 に み られ た 傾 向 差 が 同様 に み られ た.慢 性 気 道 感 染 例 で はCTRX群57例 中,著 効9例,有 効32例,や や 有 効10例,無 効5例,判 定 不 能1例 で 有 効 率73%,CTX群49例 中 著 効8 例,有 効23例,や や 有 効4例,無 効9例,判 定 不 能5例 で 有 効 率70%で あ り,両 群 間 に 有 意 差 は み られ な か った(Table16). 7.副 作 用 お よび 臨 床 検 査 値 異 常

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116 感染症学雑誌 第60巻 第2号

Table 14 Bacteriological efficacy judged by committee

副 作 用 の 発 現 し た 症 例 はCTRX群133例 中,14 例(10.5%),CTX群143例 中9例(6.3%)で あ り,両 薬 剤 群 間 に そ の 発 現 率 に お い て 有 意 差 は み ら れ な か っ た(Table17,18). 副 作 用 の 程 度 は,CTRX群 で は 軽 度6例,中 等 度8例,CTX群 で は軽 度5例,中 等 度4例 で あ り,両 群 問 に有 意 差 は み られ な か った. 副 作 用 症 状 は両 群 で18症 状 み とめ られ,発 疹 は CTRX群 で7例(5.3%),CTX群 で1例(0.7%) にみ とめ られ,CTRX群 で発 現 率 が 有 意 に 高 く,

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昭 和61年2月20日 117

Fig.3 Improvement of symptoms and findings(All cases)

+:p<0.1,*:p<0.05,**:p<0.01

Fig.4 Improvement of symptoms and findings(Pneumonia)

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118 感染 症 学 雑誌 第60巻 第2号

Fig.5 Improvement of symptoms and fiindings(Chronic RTI)

+:p<0.1,*:p<0.05,**:p<0.01

Table 15 Improvement in chest X-ray findings

枢 気 はCTRX群5例(3.8%),CTX群1例 (0.7%)に み とめ られ,CTRX群 に お け る発 現 率 は 高 い 傾 向 が み られ た.そ の他 の 副 作 用 症 状 の 発 現 率 は 両 群 間 に 有 意 差 は み られ な か っ た. ま た,臨 床 検 査 値 異 常 を 呈 し た 症 例 はCTRX 群130例 中37例(28.5%),CTX群137例 中36例 (26.3%)で あ り,両 群 間 に有 意 差 は み られ な か っ た(Table19,20). 臨 床 検 査 値 異 常 の 程 度 はCTRX群 で は 軽 度34 例,中 等 度3例,CTX群 で は 軽 度33例,中 等 度3 例 で あ り,両 群 間 に有 意 差 は み られ な か っ た. 臨 床 検 査 値 異 常 は 両 群 で11項 目み とめ られ,白 血 球 数 減 少 がCTRX群 で8例(6.2%),CTX群 で3例(2.2%)に み とめ られ,CTRX群 の 発 現 率 に 高 い傾 向 が み られ た.そ の 他 の臨 床 検 査 値 異 常 の発 現 率 に は 両 群 間 に有 意 差 は み られ な か った. 8.小 委 員会 判 定 に よ る有 用 性 小 委 員 会 に お い て 判 定 さ れ た有 用 性 を両 薬 剤 間 で 比 較 した. CTRX群133例 中,極 め て有 用3例,有 用94例,

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昭 和61年2月20日 119

Table 16 Clinical efficacy judged by doctor

(): Excluding P.aeruginosa infection +:p<0.1

Table 17 Degree of side effects judged by committee

Table 18 Side effects

+:p<0.1,*:p<0.05

Table 19 Degree of abnormal laboratory findings judged by committee

や や 有 用13例,有 用 性 な し20例,判 定 不 能3例, CTX群143例 中,極 め て 有 用2例,有 用90例,や や 有 用14例,有 用 性 な し28例,判 定 不 能9例 で あ り,両 群 間 に 有 意 差 は み られ な か っ た. 考 案 CTRXは 先 に も述 べ た ご と く,そ の 抗 菌 ス ペ ク トラ ムは,い わ ゆ る第 三 世 代 の セ フ ェ ム系 とほ ぼ 同範 囲 で あ る が,血 中 半 減 期 が7.4時 間 と,き わ だ って 長 い こ とが そ の 特 徴 で あ る.ま た 家 兎 を 用 い た 実 験 的 観 察 に お い て も,肺 内 リンパ 流 量 へ の 移 行 は す ぐれ て お り,か つ 本 剤 の リン パ液 中 で の 滞 留 も他 の セ フ ェ ム剤 に比 し,き わ め て長 期 で あ る4).さ らに 喀 痰 中 へ の移 行 も良 好 な 成 績 が 示 さ れ て い る. 全 国 規 模 の研 究 会 組 織 で実 施 され た 臨床 試 験 に お け る肺 炎203例,慢 性 気 管 支 炎84例 で の有 効 率 は そ れ ぞ れ79%,80%で あ り1),下気 道 領 域 以 下 の 呼 吸器 感 染 症378例 に対 す る有 効 率 は76%で あ り,そ の 症 例 背 景 を考 慮 した 場 合,こ れ ら領 域 の 感 染 症

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120 感染症学雑誌 第60巻 第2号

Table 20 Abnormal laboratory findings

+:p<0.1

Table 21 Utility evaluated by committee

に対 して この 段 階 で ほ ぼ 期 待 で き る成 績 が 得 られ た も の と解 せ よ う. 一 方,CTRXの 投 与 量 に つ い て,や は り全 国 集 計 の 成 績 を み る と1),全 症 例1,067例 中,1日1gが 497例,1日2gが482例 と最 も多 く,か つ そ の 臨 床 効 果 も前 者 で77%,後 者 で81%で あ っ た.さ ら に 1日 投 与 回数 とい う観 点 か ら先 の全 国集 計 を 観 察 す る と1,067例 中2回 投 与 は596例56%と 示 され た が,本 剤 の血 中 半 減 期 が長 い こ と考 慮 して か1日 1回 投 与 が423例40%に み られ て お り,さ ら に2日 に1回 投 与 とい う例 も10例 に み られ て い た.こ れ ら投 与 回 数 別 有 効 率 もそ れ ぞ れ79%,79%,60% で あ り,1回 投 与 と2回 投 与 の 間 で は ほ とん ど差 が み られ な か った.こ の こ とは 主 治 医 が投 与 回 数 を選 択 した 時 点 で,症 例 の重 症 度 を 勘 案 した こ と に も よ ろ うが,本 剤 に限 っ て1回 投 与 例 が 多 か っ た こ と はや は り本 剤 の特 徴 が 反 映 され た もの とみ る こ とが で き よ う. 本 比 較 試 験 前 に も,本 試 験 に お け るCTRXの 1日 投 与 回数 が論 議 され た が,比 較 試 験 遂 行 の上 でW-ダ ミー方 式 が きわ め て む ず か しい こ と,プ ラセ ボ投 与 が 症 例 に対 して 注 射 とい う多 少 と も苦 痛 を 伴 う行 為 を 強 制 す る こ と,さ らに 本 来 第 三 世 代 抗 菌 剤 が 対 象 とな る よ うな重 症 あ る い は難 治 症 例 で は通 常1日2回 投 与 が な され て い た とい う現 実,お よび 試 験 に と らわ れ た た め の 患 者 の 不 利 益 性 な どを 考 慮 し,1日2回 投 与 法 が 企 図 され た わ け で あ る. この よ うな経 緯 か ら本 試 験 は 実 施 され た わ け で あ るが,288症 例 が集 積 され,そ の うち251例 が 効 果 判 定 可 能 例 と して 選 択 され た.こ の うち,当 初 対 象 菌 種 外 と約 束 さ れ たP.aeruginosaが 起 炎 菌 と して 考 え られ た12例(う ち混 合 感 染3例)が み られ た.本 剤 の取 り扱 い に つ い て 小 委 員 会 で も論 議 され た が,本 剤 が 一 般 に 用 い られ た場 合 に は, か か る症 例 の この 程 度 の混 入 は止 む を 得 な い で あ

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昭和61年2月20日 121 ろ う との考 えか ら,併 せ て 集 計 し,臨 床 効 果 を観 察 す る場 合 に は層 別 解 析 を 行 う とい うこ とで 意 見 の一 致 を み,ま た 各 主 治 医 との 間 で も諒 解 が 得 ら れ た.開 封 の結 果,Paeruginosaが 当 初 関 与 した 例 は12例 中CTRX群 に5例,CTX群 に7例 が み られ て お り,臨 床 効 果 につ い て は これ らの例 を 除 い た 効 果 も併 記 した. さて,両 群 の背 景 因 子 を 観 察 す る と,年 齢,性, 体 重,重 症 度,基 礎 疾 患 の有 無 とそ の 内容,前 投 与 抗 菌 剤 等 す べ て を 比 較 した 限 りで は諸 項 目 に差 は み とめ られ ず,従 っ て両 集 団 を 均 質 の 背 景 を 有 す る も の と して 以 下 比 較 検 討 に 供 さ れ た. 小 委 員 会 判 定 に よ る 臨床 効 果 につ い て は,解 析 対 象 症 例 全 例 でCTRX群 の 有 効 率 は81%,CTX 群74%で あ り有 意 差 は み られ な か った が,い わ ゆ る慢 性 気 道 疾 患 群 に 層別 した 場 合,CTRX群82%, CTX群67%とCTRX群 に高 い 有 効 率 が示 され,傾 向 差 が 観 察 され た.し か しな が ら こ こ でP.aeru: ginosa感 染 例 を 除 外 して み た 場 合,そ の 有 効 率 は CTRX群85%,CTX群72%と な り,CTRX群 に お い て数 値 の 上 で 高 い有 効 率 が 得 られ た が,統 計 学 的 に は傾 向 差,有 意 差 と もみ られ な か った.ま た 主 治 医 判 定 に お け る肺 炎 群 で はCTRX群 に 高 い 有 効 率 が 示 され 傾 向 差 が み られ,P.aeruginosa感 染 例 を 除 外 し て み た場 合 も 同様 に傾 向 差 が み られ た.さ らにP.aeruginosa感 染 例 を 除 外 し て 集 計 した場 合 を も含 め て 臨 床 効 果 の 点 で 統 計 学 的 差 が み られ た 項 目は重 症 度 別 に み た場 合 の 中 等 症 の群 で あ り,重 症 例 を 含 め た いわ ゆ る「中 等 症 以 上 」で 層 別 分 析 を行 うと,CTRX群 の 有 効 率80%,CTX 群 の 有 効 率60%ま た,P.aeruginosa感 染 例 を 除 い た例 で のCTRX群 で は有 効 率81%,CTX群 で は有 効 率62%と な り,CTRX群 はCTX群 に比 し, 有 意 に す ぐれ た 成 績 が 得 られ て い た. こ の こ とは,一 般 に感 染 症 状 が 重 症 に な る程, 今 回 の 投 与 方 法 の 範 囲 内 に お い てCTRXが CTXよ りも そ の 効 果 が さ らに 期 待 で き る こ と を 示 唆 し て い る もの と も考 え られ,お そ ら く本 剤 の 血 中 濃 度 持 続 性 が,そ の 一 因 と して考 え られ る こ と も 出来 よ う. 細 菌 学 的 効 果 に つ い て,除 菌 率 はCTRX群44 例 中35例80%,CTX群53例 中,42例79%で あ り, 両 群 間 に有 意 差 はみ られ な か った.う ち,呼 吸器 感 染 症 に お い て し ば しぼ み られ,か つ 本 試 験 に お い て も比 較 的株 数 の多 か ったS.pneumoniae,H. influenzae等 に お い て も両 薬 剤 と も にす ぐれ た 除 菌 効 果 が示 され た.ま た,グ ラ ム陽 性 菌,陰 性 菌 別 に集 計 して も,そ の 除 菌 率 は 陽 性 菌 でCTRX86 %,CTX92%,陰 性 菌 でCTRX75%,CTX79%と, CTX群 で 若 干 高 い値 が 示 され た が 有 意 差 は み ら れ な か った.一 方,P.aeruginosaに 関 して は混 合 感 染 例 を 含 め てCTRX群5例 中 消 失0例 で あ っ た が,CTX群7例 中 消 失2例 で あ り,例 数 は少 な か った が,後 者 に お い て 高 い率 が み られ た こ とは in vitroに お い て存 在 す るCTXの 抗 緑 膿 菌 作 用 が 反 映 した も の と考 え られ た. 交 代 菌 あ る い は 投 与 後 出 現 菌 はCTRX群 で3 例,CTX群2例 が み られ,菌 種 は 前 者 でP.aer-uginosa2株,S.aureus,A.anitratus各1株, 後 者 で,P.aeruginosa2株 で あ り,両 群 間 で特 筆 す べ き現 象 はみ られ なか っ た. 臨 床 症 状 を 主 体 と し た 副 作 用 の 発 現 率 は, CTRX群133例 中14例10.5%,CTX群143例 中9 例6.3%で あ り,数 値 の 点 でCTRX群 が 高 値 で あ った が 両 群 間 に有 意 差 は み られ な か っ た. 臨 床 検 査 値 異 常 に つ い て も両 群 間 に有 意 差 は み られ な か っ た. 先 に も述 べ た ご と く両 薬 剤 の 血 中 濃 度 半 減 期 は CTRXで 約7時 間,CTXで0.9時 間 と,本 試 験 で は 極 度 に長 い もの と短 か い もの の比 較 で あ るが, この 場 合 臨床 効 果 は と もか く と して血 中 濃 度 持 続 性 の 薬 剤 の 副 作 用 は い か な る形 で 出 現 す る か,今 後 も十 分 慎 重 に 留 意 す べ きで あ ろ う. これ ら副作 用 と先 の 臨床 効 果 を勘 案 した 結 果 の 有 用 性 に つ い て は 「有 用 以 上 」 と判 定 した 例 で の 「有 用 率 」 はCTRX群75%,CTX群69%で あ り, 両 群 間 に お い て 有 意 差 は 示 され ず,と も に満 足 す べ き値 が得 られ た. 以 上,下 気 道 領 域 の 呼 吸 器 感 染 症,す なわ ち い わ ゆ る慢 性 気 道 感 染 と肺 炎 を 対 象 と した 場 合,と くに 中 等 症 お よ び 中 等 症 以 上 の 症 例 でCTRXが CTXに 若 干 す ぐれ た 成 績 を 得 た こ とは,両 薬 剤

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122 感染症学雑誌 第60巻 第2号 の 抗 菌 性 も さ る こ と な が ら,血 中 濃 度 半 減 期 の 長 さ に よ る こ と も 考 え ら れ,CTRXは こ の 領 域 の 呼 吸 器 感 染 症 に 対 し て 臨 床 上 そ の 効 果 が さ ら に 一 歩 期 待 で き る 薬 剤 と考 え ら れ た. 本 研 究 に あた り,コ ソ トロー ラー を お引 き受 けい た だ い た東 京 大学 医 学 部保 健 管 理学 教 室 田 中恒 男 教 授 な らびに細 菌 学 的 検 索 を お引 き受 けい た だ いた 東京 薬 科 大 学第 二 微 生 物 学教 室 河 野恵 教 授 に深 謝 い た し ます. な お,本 試 験 は故 中川 圭 一東 京 共 済病 院長 が 研 究代 表 者 として実 施 され た もの で あ った が,コ ン トロー ラ ーの解 析 集 計 に基 づ き,各 参 加 施設 の承 諾 の上 で 小林 宏 行 に よ り執 筆 が な された もの であ る. 文 献 1) 第29回 日本 化 学 療 法 学 会 東 日本 支 部 総 会 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム. Ceftriax0ne(R013-9904), 1982. 2) Stoeckel, K.: Pharmacokinetics of Rocephin

(R)

,a highly active new cephalosporin with an

exceptionally long biological half-life. Che-motherapy, 27(Suppl. 1): 42-46, 1981.

3) Patel, I. H., et al.: Pharmacokinetics of Cef-triaxone in humans. Antimicrob. Agents Che-mother., 20(5): 634-641, 1981.

4) Takamura, K.: Experimental study on lymph transfer of some new antibiotics. Program of

13th. International Congress of Chemotherapy, p.355, 1983.

A Well-Contorolled Comparative Study on Ceftriaxone with Cefotaxime in Respiratory Tract Infections

Hiroyuki KOBAYASHI,Kenji TAKAMURA,Hiroshi OSHITANI & Tomoko NIHEI Department of Internal Medicine,Kyorin University,School of Medicine

Akira SAITO,Masumi TOMIZAWA,Ichiro NAKAYAMA,Kiyofumi ISHIKAWA,Morikuni ABE, Yoshihiko KURODA,Hiroyuki KUMANO,Yoshio KURIHARA,Tuyoshi KIKUIRI

& Shuzaburo FUKUYAMA

The Second Department of Internal Medicine,School of Medicine,Hokkaido University Fumio NAGAHAMA,Shinya YASUDA,Akira SUZUKI,Yomei HIRAGA,Mitsuharu OGI,

Akihiko KUZE,Hiroshi KON,Katsuo SUZUKI,Sensuke KURODA & Jutaro SHIMOMURA

Respiratory Department,National Sapporo Hospital

Kazuo TAKEBE,Seiichi MURAKAMI,Morio SAGARA,Masahiro TSUTSUI,Shunichi MAEDA, Seiichi OHHIRA,Mitsuo MASUDA,Yuzo MORI,Kazuo SASAKI,

Mitsuo SUZUKI,Makoto NAKAZONO,Kiyohito TAKAHASHI, Hisashi NAKAHATA & Shirou KOSAKA

The Third Department of Internal Medicine,Hirosaki University,School of Medicine Masao TAMURA,Takashi ITO,Takehisa MURAKAMI & Kohtaro ITAKURA The Third Department of Internal Medicine,Iwate Medical University,School of Medicine

Tamotsu TAKISHIMA & Shiroh IDA

The First Department of Internal Medicine,Tohoku University,School of Medicine Kiyoshi KONNO,Kikuo ONUMA,Kotaro OIZUMI,Masako SASAKI,Akira WATANABE,

Seiichi AONUMA & Reiko SASAKI

Department of Medicine,The Research Institute for Chest Diseases and Cancer,Tohoku University Izumi HAYASHI

Division of Respiratory Disease,Iwaki Kyoritsu General Hospital

Masataka KATSU

Department of Internal Medicine,Kasumigaura National Hospital Keimei MASHIMO,Yoshiji YAMANE & Sumio YAMAOKA

Department of Internal Medicine,Tokyo Koseinenkin Hospital

Atsushi SAITO,Jingoro SHIMADA,Koya SHIBA,Takehisa YAMAJI,Toshio HOJO, Masanobu KAJI & Tadashi MIYAHARA

(22)

昭和61年2月20日 123

Hideo IKEMOTO & Kazuyoshi WATANABE

Department of Internal Medicine,Juntendo University,School of Medicine Keiichi NAKAGAWA,Kentaro WATANABE,Masaru KOYAMA & Fukuo IJIMA

Department of Internal Medicine,Tokyo Kyosai Hospital

Kaoru SHIMADA,Takashi INAMATSU & Kyoko URAYAMA

Department of Internal Medicine,Tokyo Metoroporitan Geriatric Hospital

Hiroichi TANIMOTO,Kunihiko YOSHIMURA,Tatsuo NAKATANI,Naohiko CHONABAYASHI, Yoshitaka NAKAMORI & Koichiro NAKATA

Chest Clinical,Toranomon Hospital

Junzaburo KABE,Hiroyoshi ISHIBASHI & Yasuyuki SANO Department of Respiratory Disease,Tokyo National Medical Canter Ippei FUJIMORI,Yoshio KOBAYASHI & Akio ONAKA

Department of Internal Medicine,Kawasaki Municipal Hospital Kazufuto FUKAYA

Department of Internal Medicine,Yokohama Teishin Hospital

Shigeki ODAGIRI,Kouu MUROHASHI,Hirotada IKEDA,Kaneo SUZUKI & Tamotsu KANEKO Department of Respiratory Diseases,Kanagawa Prefectural Nagahama Hospital

Toshihiko TAKEUCHI,Toshiyuki YAMAMOTO & Masahito KATO The First Department of Internal Medicine,Medical School,Nagoya City University

Kouichi WADA & Masaaki ARAKAWA

Second Department of Internal Medicine,Niigata University,School of Medicine Osamu SEKINE,Yoshimura USUDA & Nobuki AOKI

Department of Internal Medicine,Shinrakuen Hospital Fusanosuke YAMASAKU & Yasutoshi SUZUKI

Department of Internal Medicine,Suibarago Hospital Kaoru OYAMA

Department of Internal Medicine,Toyama Prefectural Central Hospital Nobuo MAEKAWA,Michiyasu NAKANISHI,Yujiro SUZUKI & Keijyu LEE First Department of Internal Medicine,Chest Disease Research Institute,Kyoto University

Hiroshi OKUBO & Yoshihiro UEDA

Department of Internal Medicine,Rakusei New Town Hospital,Kansai Medical University

Yuruko OKAMOTO,Keigo MAEHARA,Seibun YONEZU & Yube IIDA

First Department of Internal Medicine,Kansai Medical University

Fumio MIKI,Yoshiyasu IKUNO,Eiji INOUE,Minoru YOSHIYAMA,Tetsuto MURATA, Shinichi TANIZAWA & Kazuo SAKAMOTO

Department of Internal Medicine,Tane General Hospital Rinzo SOEJIMA & Yoshito NIKI

Division of Respirotory Diseases,Department of Medicine,Kawasaki Medical School

Osamu KURIMURA,Hideo SASAKI & Hirofumi FUKUHARA

Department of Internal Medicine,Kure National Hospital

Eiro TSUBURA,Masakazu TAMURA & Masaru NAKAGAWA

Third Department of Internal Medicine,School of Medicine,The University of Tokushima Yoshiro SAWAE,Kaoru OKADA & Yukio KUMAGAI

The First Department of Internal Medicine,Faculty of Medicine,Kyushu University Hitoshi NAGANO & Chiharu KUBO

Clinical Department,The Minami Fukuoka National Chest Hospital

Takashi ITOGA,Masaru NASU,Jun GOTO,Yoichiro GOTO & Takayoshi TASHIRO Second Department of Internal Medicine,Medical College of Oita

(23)

124 感 染症 学 雑 誌 第60巻 第2号

Kohei HARA,Atsushi SAITO,Keizo YAMAGUCHI,Yoji SUZUYAMA,Yoshiteru SHIGENO, Toshiyuki OYE,Hiromaru IWASAKI & Toshiaki HAYASHI

The Second Department of Internal Medicine,Nagasaki University,School of Medicine Keizo MATSUMOTO,Yukio NOGUCHI & Mikio TAGUCHI

The Department of Internal Medicine,Institute for Tropical Medicine,Nagasaki University

For the purpose of evaluating the efficacy,safety and usefulness of ceftriaxone(CTRX),a cephem antibiotic,in respiratory tract infections,a well-controlled comparative study was carried out with cefotaxime(CTX)for a reference.

One(1)gm of either CTRX or CTX was administered by drip infusion twice a day for 7 to 14 days in principle into patients with chronic bronchitis and diffuse panbronchiolitis aggravated with infections, chronic respiratory diseases accompanied with infections in the lower respiratory tract like bron-chiectasis,bronchial asthma,pulmonary emphysema,pulmonary fibrosis,obsolete pulmonary tuber-culosis,lung cancer,etc.and bacterial pneumonia.

Results were as follows:

1)Clinical efficacy:The efficacy rate was 81%(100/124)with CTRX and 74%(94/127)with CTX, with no statistically significant difference between the two drugs.The efficacy rate in the moderately infected patients was 81%(54/67)with CTRX and 62%(37/60)with CTX,CTRX being significantly superior to CTX.If cases infected with P.aerugirrosa were excluded,CTRX was higher in efficacy than CTX.

2)Bacteriological effects:The bacterial eradication occurred in 35 patients out of 44(80%)with CTRX and in 42 out of 54(78%)with CTX,with no statistically significant difference. There was no significant difference in efficacy between the two,whether according to strains of isolates or types of infections(single or mixed).

3)Adverse reactions:The incidence of adverse reactions was 10.5%(14/133)to CTRX and 6.3% (9/143)to CTX,no statistically significant difference being noticed.The incidence of skin rash was significantly higher with CTRX.In the clinical laboratory test,abnormal signs were observed in 37 out of 130(28.5%)with CTRX and in 36 out of 137(26.3%)with CTX,no significant difference being detected.

4)Usefulness:CTRX was evaluated to be very useful in 3 out of 133,useful in 94,slightly useful in 13 and useless in 20.There were 3 unevaluable cases.CTX was very useful in 2 out of 143,useful in 90, slightly useful in 14 and useless in 28.Evaluation was impossible in 9 cases.There was no significant difference in usefulness between CTRX and CTX.

5)Conclusion:From the above,CTRX was considered to be clinically very useful for the treatment of infections of the lower respiratory tract like chronic respiratory tract infections and pneumonia.

Table  2  Criteria  for  assessment  of  usefulness
Table  3  Reasons  for  exclusion  and  drop  out
Table  4  Diagnosis  of  respiratory  tract  infections judged  by  committee 呼 吸 困難,胸 痛,胸 部 ラ音,脱 水 症 状,チ ア ノ ーゼ,白 血 球 数,血 沈,CRP,血液 ガ ス所 見 等 の 有無 や程 度 を 両 群 間 に つ い て比 較 した 結 果,とくに有 意 差 はみ られ な か った(Table1).5)胸 部 レ線 所 見肺 炎 群 に お け る治 療 開 始 前 の 胸 部 レ線 像 につ
Table  6  Backgrounds  of  cases
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